責(zé)編：周林文

導(dǎo)語(yǔ)：Bcl-2蛋白是癌細(xì)胞的保護(hù)神，讓癌細(xì)胞不會(huì)像其他細(xì)胞那樣死去。但一種叫做NuBCP-9的多肽就像一個(gè)分子開關(guān)一樣控制著Bcl-2，可以使后者變成癌細(xì)胞的殺手。這一發(fā)現(xiàn)，為抗癌藥物的研發(fā)提供了一個(gè)新方向。

每年的2月4日是世界癌癥日。世界衛(wèi)生組織（WHO）預(yù)計(jì)自2009年起，癌癥將超越心臟病，成為人類健康的第一殺手。與正常細(xì)胞相比，癌細(xì)胞有許多不同之處，其中最致命的是這些細(xì)胞不像正常細(xì)胞那樣會(huì)自然死亡，而是會(huì)不斷地分裂出新的癌細(xì)胞。而現(xiàn)在，廈門大學(xué)的張曉坤領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)在嘗試用一種多肽來(lái)打破癌癥的這種不死之身，這將可能提供一種新的癌癥治療模式。

癌細(xì)胞的死與不死

得癌癥和孩子長(zhǎng)尾巴有一個(gè)共同點(diǎn)，那就是該死掉的細(xì)胞沒有死。人在胚胎階段是有尾巴的，正因?yàn)榻M成尾巴的細(xì)胞適時(shí)地死了（凋亡），才使我們?cè)诔錾鬀]有尾巴。其實(shí)在人的一生中，絕大多數(shù)細(xì)胞是“注定”要死的——這種死亡遵循著一套預(yù)先安排好的步驟，有條不紊地進(jìn)行，所以又叫做程序性調(diào)亡。對(duì)于維持身體的正常功能，細(xì)胞的死亡和細(xì)胞生長(zhǎng)一樣重要。這樣的生長(zhǎng)和死亡都被基因精確地調(diào)控著，維持著細(xì)胞數(shù)量的相對(duì)穩(wěn)定。“凋亡不僅為機(jī)體組織細(xì)胞不斷更新提供一條安全的途徑，而且是機(jī)體在自身發(fā)育過程中清除特異細(xì)胞的一種手段?！睆垥岳ふf。凋亡是細(xì)胞的正常死亡，它不同于通常所說的細(xì)胞壞死，細(xì)胞壞死是受到外界因素影響導(dǎo)致的意外死亡。

正常的死亡更“安詳”、體面，不會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞爆裂，細(xì)胞漿四處散落的情景?！爱?dāng)細(xì)胞接收到凋亡信息時(shí)，會(huì)從完整的細(xì)胞形態(tài)皺縮成許多凋亡小體，常伴隨著細(xì)胞核的濃縮，DNA的降解，但細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞器不會(huì)發(fā)生裂解，細(xì)胞內(nèi)容物不會(huì)外漏，”張曉坤介紹。細(xì)胞的這種皺縮是因?yàn)椴粩嗟孛撍鸬?，而凋亡小體是由細(xì)胞膜包裹著細(xì)胞器以及DNA碎片的小泡，這些小泡很快就被清理掉?！暗蛲鲂◇w能被鄰近的細(xì)胞或巨噬細(xì)胞吞噬，所含的內(nèi)容物被消化、吸收再進(jìn)入循環(huán)?！卑┘?xì)胞能夠不斷復(fù)制，就是因?yàn)樗舆^了凋亡的“宿命”。

它是怎么做到的呢？研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞能通過抑制一些能夠觸發(fā)凋亡的基因或基因產(chǎn)物的活動(dòng)，或者通過激活細(xì)胞死亡途徑的抑制因子來(lái)躲避凋亡?！暗蛲隹梢郧宄裏o(wú)用的或多余的、感染后喪失功能的、發(fā)育不正常的自體細(xì)胞，或者是發(fā)生持續(xù)染色體改變而破壞正常生長(zhǎng)調(diào)控的自體細(xì)胞。因此，凋亡是機(jī)體遇到各種沖擊時(shí)所產(chǎn)生的一種防御反應(yīng)，使生物體免遭損傷或死亡。Bcl-2（B細(xì)胞淋巴瘤或白血病-2）凋亡抑制因子家族是癌細(xì)胞通過激活細(xì)胞死亡途徑的抑制因子。”也就是說，Bcl-2是癌細(xì)胞的保鏢，讓癌細(xì)胞免于一死。

Bcl-2家族的蛋白質(zhì)是調(diào)節(jié)和執(zhí)行細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵因素，存在于線粒體外膜、核膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上。其實(shí)這個(gè)家族中的蛋白可以分為抗凋亡和促凋亡兩大類，分別控制細(xì)胞的生和死。它們之間的區(qū)別是抗凋亡的成員表面都含有一個(gè)溝槽樣結(jié)構(gòu)（被稱為“BH1-BH2溝”），而促進(jìn)凋亡的Bcl蛋白上有可以與這個(gè)溝槽結(jié)合的凸起（BH3結(jié)構(gòu)域）。

“促凋亡Bcl蛋白家族可以通過表面的BH3結(jié)構(gòu)域，結(jié)合至抗凋亡蛋白的這個(gè)溝槽樣結(jié)構(gòu)，因此拮抗抗凋亡成員的BH3模擬劑，就可能影響抗凋亡成員和促凋亡成員之間的比例，從而促使癌細(xì)胞凋亡。由于Bcl-2對(duì)癌細(xì)胞而言是十分重要的通道，現(xiàn)在國(guó)際上熱門的研究就是從Bcl-2中找到治療癌癥的突破口?！睆垥岳げ┦克f的“拮抗抗凋亡成員的BH3模擬劑”，就是結(jié)構(gòu)與BH3相似的物質(zhì)（蛋白質(zhì)或者肽），它們可以模擬促凋亡Bcl蛋白的作用。

