中圖分類號：R97 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2008)07-0321-03

?；撬?taurine，Tau)化學名為2-氨基乙磺酸，分子式為：H2N-CH2-CH2-SO2H，發(fā)現(xiàn)至今已有160多年的歷史，1872年首次從牛膽汁中分離［1］。Tau以游離形式廣泛存在于人體各種組織細胞和體液中，總量12～18 g，在心肌中含量豐富，占總游離氨基酸的50%左右，因而對心臟的作用較為廣泛， 外源性補充?；撬?，可對抗心臟的多種病理狀態(tài)。Tau的生物活性是近10年來國際學術界研究的熱點之一。Tau作為一個廣譜的細胞保護劑具有以下功能［2］: 1)維持細胞內(nèi)外滲透壓平衡；2)直接的膜穩(wěn)定作用；3)鈣離子調(diào)節(jié)作用； 4)抗脂質(zhì)過氧化損傷，清除氧自由基；5)調(diào)節(jié)平衡內(nèi)皮舒張因子、內(nèi)皮素等血管活性物質(zhì)合成釋放的紊亂狀態(tài)。因此，細胞保護效應是Tau在抗心肌缺血、抗心律失常、再灌注損傷、心肌保護等方面的作用基礎［3］。

1 保護缺血缺氧心肌

金寒等［4］在兔心肌缺血再灌注模型上，觀察Tau對其血液流變學改變的影響。隨機分為兩組。對照組：心肌缺血45 min，再灌注180 min，未給予處理；Tau組：再灌注前 5 min從耳緣靜脈注入Tau 140 mg/ kg，余同對照組。阻斷冠脈前和再灌注180 min時二次取血，測定血液流變學指標。結果顯示：1)對照組再灌注后與阻斷冠脈前相比，高、低切變率下的全血黏度、血漿黏度、紅細胞流動系數(shù)明顯惡化(P<0.05)；2)與對照組相比，Tau組再灌注180 min時，指標也均明顯改善(P<0.05)。結果證明，Tau可顯著改善再灌注后的血液流變性 ，保護缺血再灌注損傷心肌。體外研究表明，Tau能減少缺氧引起的心肌細胞壞死和乳酸脫氫酶（LDH）活性降低［5］。Tau對心肌缺血損傷的保護作用可能主要是通過抑制細胞內(nèi)鈣超載和抗脂質(zhì)過氧化作用實現(xiàn)的，后者主要是通過減少線粒體丙二醛(MDA)生成、提高內(nèi)源性氧自由基清除劑超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活力， 發(fā)揮抗氧化作用， 維持線粒體膜結構和功能的完整，Tau對心肌線粒體的保護作用可能是其抗心肌缺血損傷的重要機制之一［6，7］。 

崔冰等［8］建立家兔急性缺血再灌注心肌損傷模型，實驗分對照組和Tau治療組兩組，再灌注前30 min從耳緣靜脈注入Tau 140 mg/kg，5 min內(nèi)完成，分別于缺血前、再灌注前和再灌注2 h取血測內(nèi)皮素(ET)，結果發(fā)現(xiàn)，Tau治療組再灌注2 h，ET含量與同期對照組比較有顯著性差異(P<0.05)，其心肌保護作用可能與其降低再灌注時心肌內(nèi)皮素有關。另一研究發(fā)現(xiàn)，Tau對缺血再灌注損傷也具有保護作用，其機理是非特異性地清除自由基［9］。張曉敏等［10］將培養(yǎng)乳鼠心肌細胞分正常對照、Tau對照、缺氧+Tau和缺氧組，分別在正常對照組、缺氧組Hanks中加Tau， 終濃度為40 mmol/L。用流式細胞術和DNA電泳判斷細胞凋亡和壞死， 測定培養(yǎng)液中血清肌酸磷酸激酶（CPK）和LDH，結果缺氧+Tau組CPK、LDH 和壞死細胞均比缺氧組明顯降低(P<0.05)，但早期凋亡細胞無顯著差別(P>0.05)；兩組各指標均比對照組明顯升高(P<0.01)。結果證明，Tau可減輕缺氧引起的心肌細胞壞死， 但對凋亡無抑制作用。

