中圖分類號：R971.1

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-1533(2009)02-0064-03

阿司匹林(Aspirin)作為一種解熱鎮(zhèn)痛藥，問世于1899年，已有百余年歷史。早在1853年，夏爾·弗雷德里克·熱拉爾(Gerhardt)就用水楊酸與醋酐合成了乙酰水楊酸，但沒能引起人們的重視；1898年，德國化學(xué)家菲霍夫曼又進(jìn)行了合成，并為其父治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，療效極好；1899年由德萊塞介紹到臨床，并命名為阿司匹林。迄今為止，阿司匹林已應(yīng)用百年，成為醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物之一，至今仍是臨床上應(yīng)用最廣泛的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎藥，也是作為比較和評價(jià)其他藥物的標(biāo)準(zhǔn)制劑。

1 阿司匹林的結(jié)構(gòu)

阿司匹林的化學(xué)名稱為2-(乙酰氧基)苯甲酸(2-ethanoylhydroxybenzoic acid)，分子式為C₉H₈O₄，分子量為180.16。

2 阿司匹林的藥理作用

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，阿司匹林能選擇性地使細(xì)胞內(nèi)環(huán)氧化酶乙?；?，抑制環(huán)氧化酶的活性，從而影響下丘腦中致熱因子前列腺素E的合成，恢復(fù)正常的體溫調(diào)節(jié)，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，亦用于抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

此外，阿司匹林還具有抗血栓的特性，血小板上的環(huán)氧化酶-1(COX-1)可作用于花生四烯酸，使其生成血栓素A2(TXA2)以及前列環(huán)素，引起血小板的聚集并使血管收縮。不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、高血壓甚至糖尿病患者中，血小板的TXA2合成明顯增加，血小板受體(TP受體)的表達(dá)也增加。阿司匹林作用于COX-1活化部位附近的絲氨酸529，可使其發(fā)生不可逆的乙酰化而失活，從而減少TXA2的生成，起到抑制血小板功能的作用。阿司匹林還可能通過阻斷中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的血小板激活而發(fā)揮抗血小板作用。

3 阿司匹林的臨床及其他方面的應(yīng)用

阿司匹林在臨床上有許多用途.可用于治療痛風(fēng)、彌漫性血管內(nèi)凝血、流行性出血熱、溶血性尿毒綜合征、糖尿病及糖尿病性周圍神經(jīng)病變、類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死、先兆流產(chǎn)、代謝性肥胖、巴特綜合征、腹瀉、春季結(jié)膜炎、急性肺炎、膽道蛔蟲病、足癬、血小板減少性齲癜、鐮狀細(xì)胞性貧血、不孕癥等。也可用于防治老年性及糖尿病性白內(nèi)障、風(fēng)濕病的鑒別診斷、口腔局部止痛以及預(yù)防妊娠高血壓和先兆子癇等。

最新研究表明，阿司匹林臨床應(yīng)用又有新的突破。美國癌癥協(xié)會歷時6年，在66萬名志愿者中進(jìn)行的試驗(yàn)結(jié)果顯示，適量阿司匹林可以預(yù)防結(jié)腸癌并能延長結(jié)腸癌患者生命。經(jīng)常服用阿司匹林還可降低食道癌、胃腸癌、直腸癌的危險(xiǎn)。最近，美國的兩個科學(xué)家小組還證實(shí)阿司匹林有抑制艾滋病毒繁殖的作用，目前一個小組正在對感染艾滋病毒的人進(jìn)行試驗(yàn)。除藥用外，阿司匹林在其它領(lǐng)域的用途也在不斷擴(kuò)大。國內(nèi)外農(nóng)業(yè)專家發(fā)現(xiàn)，阿司匹林稀溶液用來澆灌果樹和農(nóng)作物，可減少落花、落果；拌、浸麥種，可使小麥增產(chǎn)；在小麥揚(yáng)花至灌漿期噴灑l～2次，可增加結(jié)實(shí)率；浸泡水稻、甘薯、苗木、蔬菜的根部，可提高成活率，促進(jìn)生長。另外，阿司匹林還可用于增強(qiáng)植物抗病能力等方面。

3.1 解熱鎮(zhèn)痛

阿司匹林可能通過作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞而引起外周血管擴(kuò)張、皮膚血流增加、出汗等，使散熱增加，達(dá)到解熱的作用。阿司匹林通過抑制前列腺素及緩激肽、組胺等的合成，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。

