陳 如 劉宇平 盛景煥 王建平

隨著歐盟決定2009/251/EC的發(fā)布,一種原本并未受到人們廣泛關(guān)注的化學(xué)物質(zhì)立即成了業(yè)內(nèi)的熱點,這種化學(xué)物質(zhì)就是富馬酸二甲酯(Dimethylfumarate),簡稱DMF。DMF的化學(xué)文摘編號為CAS No.為624–49–7,EINECS No.為210–849–0。其學(xué)名為反丁烯二酸二甲酯,別名延胡索酸二甲酯,俗稱霉克星、霉敵。分子式:C6H8O4。結(jié)構(gòu)式為:

市場上,DMF的其他名稱還有:Allomaleic acid dimethyl ester、Boletic acid dimethyl ester、Transbutanediotic acid dimethyl ester、Trans–1,2–ethylenedicarboxylic acid dimethyl ester、Fumaric acid dimethyl ester等。

自2008年下半年起,有消費者陸續(xù)反映,在歐盟市場銷售的某些進口產(chǎn)品,如家具、皮革、服裝和鞋類產(chǎn)品,在使用時會引起皮膚過敏反應(yīng),甚至出現(xiàn)急性呼吸道疾病,由此而引發(fā)的產(chǎn)品召回屢有發(fā)生,引起社會各界,包括政府主管部門、醫(yī)學(xué)研究機構(gòu)、立法機構(gòu)、媒體和社會公眾的廣泛關(guān)注。

經(jīng)深入的調(diào)查和研究,后已確認(rèn),這些遍及法國、波蘭、芬蘭、瑞典和英國等國的消費者健康損害的原因是在這些歐盟成員國市場出售的家具和鞋類產(chǎn)品。經(jīng)臨床試驗表明,這種損害是由于這些家具或鞋類產(chǎn)品使用了富馬酸二甲酯(DMF)作為抑制霉菌的生物殺滅劑以防止產(chǎn)品在潮濕的環(huán)境下運輸和保存可能導(dǎo)致的損壞而造成的。

富馬酸二甲酯作為防霉劑使用時,通常是以小袋包裝的形式,置于家具內(nèi)或皮革、服裝和鞋類的包裝盒內(nèi)。消費者在使用這些產(chǎn)品時,富馬酸二甲酯有可能通過接觸而滲透到消費者的皮膚上引起接觸性皮炎,癥狀包括發(fā)癢、刺激、紅腫和灼燒感等,且特別不易治愈。因而,使用富馬酸二甲酯作為防霉劑存在對消費者健康造成損害的風(fēng)險。考慮到情況的緊急,根據(jù)歐盟的相關(guān)法規(guī)以及在緊急情況下突破常規(guī)立法程序而以緊急的方式來處理相關(guān)危機的規(guī)定,并考慮到歐盟在采取相關(guān)措施上應(yīng)取得一致的要求,歐盟以最快的速度通過并推出了歐盟決定2009/251/EC,要求各成員國確保不將含有富馬酸二甲酯生物殺滅劑的產(chǎn)品投放市場或不可從市場獲得此類產(chǎn)品。而在此之前,作為歐盟成員國的比利時、西班牙和法國都已經(jīng)先后頒布了禁止含有DMF的產(chǎn)品投放市場的法令。

需要特別引起人們注意的是,在已被召回的含富馬酸二甲酯的產(chǎn)品中,也包括從中國出口到歐盟的產(chǎn)品。

事實上,相關(guān)行業(yè)在家具、皮革、服裝和鞋類產(chǎn)品的包裝中使用DMF作為的防霉劑時,對DMF的性質(zhì)并無足夠的了解。這在很大程度上是由于DMF已在食品等直接關(guān)乎人的生命與健康的產(chǎn)品中已有長期和良好的使用紀(jì)錄,而DMF會引起皮膚過敏和呼吸道疾病的個案雖有發(fā)生,但并未引起人們的廣泛關(guān)注。

1關(guān)于富馬酸二甲酯(DMF)

1.1富馬酸二甲酯的物理化學(xué)性質(zhì)