2 調(diào)節(jié)心肌細胞鈣穩(wěn)態(tài)

Tau 對心肌細胞許多依賴于Ca2+的生理病理現(xiàn)象具有明顯的調(diào)節(jié)作用，低Ca2+時促進Ca2+的內(nèi)流，高Ca2+時減少Ca2+的內(nèi)流，拮抗Ca2+超載，具細胞保護作用。目前關于Tau對Ca2+的調(diào)節(jié)機制較多傾向于雙向調(diào)節(jié)作用，認為Tau對Ca2+的轉(zhuǎn)運調(diào)節(jié)與下列作用有關［2］: 1)當胞漿內(nèi)鈣大量增加時，能明顯提高肌漿網(wǎng)和線粒體鈣儲存量；2)刺激細胞膜上鈣激活ATP酶轉(zhuǎn)運效率，間接提高膜對鈣的攝取；3)調(diào)節(jié)鈣通道開與關的過程；4)抑制鈣在細胞膜上的被動擴散作用。

康毅等［11］建立體外缺氧/復氧模型，通過靜息、高鉀去

極化以及缺氧/復氧10 min 后在細胞懸液中分別加入Tau，其終濃度分別為 10、20、30 mmol/ L，分別溫孵15 min。采用Fura-2熒光技術測定 Tau對成年大鼠分離心肌細胞游離［Ca2+］i ， 發(fā)現(xiàn)Tau對缺氧/再給氧誘發(fā)的［Ca2+］i 增高有濃度依賴性抑制作用。其保護心肌細胞的重要機制是抑制鈣超載。程何祥等［12］采用SD大鼠乳鼠進行心肌細胞培養(yǎng)，建立模擬心肌缺血-再灌注模型。結果表明，心肌細胞低氧-復氧導致鈣超載，而Tau有明顯減輕心肌細胞低氧-復氧時Ca2+超載的作用。

趙興勝等［13］采用異丙腎上腺素(ISP)引起的心肌損傷模型，在Langendorff 裝置進行心肌45Ca攝取與釋放試驗灌流，收集標本進行45Ca放射性測定。研究發(fā)現(xiàn)，Tau可以對抗ISP引起的鈣超載， 可能是通過抑制鈣攝取和促進鈣釋放兩方面實現(xiàn)的。Tau可通過抑制糖尿病大鼠心肌組織腎素-血管緊張素系統(tǒng)的功能，增加正常和糖尿病大鼠心肌細胞內(nèi)Ca2+濃度和Ca2+瞬變幅度，明顯降低糖尿病大鼠心肌細胞Ca2+瞬變幅度，從而起到減輕糖尿病心肌損害的作用［14］。

3 減少心肌細胞凋亡

李愛英等［13］建立缺血/再灌注心肌細胞凋亡模型。實驗分3組。純?nèi)毖俟嘧p傷(I/R)組：冠狀動脈穿線拉緊造成急性心肌缺血，45 min后松開結扎線，再灌注180 min；Tau 預處理(Tau + I/R)組：在心肌缺血前5 min，由耳緣靜脈注射Tau (劑量為200 mg/kg)，重復I/R組的實驗程序；假手術組：冠狀動脈下穿線但不結扎。結果發(fā)現(xiàn)，Tau可減少家兔缺血再灌注心肌細胞的凋亡，其機制與降低Fas和Bax，提高Bcl-2有關。萬福生等［15］采用結扎大鼠冠狀動脈制備心肌缺血模型，分為假手術組、缺血組、TauⅠ組（在結扎冠狀動脈前60 min 腹腔注射Tau 100 mg/kg）、TauⅡ組（結扎前60 min腹腔注射Tau 200 mg/kg）和Tau Ⅲ 組（結扎前60 min 腹腔注射Tau 300 mg/kg）。TUNEL法(轉(zhuǎn)移酶介導脫氧尿苷三磷酸缺口末端標記法)檢測心肌凋亡細胞， 免疫組織化學法檢測Fas/FasL蛋白水平， 反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(RT-PCR)法分析Fas基因mRNA表達變化。結果表明，Tau能明顯降低心肌細胞凋亡指數(shù)，對Fas/FasL基因表達水平增高有較好的拮抗作用，抑制心肌組織MDA的生成，提高Ca2+-ATP酶活性。結果證明，Tau對心肌缺血的心肌細胞凋亡與Fas/FasL基因表達水平增高有較好的拮抗作用。

