史巍 李盟 陳劍秋

胰腺血管活性腸肽瘤的臨床特點(diǎn)

史巍 李盟 陳劍秋

胰腺血管活性腸肽瘤(vasoactive intestinal peptidc tumors，VIPoma)是一種較為罕見的胰腺內(nèi)分泌腫瘤，1958年Verner-Morrison首先報(bào)道，以后于臨床陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)并為大家所重視。國(guó)內(nèi)報(bào)道30例[1-28]，我院2005年診治1例，現(xiàn)就31例VIPoma的臨床特點(diǎn)進(jìn)行回顧性分析，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

一、方法與資料

1．臨床資料：患者女，28歲，因間斷性水樣腹瀉、消瘦伴面色潮紅，間斷軟癱4個(gè)月入院。曾查血鉀1.6 mmol/L，對(duì)癥處理不見好轉(zhuǎn)。入院后查血鉀1.9 mmol/L。B超示肝左葉與胰體間4.2 cm×4.9 cm實(shí)性回聲腫物，邊界清，腫瘤邊緣血運(yùn)豐富，胰管結(jié)構(gòu)清晰、無擴(kuò)張。CT示腹膜后胰體區(qū)不規(guī)則軟組織密度團(tuán)塊影，邊界清楚，其內(nèi)可見不規(guī)則低密度影，CT值30.8～39.8 Hu，強(qiáng)化后為73.2～92.3 Hu。MRI示胰體區(qū)邊界清晰的類圓形異常信號(hào)影，呈膨脹性改變。臨床診斷：胰腺血管活性腸肽瘤。15 d后手術(shù)，見腫物位于胰體，表面光滑，邊界清，與周圍組織無黏連，呈外生性生長(zhǎng)，周圍無腫大淋巴結(jié)，行胰體尾加脾切除術(shù)。切除的腫瘤7 cm×6 cm×5 cm，剖面呈灰白色實(shí)性，有完整包膜。免疫組化病理報(bào)告：胰腺腫瘤組織生長(zhǎng)活躍，CgA陽性,VIP陽性，診斷為胰血管活性腸肽瘤。術(shù)后隨訪2年，大便每日1次，血鉀3.5 mmol/L，體重逐漸增加，恢復(fù)勞動(dòng)。

2．薈萃分析：應(yīng)用中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所的中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊電子雜志、中國(guó)醫(yī)學(xué)文摘、維普全文期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)的所有文獻(xiàn)，并從有關(guān)論文引用文獻(xiàn)中查找收集上述未包括的有關(guān)文獻(xiàn)，檢索國(guó)內(nèi)1977年2月至2008年3月公開發(fā)表的文獻(xiàn)共獲得40例胰腺VIPoma，刪除重復(fù)資料10例，實(shí)際得到30例。

二、結(jié)果

1．一般資料：31例患者中男19例，女12例，年齡27～69歲，平均48歲。發(fā)病至確診時(shí)間：2～12個(gè)月19例，13～24個(gè)月6例，4～10年3例，無記錄3例。31例均有腹瀉，呈黃稀水樣便，無臭，無膿血，持續(xù)5～10 d后自行緩解，間隔3～5 d或1～2周又發(fā)作。每日大便次數(shù)：3～10次17例，11～20次7例，無記錄7例。每次大便量為300～500 ml，最多者2 100 ml。10例發(fā)生軟癱。

2．實(shí)驗(yàn)室檢查：血鉀1.09～2.0 mmol/L 14例，2.1～3.0 mmol/L 13例，無記錄4例。14例胃酸測(cè)定為低(無)胃酸。17例檢測(cè)血VIP為895～30 417 pg/ml(正常值lt;190 pg/ml)。

3．影像學(xué)檢查：B超檢查21例，20例顯示胰腺實(shí)性低回聲腫塊，輪廓清晰，邊緣不規(guī)整，可見血流信號(hào)。1例呈囊性表現(xiàn)。CT檢查21例，胰腺腫物呈類圓形軟組織腫塊，邊緣光滑，腫瘤中心密度不均勻，部分中心液化壞死呈不規(guī)則低密度影，CT值23.4～46 Hu，強(qiáng)化后為76～116 Hu。低密度區(qū)為8.2 Hu。MRI檢查4例，腫物呈T1、T2信號(hào)強(qiáng)度，T2加權(quán)像腫物部分信號(hào)不均勻增強(qiáng)，其內(nèi)有液化壞死灶。