DMF為白色片狀或粉狀結(jié)晶,略有酯香味,熔點 102 ～ 104 ℃,沸點 193 ℃,微溶于水,能溶于乙腈、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷和醇,常溫下具有升華性,是一種新的氣氛型防霉劑(表 1)。DMF對光和熱穩(wěn)定,在紫外線和陽光照射下 72 h基本無變化,110 ℃加熱 2 h不分解。DMF對堿也有一定的穩(wěn)定性,但其水溶液對熱的酸、堿穩(wěn)定性較差,對氧化劑、還原劑、蛋白質(zhì)等有較好的穩(wěn)定性,其水溶液pH值為 6.7 ～ 7.3,對金屬無腐蝕性。

1.2富馬酸二甲酯的毒理學(xué)性質(zhì)

DMF的毒性極低,進入人體后,很快轉(zhuǎn)化成人體新陳代謝的正常成分 — 富馬酸,不會對人體產(chǎn)生毒副作用。田慶偉等通過對大鼠的試驗認(rèn)為DMF的人每日允許攝入量(ADI)應(yīng)低于 0.25 mg/kg/d,即體重為 60 kg的成人每日攝入DMF應(yīng)少于 15 mg。

1.2.1急性毒性

小鼠經(jīng)口LD50為 1 229 mg/kg,大鼠LD50為 2 500 ± 39 mg/kg(95% 置信區(qū)間為 2 539 ～ 2 461 mg/kg),屬低毒化合物,國外報道DMF的LD50為 2 240 mg/kg,大鼠為 2 628 mg/kg。

1.2.2蓄積毒性

DMF的蓄積常數(shù)為 8.3,屬低蓄積性物質(zhì)。用含 500 mg/kg DMF的飼料對蛋雞進行試驗,蛋雞經(jīng)解剖后,發(fā)現(xiàn)其心、肝、肺、胃、腸、肌肉均無病理性改變,僅在糞便中檢出少量DMF。

1.2.3致突變性

按1982年修訂后的《沙門氏菌誘變性試驗》的方法進行Ames試驗,實驗證明DMF對鼠傷寒沙門氏菌TA97、TA98、TA100和TA102等 4 個菌株均無致突變作用。小鼠精子畸變試驗和小鼠骨髓微核試驗均為陰性。

1.3富馬酸二甲酯的合成工藝

1.3.1富馬酸直接酯化

合成DMF的經(jīng)典方法是富馬酸和甲醇在催化劑(H2SO4、HCl)作用下直接酯化生成DMF。富馬酸是順丁烯二酸酐水解、異構(gòu)化的產(chǎn)物,也可以用糠醛氧化制得。傳統(tǒng)的催化劑是濃硫酸,但是濃硫酸對設(shè)備有腐蝕作用,并且產(chǎn)生較大的環(huán)境污染。

1.3.2由順丁烯二酸酐(又稱馬來酸酐、順酐)制取

順酐在催化劑存在下,與甲醇酯化得到順丁烯二甲酯,再異構(gòu)化合成富馬酸二甲酯。順酐來源廣泛,價格低廉。順酐以濃鹽酸作為催化劑和甲醇進行酯化反應(yīng)可以得到DMF,加入磷酸作為助催化劑,可以減少反應(yīng)液對設(shè)備的腐蝕,并提高得率。如果不使用濃鹽酸,而以其它酸性物質(zhì)作為催化劑,則酯化生成馬來酸二甲酯,需要進一步在酯化后進行異構(gòu)化,得到終產(chǎn)物DMF。異構(gòu)化反應(yīng)一般在Br2/CCl4中,并以紅外線照射完成。

1.3.3富馬酸酰氯化后酯化

富馬酸用?；瘎┤玎彵蕉柞Ｂ?、亞硫酰氯酰氯化后得到丁烯二酸二酰氯,后者再與甲醇醇解而得富馬酸二甲酯,此法工藝路線復(fù)雜,反應(yīng)條件難以掌握,生產(chǎn)成本高,不便于工業(yè)化生產(chǎn)。

1.4富馬酸二甲酯的應(yīng)用

Searle和Tisdale于1940年報道DMF的抗菌作用并申請了專利后,各國研究者開始陸續(xù)研究DMF的防腐功能。

1.4.1食品行業(yè)

1981年,富馬酸及其酯類已成為美國食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)使用的食品添加劑。經(jīng)實驗證明,富馬酸二甲酯比富馬酸、富馬酸單甲酯、富馬酸苯甲酯的抑菌效果好。它對食品中常見的黃曲霉、黑曲霉、青霉、交鏈孢霉、串珠鐮刀菌、白地霉等 8 種霉菌有顯著的抑菌作用。DMF經(jīng) 80 ℃加熱處理 20 min后,不僅仍有抑菌效果,且具有升華作用,可利用其特性,同時對產(chǎn)品進行接觸殺菌和熏蒸殺菌。在pH= 3 ～ 8 范圍內(nèi)它對真菌有特殊抑菌作用。抑菌范圍比常用的防腐劑山梨酸及其酯類,苯甲酸及酯類要廣(表 2)。