Takatani T 等［16］采用封閉培養(yǎng)瓶中的新生大鼠心肌細胞所致的缺血模型來觀察Tau與線粒體介導的凋亡之間的相互作用。培養(yǎng)液中含有20 mM的Tau可降低缺血24～72 h的凋亡程度， 未用藥組缺血24 h即有線粒體的去極化并伴有細胞色素C的釋放，這種凋亡的級聯(lián)反應中有門冬氨酸特異半胱氨酸蛋白酶-9（caspase-9）和門冬氨酸特異半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)的激活。結果顯示Tau不影響線粒體的膜電位，也不影響細胞色素C的釋放，但它能抑制凋亡誘導的caspase-9和caspase-3的分裂。結果證明， Tau抑制凋亡體的形成而阻止心肌缺血誘導的凋亡。Takahashi等［17］在密封培養(yǎng)心肌細胞狀況下，建立了再現(xiàn)心肌細胞損傷及凋亡的低氧、低營養(yǎng)缺血模型，進而使用該模型觀察Tau對心肌缺血損傷的保護作用，發(fā)現(xiàn)Tau能顯著抑制心肌細胞凋亡， 而抑制凋亡的機制則與抑制凋亡體有關［18］。楊薇等［19］利用培養(yǎng)的乳鼠心肌細胞，隨機分成不同血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）濃度(10-9、10-5 M)誘導的細胞凋亡組和不同濃度Tau (10、20、40 mmol/ L)作用組，觀察培養(yǎng)24 h 后的各組心肌細胞存活率，光鏡和電鏡觀察凋亡細胞形態(tài)結構變化，以TUNEL 法檢測凋亡，流式細胞儀檢測細胞凋亡率，結果10-9的AngⅡ可誘導心肌細胞發(fā)生凋亡，心肌細胞呈現(xiàn)特征性的凋亡形態(tài)結構變化。結果表明，Tau可以明顯的降低AngⅡ誘導的心肌細胞凋亡率(P<0.05)，一定濃度的AngⅡ可以引起體外培養(yǎng)的乳鼠心肌細胞發(fā)生調(diào)亡，且Tau可對這種凋亡產(chǎn)生保護作用。

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4 抗心力衰竭

Teraoka K［20］等采用阿霉素致8 wk齡雄性大鼠心肌病模型，腹腔注射阿霉素1 mg/kg，3 wk內(nèi)注射15次。實驗分為2組：Tau組（T組）給予3.0%Tau；模型組（N組）給予不含Tau的生理鹽水。觀察12 wk后采用超聲心電圖測大鼠第4、8、12 wk心功能變化。結果表明，Tau能顯著降低心力衰竭死亡率，并顯著改善心臟功能。Azuma M 等［21］研究Tau對AngⅡ引起細胞形態(tài)和生化培養(yǎng)變化的作用。Tau（20 mM）預處理心肌細胞24 h后能夠削弱由AngⅡ（100 nM）誘導的心肌細胞肥大，表明Tau可能在AngⅡ活動的某些方面起到有效的抑制作用。另一項研究還發(fā)現(xiàn)，Tau可以對抗AngⅡ引起的心肌肥大、心室容積過大及心肌重構［22］。

孫永波等［23］觀察41例均具有心肌肥大體征的冠心病和心肌梗死患者，在對照組常規(guī)劑量應用洋地黃強心苷、髓袢利尿劑和轉(zhuǎn)換酶抑制劑卡托普利的基礎上， 加用鹽酸L-精氨酸150 mg/kg和Tau 200 mg/kg， 溶于250 mL生理鹽水， 靜脈滴注， 每日1次， 療程為6d， 部分患者同時服用阿司匹林、亞硝酸酯類、β-受體阻滯劑， 嚴格控制其他用藥。治療1 個療程后心功能指標明顯改善， 各血管活性肽水平好轉(zhuǎn)， 癥狀和體征較前明顯改善，治療組總有效率91.68% ， 對照組為71.05%。研究表明，在一般CHF治療的基礎上應用L-精氨酸和Tau可以顯著改善心功能且能有效治療心力衰竭。