4．藥物治療：5例靜脈應(yīng)用地塞米松10～20 mg/d，8例靜脈應(yīng)用抗生素，8例靜脈或皮下應(yīng)用生長(zhǎng)抑素。

5．手術(shù)治療：28例手術(shù)，2例尸檢，1例行經(jīng)皮穿刺活檢。28例手術(shù)者中行Whipple手術(shù)7例，胰體尾加脾切除10例，胰尾和腫物切除4例，腫物摘除術(shù)4例，因腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移僅行腫瘤活檢術(shù)3例。發(fā)生肝內(nèi)和胰周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的10例，其中6例(19.4%)加行肝內(nèi)腫瘤切除。發(fā)生肺轉(zhuǎn)移2例，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例。腫瘤位于胰尾16例，胰頭12例，胰體3例。腫瘤最大徑0.7～5 cm 16例，6～10 cm 10例，11～15 cm 2例，無記錄3例。

6．病理檢查：13例為惡性，18例為良性。腫瘤包膜完整者22例，不完整者7例，無記錄2例。腫瘤單發(fā)實(shí)性者24例，胰體尾各有一腫瘤者2例，囊性1例，結(jié)節(jié)伴彌漫性增生1例，無記錄3例。

7．病死率：病死7例，6例為惡性，確診后3～24個(gè)月(平均10個(gè)月)死于失水、低鉀、休克和惡病質(zhì)。1例為良性，死于術(shù)后腹腔內(nèi)出血。

討論本病1958年首次由Verner-Morrison報(bào)告而被命名為Verner-Morrison綜合征，1966年Matsumoto根據(jù)本病為霍亂樣腹瀉又稱為胰性霍亂(pancreatic cholera)，1967年Marks等報(bào)告了以水樣瀉和無胃酸為主要表現(xiàn)的胰島細(xì)胞瘤,并將其命名為WDHA綜合征(watery-diarrhea-hypokelemia-achlorhydria-syndrome)，1973年Bloom等證實(shí)了WDHA綜合征患者的血漿和腫瘤組織中血管活性腸肽水平升高,從而稱為血管活性腸肽瘤(vasoactive intestinal peptide tumors,VIPoma)。

胰腺VIPoma是較為罕見的胰腺內(nèi)分泌腫瘤，國(guó)外報(bào)道年發(fā)病率為0.2～0.5/100萬，占胰腺內(nèi)分泌腫瘤的4%[29]，國(guó)內(nèi)外多為個(gè)案報(bào)道。胰腺VIPoma臨床表現(xiàn)復(fù)雜，發(fā)現(xiàn)多較晚，病程比較長(zhǎng)，本組61.3%平均發(fā)病7個(gè)月后才被確診，最長(zhǎng)達(dá)10年。這與臨床醫(yī)師對(duì)本病認(rèn)識(shí)不足有關(guān)。VIPoma最突出的臨床特點(diǎn)是由胰島D1細(xì)胞分泌大量的VIP引起周期發(fā)作的大量頑固性水樣腹瀉，成人每日水樣瀉在700 ml以上，持續(xù)3周應(yīng)考慮本癥。

由于腸道大量排鉀所致的嚴(yán)重低血鉀，甚至伴發(fā)軟癱是本病的另一特征。血鉀雖然在緩解期有不同程度的升高，但從未達(dá)到正常，即使大量補(bǔ)鉀也很難糾正，只有切除腫瘤才能治愈。

低(無)胃酸也是VIPoma的特征之一。因VIP結(jié)構(gòu)與胰高血糖素、腸抑胃肽相似，具有抑制胃酸作用。但其胃黏膜壁細(xì)胞正常，切除腫瘤后胃酸即可恢復(fù)正常。

以上3種表現(xiàn)稱為VIPoma的三聯(lián)癥。此外，VIP還促進(jìn)糖原分解使血糖升高，擴(kuò)張血管而面部潮紅，骨質(zhì)溶解血鈣升高，30% VIPoma還分泌其他多肽。