一個(gè)小肽的“反間計(jì)”

2000年，張曉坤及其團(tuán)隊(duì)就發(fā)現(xiàn)，Nur77蛋白可以從細(xì)胞核移動(dòng)到細(xì)胞質(zhì)并與線粒體膜發(fā)生結(jié)合，導(dǎo)致凋亡信號(hào)分子細(xì)胞色素c（這玩意在常見的缺氧藥物中可以見到） 釋放，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在當(dāng)年的《科學(xué)》雜志。

2004年，他們發(fā)現(xiàn)了Nur77蛋白與Bcl-2的互助作用，而發(fā)表在2008年10月《cancel cell》雜志的這篇《Nur77蛋白短序列將Bcl-2由保護(hù)神變?yōu)闅⑹帧罚ˋ Short Nur77-Derived Peptide Converts Bcl-2 from a Protector to a Killer）文章進(jìn)一步揭示了這種現(xiàn)象。Nur77蛋白在受到凋亡信號(hào)刺激時(shí)，能從細(xì)胞核遷移到線粒體，與Bcl-2相互作用并成為Bcl-2死亡構(gòu)象的一種轉(zhuǎn)換器。通過構(gòu)像變化，使之從癌細(xì)胞保護(hù)神轉(zhuǎn)變?yōu)闅⑹?。Nur77蛋白之所以有這樣的功能，是因?yàn)樗幸环N小肽。

Nur77/TR3 蛋白是我們生來(lái)就具有的，為什么直到現(xiàn)在才發(fā)現(xiàn)里面的小肽對(duì)細(xì)胞凋亡的作用呢？“我們從2004年之后就一直在朝著這個(gè)方向努力，準(zhǔn)確的來(lái)說，這種小肽是從Nur77中提取出來(lái)后通過鏡像反應(yīng)對(duì)Bcl-2產(chǎn)生作用的，正常情況下，它只是作為Nur77蛋白中的一部分，并不起作用?！睆垥岳そ榻B說，知曉了這樣的反應(yīng)原理之后，只需要把小肽或者人工合成的、與小肽有相似功能的化合物像打針一樣注入人體，就就能促使癌細(xì)胞凋亡。“一般認(rèn)為，需要抑制Bcl-2的作用來(lái)治療癌癥，而小肽的發(fā)現(xiàn)表明，Bcl-2這個(gè)敵人，是可以轉(zhuǎn)化為朋友，幫助人體殺死癌細(xì)胞的?！?/p>

張曉坤介紹，控制癌癥發(fā)生的許多癌蛋白都含有一個(gè)功能還不十分清楚的柔性鏈，這些柔性鏈不具備蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域那樣的有序結(jié)構(gòu)，但其所扮演的作用堪稱天才角色，因?yàn)樗苌衿娴乜刂颇切┯行蜓b配的結(jié)構(gòu)域的功能，就象控制癌細(xì)胞生死存亡的開關(guān)。“但這些柔性鏈?zhǔn)侨绾慰刂瓢┌Y的發(fā)生，特別是我們又是如何來(lái)控制這些柔性鏈的功能，是當(dāng)今癌癥及蛋白質(zhì)功能研究面臨的重大課題，我們的研究對(duì)如何使用這些開關(guān)提出了新的觀點(diǎn)與方法?！?/p>

就小肽而言，目前只是在實(shí)驗(yàn)室階段取得了成效，并沒有進(jìn)入臨床試驗(yàn)的階段。盡管在國(guó)際上對(duì)張曉坤們的這一新發(fā)現(xiàn)給予了高度評(píng)價(jià)，但基于小肽作用研發(fā)抗癌藥物還為時(shí)太早?！耙獙?shí)現(xiàn)商用，最大的困難是資金，藥物的使用，臨床試驗(yàn)，都需要耗費(fèi)資金。雖然現(xiàn)在在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上標(biāo)明基本沒什么副作用，但具體用藥效果還得看臨床，而這個(gè)期限目前還不好說?！?/p>

邊欄

據(jù)世衛(wèi)組織最新公布的數(shù)據(jù)，2008年全球?qū)⑿略霭┌Y患者1240萬(wàn)人，而癌癥死亡者將達(dá)760萬(wàn)人，占全球總死亡人數(shù)的1/8。今后癌癥死亡人數(shù)將繼續(xù)增加，到2030年，癌癥死亡人數(shù)將達(dá)到2008年的2倍。

Nur77蛋白

讓我們來(lái)了解一下核孤兒受體Nur77或者說是TR3。所謂孤兒受體是指一類目前還未發(fā)現(xiàn)其相應(yīng)配體的核受體，這些受體能和特定DNA 上的應(yīng)答元件結(jié)合，調(diào)控特定基因的表達(dá)，從而在細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和凋亡等生物學(xué)過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，而Nur77/TR3是一種立刻早期基因（immediate-early gene）的產(chǎn)物，與固醇類激素受體結(jié)構(gòu)相似，是核受體超家族的重要成員之一，可被血清及表皮生長(zhǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、血小板生長(zhǎng)因子等誘導(dǎo)表達(dá)，具有復(fù)雜的生物學(xué)功能，涉及細(xì)胞增殖、分化發(fā)育和凋亡過程，在肺癌、前列腺癌和乳腺癌等中，用各種凋亡誘導(dǎo)劑處理后引起的細(xì)胞凋亡過程中就有也有Nur77/TR3的參與。而這種命名為NuBCP-9及對(duì)映體（鏡象分子）的多肽就存在于Nur77/TR3中。