表 2 中,1 — 4 類防腐防霉劑幾乎都屬于酸性防腐劑,其pH值適用范圍都比較小,且個別防腐防霉劑成本較高,有的殺菌范圍有限。苯甲酸酯類有殘留毒性,最近日本與美國已經(jīng)禁用或限用。而DMF對許多霉菌有特殊的抑制效果,并且具有抗真菌能力,可應(yīng)用于魚、肉、蔬菜、水果等防霉、防腐、防蟲和保鮮。

DMF的抗菌作用機理是其能順利穿透微生物的細胞膜進入細胞中,抑制微生物細胞的分裂,并通過對三羧酸循環(huán)(TCAC)磷酸己糖途徑(HMP)和酵解途徑(EMP)的酶活性的抑制來抑制微生物的呼吸作用,從而使微生物的生長繁殖被有效控制。

此外,Hunhtanen的研究表明,用DMF替代亞硝酸鹽添加到肉類罐頭食品中,同樣能起到較好的抑制肉毒桿菌的作用。亞硝酸鹽一直以來廣泛應(yīng)用于肉類罐頭食品中,可起到防腐和顯色的作用。但常期食用亞硝酸鹽可致癌。DMF能有效抑制肉毒桿菌及芽孢,避免肉類受肉毒桿菌毒素的污染。

1.4.2皮革制品

DMF在皮革行業(yè)中的應(yīng)用也較為廣泛。由于皮革及其制品中含有大量的膠原蛋白質(zhì),是霉菌生長的極好營養(yǎng)源。為了防止皮革及其制品上霉菌的生長,生產(chǎn)過程中常添加防霉劑。常用的新型復(fù)配型防霉劑就使用DMF。DMF也用于與硫酸鈉、明礬等復(fù)合而成的生皮腌制劑,用這種腌制劑腌制帶毛生皮,生皮光滑有彈性,能防腐蝕防鹽蟲、耐儲存。

1.4.3其他行業(yè)

由于防霉效果很好,DMF也被用于飼料、建材、木制品、紡織產(chǎn)品和塑料制品的防霉。

2關(guān)于富馬酸二甲酯的致敏性問題

2.1富馬酸二甲酯引起的過敏性事件案例

DMF雖有良好的防霉效果,但也具有致敏性。DMF可經(jīng)消化道、呼吸道和皮膚進入人體,引起皮膚過敏、刺激眼睛、粘膜以及上呼吸道,尤其是對眼睛和皮膚刺激很大,大量攝入可能會引起咽痛、嘔吐、腹痛等。我國食品衛(wèi)生法已禁止DMF在食品中的使用。

2004年6月,在遼寧省某市發(fā)生了一起造成 29 名小學(xué)生食物中毒的事件。經(jīng)當(dāng)?shù)匦l(wèi)生防疫部門流行病學(xué)調(diào)查證實,中毒學(xué)生均食用了一種名為“流浪者”的小食品。中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床藥理教研室闞周密等對同批大包裝剩余樣品進行檢測,在樣品中檢測出了DMF的存在。

2006年,中國生產(chǎn)的沙發(fā)因引起首例過敏性濕疹,使干燥劑安全性問題引起廣泛關(guān)注。Rantanen等研究表明,引起過敏的原因與抗菌劑DMF有關(guān)。即使?jié)舛冉抵?1 mg/kg,DMF仍可造成嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。之后,陸續(xù)出現(xiàn)多個過敏事件也均與DMF有關(guān),致敏產(chǎn)品涉及到其它日用消費品如鞋類等。根據(jù)臨床試驗發(fā)現(xiàn),DMF可透過紡織品滲透入人體皮膚,誘發(fā)接觸性皮炎,包括搔癢、疼痛、紅腫、灼痛等癥狀,此外還有一些報道稱DMF可引起急性呼吸困難。