血漿VIP檢測(cè)是確診本病的重要依據(jù)。VIPoma患者血VIP濃度常高于正常值上限2倍以上。但在疾病早期，腹瀉間歇期血漿VIP水平可能正常，因?yàn)閂IPoma并不持續(xù)分泌VIP。VIP測(cè)定還可用于判斷腫瘤切除是否徹底、有無復(fù)發(fā)、藥物治療是否有效及術(shù)后隨訪觀察等。

VIPoma定位診斷首選B超和CT掃描。CT診斷VIPoma時(shí)應(yīng)注意與胰腺癌的鑒別。CT能顯示有無腫瘤、腫瘤的部位及大小、數(shù)量，了解有無鄰近臟器及周圍淋巴結(jié)侵犯、有無轉(zhuǎn)移，并對(duì)臨床手術(shù)指征和隨訪具有重要價(jià)值。因?yàn)閂IPoma均為血管性腫瘤，增強(qiáng)掃描有明顯的強(qiáng)化征象，而胰腺癌屬少血管性腫瘤往往不出現(xiàn)強(qiáng)化，故通過增強(qiáng)可對(duì)兩者進(jìn)行鑒別。MRI對(duì)胰內(nèi)小腫瘤與周圍組織有良好的分辨率，惡性腫瘤敏感性為85%，54%由MRI檢出[30]。內(nèi)鏡超聲(EUS)可檢出80%以上直徑lt;2 cm的微小胰腺內(nèi)分泌腫瘤病灶，是目前最有效的定位方法[31]。Nikou等[32]報(bào)道同位素掃描可發(fā)現(xiàn)91%的原發(fā)灶,75%的轉(zhuǎn)移灶。由于胰腺VIPoma血運(yùn)豐富,生長(zhǎng)抑素受體表達(dá)數(shù)量多達(dá)80%～90%,對(duì)增強(qiáng)影像較敏感,是一重要的輔助檢查手段。

病理免疫組化是確定腫瘤性質(zhì)的重要依據(jù)，腫瘤細(xì)胞VIP免疫組化均呈陽性反應(yīng)。但良惡性鑒別大多需結(jié)合臨床生物學(xué)行為如是否有轉(zhuǎn)移或血管侵犯來判斷。

目前最有效的藥物治療首選生長(zhǎng)抑素，術(shù)前可控制癥狀，術(shù)后可減輕殘余腫瘤所致的腹瀉。但生長(zhǎng)抑素隨著應(yīng)用時(shí)間延長(zhǎng)，療效下降，用藥量增加，且不能控制惡性腫瘤的發(fā)展。

手術(shù)切除是治療VIPoma最有效的方法，一旦確診即應(yīng)手術(shù)，力求根治。對(duì)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤，如能切除應(yīng)盡量爭(zhēng)取手術(shù)切除，以消除嚴(yán)重腹瀉癥狀。對(duì)轉(zhuǎn)移病灶的治療手段還可選擇肝動(dòng)脈栓塞、射頻消融術(shù)、冷凍療法及靜注放射性生長(zhǎng)抑素等方法。

惡性VIPoma有轉(zhuǎn)移者 5年生存率為60%， 廣泛轉(zhuǎn)移的惡性VIPoma愈后較差，病死率為23% ，多死于確診或術(shù)后12～52個(gè)月[33]。

[1] 陳家偉,何戎華,薛婉芬.胰性霍亂.中華內(nèi)科雜志，1977,2:387-388.

[2] 徐家裕,陶嘉泳,胡秀娥,等.胰性霍亂一例報(bào)告.上海醫(yī)學(xué)，1979,2:40-41.

[3] 華爾銓,蔣月娟.胰性霍亂1例報(bào)告.新醫(yī)學(xué)，1980,11:95-96.

[4] 陳希陶,胡家露,張學(xué)庸,等.胰島非β細(xì)胞瘤所致水瀉、低血鉀、胃酸缺乏綜合征1例報(bào)告.解放軍醫(yī)學(xué)雜志，1981,6:299-300.

[5] 陳樹勛,王鐘秀.胰性霍亂.天津醫(yī)藥,1982,8:486-487.

[6] 高壽征,耿昱,李盛美,等.水瀉低鉀低胃酸綜合征一例.中華內(nèi)科雜志,1984,23:582.

[7] 白人駒,張?jiān)仆?湯育三,等.非β型胰島細(xì)胞瘤所致WDHA綜合征一例報(bào)告.臨床放射學(xué)雜志,1987,4:193-194.