3.2 抗炎抗風(fēng)濕

阿司匹林可能通過抑制前列腺素或其他能引起炎性反應(yīng)物質(zhì)的合成來發(fā)揮抗炎作用。

3.3 對血栓的影響

阿司匹林能使前列腺素合成酶活性中心的絲氨酸乙?；Щ睿瑴p少血小板中血栓素的生成，從而達(dá)到抑制血小板聚集的作用。

3.4 癌癥

目前發(fā)現(xiàn)阿司匹林與癌癥有一定的關(guān)系，特別是與肺癌、乳腺癌和腸癌等關(guān)系密切。Ratnasinghe LD等^[1]在一項(xiàng)調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林能降低肺癌的死亡率。而女性服用阿司匹林可能增加膀胱癌和腦癌發(fā)病率，但由于病例數(shù)較少(膀胱癌15例，腦癌20例)，該項(xiàng)結(jié)果還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。Moysich KB等^[2]的流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)，阿司匹林每周至少服用1次，持續(xù)至少1年者，能降低小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率。Garcia Rodriguez LA等^[3]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，女性每日服用阿司匹林75 mg，持續(xù)1年或以上，能降低乳腺癌的發(fā)病率。Johnson Tw等^[4]在一項(xiàng)長達(dá)6年的流行病學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，每周服用6次或更多次的阿司匹林能降低乳腺癌的發(fā)病率。阿司匹林對結(jié)直腸癌的預(yù)防作用機(jī)理可能與其抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖并改變其形態(tài)及骨架結(jié)構(gòu)、促進(jìn)凋亡及下調(diào)COX-2基因表達(dá)等因素有關(guān)，近10年來，許多回顧性研究報(bào)道，定期服用阿司匹林的人群，結(jié)腸、直腸癌發(fā)生率或死亡率降低40%～50%。

3.5 偏頭痛

偏頭痛是一種以反復(fù)發(fā)生偏側(cè)或雙側(cè)頭痛為特征的血管性頭痛，其治療方法雖多，但能迅速緩解頭痛，而效果又持久的方法卻不多。目前，有學(xué)者將阿司匹林應(yīng)用于偏頭痛的治療。Diener HC等^[5]以舒馬曲坦和安慰劑為對照的雙盲臨床試驗(yàn)顯示：服用1 000 mg阿司匹林泡騰片，2 h后，43.8%的患者偏頭痛的伴隨癥狀(惡心作嘔、恐光和恐響癥)得到緩解(安慰劑組30.9% )，49.3%患者的頭痛癥狀由重到輕或消失(安慰劑組32.9%)，不良事件的發(fā)生率為3.9%(安慰劑組6.7%)。趙田^[6]采用尼莫地平加小劑量阿司匹林(尼莫地平40 mg，每日3次；阿司匹林50 mg，每日3次)用于45例偏頭痛患者，治療4 wk后，總有效率達(dá)93.33% 。

3.6 冠心病患者的免疫功能

近年來，阿司匹林的適用范圍已從解熱鎮(zhèn)痛向心血管病預(yù)防擴(kuò)展，臨床使用日益廣泛。目前，對阿司匹林的研究也日益深入。2005年Circulation發(fā)表的有關(guān)阿司匹林最新研究進(jìn)展報(bào)道，阿司匹林具有改善冠脈循環(huán)的功能，冠狀動脈分流術(shù)、血管成形術(shù)或心絞痛患者均可從阿司匹林中獲益；心臟病發(fā)作期間，阿司匹林還可以挽救生命。阿司匹林對冠心病患者的免疫功能具有一定的調(diào)節(jié)作用。馮幼軍等^[7]對51例冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)患者和33例健康人的免疫功能進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)冠心病患者T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+百分率明顯低于正常對照組(P<0.05)，CD4+/CD8+和免疫球蛋白IgG含量明顯升高(P<0.05)，IgA、IgM含量與正常對照組相比，無顯著性差異(P>0.05)。單獨(dú)使用小劑量阿司匹林4個月后，各項(xiàng)免疫指標(biāo)與正常對照組相比，無顯著性差異(P>0.05)，說明小劑量阿司匹林可調(diào)節(jié)冠心病患者的免疫功能。

3.7 春季結(jié)膜炎

春季結(jié)膜炎是一種變態(tài)反應(yīng)性疾病，以眼部癢、燒灼感和異物感為主要癥狀，其機(jī)理與肥大細(xì)胞脫顆粒釋放生物活性物質(zhì)造成組織過敏有關(guān)。阿司匹林能抑制前列腺素合成，減少肥大細(xì)胞脫顆粒，從而起到治療作用。Ciprandi G等^[8]以安慰劑為對照的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)顯示，1%阿司匹林溶液(每次1滴，每日4次)治療2 wk后，治療春季結(jié)膜炎的有效率與安慰劑組相比有顯著差異，并且在治療組中沒有觀察到嚴(yán)重的副作用。