2008年7月21日英國《泰晤士報》報道,中國產(chǎn)沙發(fā)革中防霉劑釋放的化學(xué)物質(zhì)DMF致使 1 500 多人產(chǎn)生嚴(yán)重的皮膚過敏反應(yīng),兩名患者因此死亡。2008年9月17日,法國也指出來自中國的多款真皮扶手椅和沙發(fā)由于使用DMF,導(dǎo)致消費者產(chǎn)生皮膚過敏癥狀。2008年11月中國生產(chǎn)的ETAM女鞋出口法國,多位消費者穿著后腳部發(fā)生過敏性皮炎。據(jù)調(diào)查可能與產(chǎn)品含DMF有關(guān)。1 萬余雙ETAM鞋在法國全部 下架。

在2008年及2009年歐盟非食品快速預(yù)警系統(tǒng)(EU rapid alert system for dangerous of non-food consumer products,RAPEX)統(tǒng)計報告中,經(jīng)常出現(xiàn)一些中國生產(chǎn)的沙發(fā)及鞋類因檢出DMF而被召回的案例,使我國產(chǎn)品出口受阻,造成嚴(yán)重的經(jīng)濟損失。

當(dāng)然,因使用DMF作為防霉劑而引起的致敏性事件并非中國獨有,在其他一些國家出口歐盟的產(chǎn)品中也有報道。

2.2與富馬酸二甲酯相關(guān)的法令

多起致敏事件的發(fā)生,敦促歐盟各國紛紛出臺法令限制DMF在日用消費品中的使用。

2008年12月4日,法國簽署了“關(guān)于暫停含有富馬酸二甲酯的座椅及鞋類制品上市的法令”。該法令稱 1 年內(nèi)禁止進口或在市上銷售含有DMF的座椅及鞋。若所有該類產(chǎn)品已知含有DMF或在包裝上標(biāo)注含有DMF的一律召回。2009年1月,比利時也出臺了類似的法令。

早在1998年,歐盟委員會就頒布指令98/8/EC。該指令指出歐盟成員國生產(chǎn)的產(chǎn)品中不得含有DMF作為生物殺滅劑。但該指令并未對進口歐盟的產(chǎn)品提出相關(guān)要求。在(EC)No.1451/2007中列出歐盟授權(quán)可以使用的生物殺菌劑,但DMF也不在其列。

由于進入歐盟的日常消費品如皮革、服裝和鞋類產(chǎn)品因含有DMF而引起多起致敏事件,歐盟以最快的速度通過并推出了歐盟決定2009/251/EC。該決定規(guī)定,在2009年5月1日之前,歐盟各成員國均應(yīng)保證禁止含富馬酸二甲酯的產(chǎn)品投放市場或在市場上銷售(無論是有償?shù)倪€是無償?shù)?;限量要求為產(chǎn)品中DMF的含量應(yīng) < 0. 1mg/kg(該限值遠遠低于能引起人體過敏反應(yīng)的 1 mg/kg);在2009年5月1日前,各成員國應(yīng)確保已經(jīng)投放市場或在市場上銷售的含富馬酸二甲酯的產(chǎn)品須從市場或消費者手中召回,并保證使消費者充分了解這類產(chǎn)品的危害性;各成員國必須采取必要的措施來實施本決定公布這些措施,同時報告歐盟委員會;該決定有效期至2010年3月15日。

歐盟2009/251/EC決定表示,該決定具有臨時應(yīng)急的性質(zhì),以對已經(jīng)發(fā)生的危機進行干預(yù),歐盟最終還將推出一個永久性的解決方案。關(guān)于對所謂含富馬酸二甲酯的產(chǎn)品的定義,該決定規(guī)定:凡是聲明使用DMF的,如使用一個或多個小袋包裝DMF的產(chǎn)品或產(chǎn)品的部件,或產(chǎn)品或產(chǎn)品的部件中DMF的含量 > 0.1 mg/kg的,都屬于含富馬酸二甲酯的產(chǎn)品。

3富馬酸二甲酯含量的測試方法

雖然國際上已有歐盟的決定2009/251/EC出臺,以杜絕含有DMF的產(chǎn)品上市,但至今仍未有相應(yīng)的測試方法標(biāo)準(zhǔn)面世。我國廣東省出入境檢驗檢疫局起草了一個有關(guān)DMF測試方法的標(biāo)準(zhǔn)草案,該草案規(guī)定了皮革、紡織品中DMF的GC – MS檢測方法。該方法用乙酸乙酯對樣品中的DMF進行超聲提取,提取液經(jīng)中性氧化鋁小柱過濾后,以GC –MS測定,外標(biāo)法定量。該方法檢測限可達 0.1 mg/kg。