[8] 劉奇壁,孫義國(guó),林建燦,等.胰島APUD腫瘤的診斷和治療.實(shí)用腫瘤雜志,1990,5:205-208.

[9] 石民生,楊翔,王克定,等.胰腺舒血管腸肽瘤一例.中華外科雜志,1992,30:179.

[10] 慈福承,郭仁宣,郭克建,等.頑固性周期發(fā)作性腹瀉軟癱13個(gè)月(病案討論).實(shí)用外科雜志,1992,12:666-669.

[11] 王嘉佑.胰性霍亂1例報(bào)告.新醫(yī)學(xué),1994,25:256.

[12] 高增潤(rùn),喬太平,鄭俊海.胰腺腸血管活性肽瘤1例報(bào)告.腹部外科雜志,1994,7:116.

[13] 杜湘珂,趙國(guó)芳,羅德馨,等.WDHA綜合征二例.中華放射學(xué)雜志,1994,28:204-205.

[14] 何永清,張立忠.胰腺血管活性腸肽瘤12例國(guó)內(nèi)資料分析.中國(guó)實(shí)用外科雜志,1994,14:474-477.

[15] 趙玉沛,吳斌,蔡力行,等.胰血管活性腸肽瘤綜合征.普外臨床,1997,12:15-19.

[16] 凌霄華.血管活性腸肽瘤一例.中華消化雜志,2004,10:634.

[17] 楊玉龍,張潔,王邦茂,等.善得定治療胰血管活性腸肽瘤1例報(bào)告.胃腸病學(xué),1998,3:203-204.

[18] 張錦,侯永生,崇魏,等.胰腺血管活性腸肽瘤一例.中華老年醫(yī)學(xué)雜志,1998,17:327.

[19] 王慧,王元福.舒血管腸肽瘤一例報(bào)告.實(shí)用腫瘤雜志,1998,13:372-373.

[20] 白宏偉,馬元桂,蔡楊.血管活性腸肽瘤一例.中華外科雜志,1999,10:575-576.

[21] 王仁裕,李桂紅,曲利明,等.胰血管活性腸肽瘤1例.診斷病理學(xué)雜志,1999,6:203.

[22] 狄忠民,楊衛(wèi)平,蔡偉耀,等.胰血管活性腸肽瘤的診斷和治療.中國(guó)實(shí)用外科雜志,2002,22:55-58.

[23] 鄭京,李維邦.胰血管活性腸肽瘤一例.中華普通外科雜志,2002,17:213.

[24] 趙興圣,周茂義,竇波.胰腺VIP瘤一例.臨床放射學(xué)雜志,2003,22:243.

[25] 李江濤,彭淑牖,劉穎斌,等.胰血管活性腸肽瘤一例報(bào)告并國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)復(fù)習(xí).中華外科雜志,2004,42:524-527.

[26] 蔣延寵，毛小明.胰腺惡性血管活性腸肽瘤一例.放射學(xué)實(shí)踐，2005，20：111.

[27] 宋少偉，石蕊，李柏峰，等.胰血管活性腸肽瘤的診治.中華消化外科雜志，2008，1：64-65.

[28] 羅國(guó)培，金忱 ，傅德良，等.血管活性腸肽瘤1例.中國(guó)實(shí)用外科雜志,2008,3:237-238.

[29] 曾我 淳. 胰腺內(nèi)分泌腫瘤の現(xiàn)況.肝膽胰，1999，38：905-915.

[30] Fritscher-Ravens A. Endoscopic Ultrasound and Neuroendocrine Tumours of the pancreas.JOP,2004,5:273-281.

[31] Soga J,Yakuw Y.vipoma/diarrheogenic syndrome:a statistical evaluation of 241 reported cases.J EXP Clin Cancer Res,1998,17:389-400.

[32] Nikou GC,Toubanakis C,Niklolaou P,et al.VIPomas:An update in diagnosis and management in a series of 11 patients.Hepatogastroenterology,2005,52:1259-1265.

[33] Ghaferi AA,Chojnacki KA,Yeo CJ,et al.Pancreatic VIPomas:subject review and one institutional experience.J Gastrointest Surg,2008,12:382-393.

2008-05-21)

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2009.02.020

300211 天津，天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院外科