葉盛威， 李 強(qiáng)

結(jié)直腸癌的發(fā)病率逐年升高，大約20%～30%的患者在獲得診斷時即發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，而且60%～70%的患者出現(xiàn)異時肝轉(zhuǎn)移，其中約40%的患者轉(zhuǎn)移僅局限于肝臟。手術(shù)切除是臨床上治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的有效手段，5年生存率為30%～40%，但僅有6.1%～20%的肝轉(zhuǎn)移患者可以獲得治愈性切除[1]。隨著化療藥物和新的靶向藥物的逐漸應(yīng)用，一些治療方案可以使腫瘤的緩解率高達(dá)50%，不僅使患者的無進(jìn)展生存期延長，而且使一些起初不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移降期并獲得治愈性切除[1]。本研究通過應(yīng)用CapeOX方案作為一線化療方案，治療僅局限于肝臟的不可切除性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者，評估治療效果，包括緩解率、可切除率，并分析影響預(yù)后的因素。

1 材料與方法

1.1 病例選擇 2005年7月至2007年8月共收治結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移局限于肝臟但不可切除的患者51例，其中男26例，女25例，年齡28～70歲(平均年齡58歲)；合并高血壓病3例，糖尿病3例；原發(fā)于結(jié)腸癌13例，直腸癌38例,原發(fā)灶存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移37例，未轉(zhuǎn)移14例；肝轉(zhuǎn)移灶小于6個21例，大于6個30例；基線CEA水平超過200 μg/L為25例。所有病例卡氏評分大于70分。不可切除的肝轉(zhuǎn)移標(biāo)準(zhǔn)為[2]：(1)轉(zhuǎn)移病灶累及所有3支肝靜脈主干、肝后下腔靜脈和門靜脈的分叉處；(2)轉(zhuǎn)移病灶累及一側(cè)門靜脈分支和對側(cè)的肝靜脈屬支；(3)轉(zhuǎn)移灶超過6個并分布于兩葉；(4)轉(zhuǎn)移灶過大須切除大于75%的肝臟導(dǎo)致術(shù)后出現(xiàn)肝功能衰竭。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝硬化或妊娠的病例，6個月內(nèi)有心肌梗死病史者，拒絕化療者。51例以前均未接受化療，肝腎功能顯示膽紅素正常，AST<120 U/L，肌酐<120 mmol/L。

1.2 治療方法 應(yīng)用CapeOX方案化療[3]，持續(xù)至病情進(jìn)展，或毒副作用不可忍受，或患者拒絕繼續(xù)治療。每2個周期評估1次，如可行治愈性切除則考慮手術(shù)。如4個周期后腫瘤縮小大于25%以上但小于50%，則行經(jīng)皮肝動脈栓塞化療1次，藥物以奧沙利鉑和氟尿嘧啶為主，部分病例應(yīng)用順鉑。手術(shù)日期與末次化療時間大于1個月。手術(shù)中行腹腔廣泛探查，結(jié)合術(shù)中超聲引導(dǎo)下射頻消融等，力爭達(dá)到治愈性切除(無瘤大于1 cm)。術(shù)后繼續(xù)CapeOX方案化療，最少2個周期，一般要求術(shù)前術(shù)后共8個周期[3]。手術(shù)后每3個月評估1次，復(fù)發(fā)病例如病灶可切除則再次手術(shù)，否則行介入治療或其他化療方案，如CPT-11或CPT-11加愛必妥。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 疾病生存期定義為自化療開始至任何原因死亡。應(yīng)用壽命表計(jì)算生存率，Log-Rank方法比較不同治療方法的預(yù)后。應(yīng)用卡方檢驗(yàn)或Fisher’s檢驗(yàn)分析影響化療后治愈性切除的因素。