3.8 原發(fā)性高血壓

洪廣秋等^[9]對原發(fā)性高血壓患者給予阿司匹林(50 mg/次，2次/d；平均26.5 d)進(jìn)行干預(yù)治療，結(jié)果提示阿司匹林對原發(fā)性高血壓有一定的臨床作用。

3.9 缺血性腦卒中

馬亞東等^[10]曾對患高血壓的缺血性腦卒中患者應(yīng)用小劑量阿司匹林進(jìn)行預(yù)防，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高血壓患者的缺血性腦卒中發(fā)病危險(xiǎn)率下降。Seheen AJ^[11]收集了歐洲腦卒中預(yù)防研究和幾個國際注冊研究的資料，采用Monte Carlo模擬的方法評估得出結(jié)論：雙嘧達(dá)莫200 mg與阿司匹林25 mg合用，每日2次，可作為腦卒中的二級預(yù)防。

3.10 妊娠高血壓綜合征

吳靜等^[12]將104名孕婦隨機(jī)分為2組，試驗(yàn)組每天給予阿司匹林50 mg，連續(xù)3～5 wk后發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組的妊娠高血壓綜合征發(fā)病率明顯低于對照組。

3.11 阿爾茨海默病

目前很多學(xué)者認(rèn)為，非甾體抗炎藥包括阿司匹林有助于對抗阿爾茨海默病的進(jìn)一步發(fā)展^[13]。

3.12 阿司匹林的聯(lián)合用藥

目前，阿司匹林越來越多地與其他藥物用于聯(lián)合治療，效果顯著。鄒劍愫等^[14]曾對急性腦梗死的患者應(yīng)用阿司匹林腸溶片聯(lián)合相同劑量的巴曲酶進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥的臨床有效率高于單獨(dú)用藥，兩者具顯著差異(P<0.05)。劉宏等^[15]對不穩(wěn)定型心絞痛的患者用氯吡格雷與阿司匹林腸溶片聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥的臨床有效率高于單獨(dú)用藥，兩者具顯著差異(P<0.05)。

4 阿司匹林的副作用

阿司匹林具以下副作用：過敏反應(yīng)、胃黏膜損傷、肝損害、出血、溶血、造血功能障礙、腎損害、神經(jīng)精神癥狀等，而藥物過量時會產(chǎn)生中毒表現(xiàn)，輕度逾量中毒即水楊酸反應(yīng)(salicylism)，多見于風(fēng)濕病用本品治療者，表現(xiàn)為頭痛、頭暈、耳鳴、耳聾、惡心、嘔吐、腹瀉、嗜睡、精神紊亂、多汗、呼吸加快、煩渴、手足不自主運(yùn)動(多見于老年人)及視力障礙等。

5 阿司匹林質(zhì)量控制

水楊酸是阿司匹林的水解產(chǎn)物，是阿司匹林引起消化道刺激的主要原因，逾量中毒會產(chǎn)生水楊酸反應(yīng)。盡管藥典規(guī)定了阿司匹林腸溶片中水楊酸的限量，使用比色法檢查，但比色不明顯，主觀因素多，不容易判斷準(zhǔn)確，從而導(dǎo)致隱患存在。因此游離水楊酸的含量是控制阿司匹林制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)之一。

最近的有關(guān)報(bào)道指出，阿司匹林在血管事件的一級預(yù)防和二級預(yù)防方面，具有確切的療效和較高的性價(jià)比，是公認(rèn)的心腦血管事件防治的基石，加之價(jià)格低廉，非常適合大規(guī)模應(yīng)用進(jìn)行心腦血管事件的預(yù)防。由于阿司匹林使用的人群是心腦血管疾病患者以及高風(fēng)險(xiǎn)人群，關(guān)于阿司匹林的劑型應(yīng)特別強(qiáng)調(diào)精確腸溶。普通的阿司匹林在胃和十二指腸會崩解，腸溶片是在小腸逐漸地釋放，不會引起明顯的胃腸道副作用，若長期服用阿司匹林，建議選擇精確腸溶片。

上海信誼百路達(dá)藥業(yè)有限公司對阿司匹林腸溶片進(jìn)行工藝改進(jìn)和技術(shù)攻關(guān)，針對普通阿司匹林片的缺點(diǎn)，改進(jìn)了工藝，在處方中加入了酒石酸，有效抑制了阿司匹林的水解，降低了水楊酸含量。使用腸溶性成膜材料進(jìn)行包衣，使得藥物主要在腸道吸收。該產(chǎn)品不僅符合中國藥典標(biāo)準(zhǔn)，而且與美國藥典的標(biāo)準(zhǔn)相近，是GMP認(rèn)證產(chǎn)品。面對激烈的市場競爭，上海信誼百路達(dá)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的阿司匹林腸溶片較普通阿司匹林更加具有競爭優(yōu)勢。

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(收稿日期：2009-01-05)