目前測定DMF的主要方法有薄層層析法、氣相色譜法和液相色譜法等(表 3)。由于疑似添加富馬酸二甲酯的食品、皮革和干燥劑中往往含有各種色素、調(diào)味添加劑、油脂等,基質(zhì)較為復(fù)雜,若采用薄層層析法或紫外分光光度儀分析干擾比較嚴(yán)重。而氣相色譜法則方便快捷,是較多采用的DMF分析檢測方法。

筆者所在實驗室經(jīng)多因素分析和實驗比較,選擇溶劑提取,GC – MS檢測的方法對DMF進行定性定量分析,方法方便快捷,檢測限可達 0.1 mg/kg,符合2009/251/EC的限量要求(圖 1、圖 2)。

4富馬酸二甲酯在醫(yī)療行業(yè)中的應(yīng)用前景

1994年,一種名叫Fumaderm?的富馬酸酯類藥物在德國獲得注冊,其主要有效成份為DMF。這種藥物可口服用于治療慢性炎癥性皮膚病 ─ 銀屑病(俗稱牛皮癬)。而且發(fā)現(xiàn)DMF對環(huán)狀肉芽腫、表皮結(jié)節(jié)病和脂性漸進性壞死等皮膚炎癥有一定的療效。另外該藥物可以治療導(dǎo)致青年人和中年人神經(jīng)功能殘障的多發(fā)性硬化癥,研究還表明低劑量的富馬酸酯類藥物治療可減緩該疾病的惡化。

另一種正在臨床試驗的藥物DG12?,其有效成份也為DMF。通過與安慰劑的比較實驗發(fā)現(xiàn),服用DG12的銀屑病病人,臨床癥狀改善達 68%,而服用安慰劑的病人僅改善10%。目前,有動物實驗表明,DMF可減緩結(jié)腸癌的增殖和轉(zhuǎn)移。給帶有人黑素瘤的SCID小鼠口服DMF,可減緩腫瘤的生長及癌細胞的擴散。該模型證明DMF對黑素瘤細胞具有抗增殖及致使腫瘤細胞凋亡的作用。

5結(jié)語

顯然,在家具、皮革制品、服裝和鞋類產(chǎn)品的包裝中使用DMF作為防霉劑并非人們在明知其對人體有害的情況下的一種惡意或不負(fù)責(zé)任的行為。由于之前DMF已在食品等行業(yè)獲得長期和成功的應(yīng)用,人們忽視了其可能引起人體過敏反應(yīng)的問題,加之并無明確的法規(guī)規(guī)定不得用于日用消費品,由使用DMF而在歐盟眾多成員國內(nèi)所引起的群體性過敏性事件和大規(guī)模召回事件是人們不愿意看到的也是始料未及的。

事實上,DMF從上世紀(jì)40年代被發(fā)現(xiàn)具有抗菌防腐的功效以來,一直被食品界廣泛使用。由于其高效的抗菌作用,在皮革行業(yè)也得以推廣。但經(jīng)長期使用,發(fā)現(xiàn)其具有一定的刺激性而不再應(yīng)用于食品行業(yè)。近幾年,諸多出口歐洲的沙發(fā)與鞋類導(dǎo)致消費者嚴(yán)重過敏的事件,經(jīng)實驗確認(rèn)均為DMF所致。因此,歐盟明令禁止含此種化合物的產(chǎn)品在市場銷售,既表明了歐盟在對待消費者的健康與安全方面的積極的和負(fù)責(zé)任的態(tài)度,也顯示出人類在科學(xué)技術(shù)發(fā)展過程中面對不斷出現(xiàn)的新事物、新問題所采取的積極的科學(xué)的態(tài)度。當(dāng)然,在消費品領(lǐng)域限制使用DMF并不意味著DMF“生命”的終結(jié),在醫(yī)藥行業(yè),其對多種疑難病癥的良好藥效正顯示出其旺盛的“生命力”,如何合理使用DMF并使其造福于人類,給人們留出了很大的想象空間。

回頭看業(yè)內(nèi),由于DMF在消費品領(lǐng)域已被禁用,尋找合適的防腐抗菌劑替代品已成當(dāng)務(wù)之急。天然防腐物質(zhì)已開始受到關(guān)注,如香辛料、蓖麻油、檜醇等對食物均有防腐保鮮的效果,但能否用于皮革等產(chǎn)品仍有待于研究和探討。

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