2 結(jié)果

全組51例接受1～8個周期(中位數(shù)4)的CapeOX 方案化療，其中有22例接受了介入治療。4例出現(xiàn)3度以上的化療副反應(yīng)，其中出現(xiàn)3度手足綜合征2例，嘔吐及白細(xì)胞減少各1例，無化療相關(guān)的死亡。化療后腫瘤穩(wěn)定10例，部分緩解22例，緩解率為43.1%(22/51)；19例病情進(jìn)展。所有臨床病理特征與化療后治愈性切除無相關(guān)性。化療后有緩解的22例中，術(shù)前評估18例可以行治愈性手術(shù)切除，實(shí)際僅15例行治愈性切除，手術(shù)為肝右葉切除4例，左葉切除5例，聯(lián)合肝段切除6例，其中有3例術(shù)中結(jié)合射頻消融治療；另外3例中，1例拒絕手術(shù)，1例行超聲引導(dǎo)下射頻消融治療，另1例為腫瘤數(shù)目過多(超過20個病灶且累及肝臟超過80%)，僅行右半結(jié)腸切除加姑息性肝轉(zhuǎn)移灶射頻消融術(shù)。接受手術(shù)的16例中5例出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，包括1例術(shù)后肝臟創(chuàng)面出血，1例右下肺動脈栓塞，2例右側(cè)胸腔積液，1例切口感染。均痊愈出院，無手術(shù)死亡病例。

51例中47例獲隨訪36個月(隨訪率92.16%)，4例失訪。1、2年生存率分別為41.1%和24.6%。15例治愈性手術(shù)切除病例全部獲得隨訪，中位隨訪時間21個月，1、2年生存率分別為89.1% 和63.4%。有6例復(fù)發(fā)，死亡4例，死亡時間分別為術(shù)后12、13、17和21個月；而在化療后腫瘤穩(wěn)定及緩解但未能行肝切除的17例中，1、2年生存率分別為47.8%和23.9%，9例死亡，中位生存期為19個月(與治愈性切除組相比，P=0.045)，其中化療有效者3例均在18個月內(nèi)死亡；而化療無效的19例，1、2年生存率分別為15.3%和0，中位生存期為12個月(與治愈性切除組相比，P=0.005)。

3 討論

Adam等應(yīng)用FOLFOX方案化療后約12.5%的患者獲得治愈性切除，5年總生存率和無病生存率分別達(dá)到了33%和22%[4]；CapeOX方案中卡培他濱取代了FOLFOX方案中的5-Fu，目前的臨床試驗(yàn)表明其療效不劣于FOLFOX[3]。本研究應(yīng)用CapeOX 一線治療獲得了43%的腫瘤緩解率，與文獻(xiàn)報告較一致，而且29%的患者獲得了肝轉(zhuǎn)移灶完全切除?，F(xiàn)認(rèn)為新輔助化療可以增加切除率，而且化療有效可以預(yù)示生存期延長[4]。本研究也表明通過新輔助化療控制腫瘤生長也是延長生存期的重要條件。本組有1例患者腫瘤數(shù)目超過20個而且累及肝臟超過80%，雖然化療效果好，但剖腹探查后不能切除，而且姑息切除后出現(xiàn)并發(fā)癥，徒增患者痛苦，生活質(zhì)量差且生存期僅為18個月。Benoist等研究表明，盡管CT甚至PET上表明一些肝轉(zhuǎn)移灶完全消失，但是實(shí)際并不能得到病理學(xué)的緩解[5]。我們的教訓(xùn)是考慮肝切除前，應(yīng)用診斷性腹腔鏡技術(shù)，可以使10%的肝切除患者因不能獲得潛在的治愈性切除而終止手術(shù)，無疑可以提高患者的生活質(zhì)量。

本研究應(yīng)用CapeOX方案化療可以使部分患者于腫瘤緩解后手術(shù)，16例接受肝切除的病例中5例出現(xiàn)并發(fā)癥，與文獻(xiàn)報道接近，但無手術(shù)死亡，可能與本組病例少有關(guān)。隨著靶向治療藥物的廣泛應(yīng)用和給藥方法的改進(jìn)，不可切除性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者將獲得更多的肝切除機(jī)會，并延長生存期。

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