5 結語

Tau作為一種內(nèi)源性損傷物質(zhì)和細胞保護劑，對心肌有廣泛的保護作用，能有效保護心肌細胞，且簡單易得，無毒，可多途徑給藥，特異性低。大量的動物實驗及臨床研究證明，Tau對心血管系統(tǒng)具有明顯的生理、藥理效應，且已引起廣泛重視，可望作為治療心血管系統(tǒng)疾病的輔助藥物。其在抗心力衰竭方面國內(nèi)研究甚少，而且確切的作用機制尚不明確，在量效關系上，心肌收縮力減弱時，小劑量Tau靜脈注射可改善心臟功能，大劑量Tau靜脈注射則加重對心肌收縮力的抑制，但心衰時心肌中Tau的升高與心衰之間的因果關系尚不清楚。其構效關系和有效作用的持續(xù)時間還尚未闡明，值得深入研究，為臨床上有效地利用Tau提供理論依據(jù)。

參考文獻

1 劉瑩，胡建民，富亮. ?；撬岬男再|(zhì)及其生理功能［J］.營養(yǎng)與日糧，2006，(190)：14-15.

2 李金芳，周蔭莊，屠淑潔. ?；撬釋毎谋Ｗo功能［J］. 首都師范大學學報，2006，27(1)：63-67.

3 王偉. 牛磺酸與心血管系統(tǒng)疾病的研究進展［J］. 長治醫(yī)學院學報，2002，2(16):158-160.

4 金寒，鄢文海，李靈紅，等. ?；撬釋ν眯募∪毖俟嘧⒑笱毫髯儗W的影響［J］. 河南醫(yī)科大學學報，2000，35(1):49-51.

5 張曉敏，周巧云. 體外?；撬釋π募〖毎毖鯎p傷的影響［J］. 長治醫(yī)學院學報， 2000，14(4):250-251.

6 萬福生，曾建昭，趙小曼. ?；撬釋Υ笫笮募p傷時心肌細胞核鈣轉(zhuǎn)運功能異常的保護作用［J］. 中國臨床藥理學與治療學雜志， 2000，5(1):25-27.

7 萬福生，劉波，趙小曼，等. ?；撬釋Υ笫笤隗w缺血再灌注心肌線粒體呼吸酶系的影響［J］. 基礎醫(yī)學與臨床， 2000，20(4):45.

8 崔冰，韓建偉，姚孟英. ?；撬釋π募∪毖俟嘧p傷保護［J］.醫(yī)藥論壇雜志，2005，26(2):15-16. 

9 Hanna J ， Chahine R， Aftimos G， et al. Protective effect of taurine against free radicals damage in the rat myocardium［J］. Exp Toxico l Patho l， 2004，56(3):189-194.

10 張曉敏，李昌榮，陳銘珍，等. 心肌細胞缺氧損傷形式及?；撬岬谋Ｗo作用［J］. 中國誤診學雜志，2003，3(8):1143-1145.

11 康毅，林靜. ?；撬釋Υ笫笮募〖毎麅?nèi)鈣濃度的影響［J］.中國應用生理學雜志， 2001，17(2):169-185.

12 程何祥，張榮慶，王海昌，等. 牛磺酸對低氧-復氧乳鼠心肌細胞內(nèi)游離鈣濃度的影響［J］. 第四軍醫(yī)大學學報，2003，24 (3):226-228.

13 趙興勝，周葆初，于維漢. ?；撬釋Υ笫笮呐K鈣代謝的影響［J］.實用心腦肺血管病雜志， 2002，10(5):262-264.

14 李愛英，趙淑明，馬志紅. ?；撬釋彝萌毖俟嘧⑿募〖毎蛲龅挠绊懀跩］. 基礎醫(yī)學與臨床， 2004， 24(4):475-476.

15 萬福生，王青松，吳綺明，等. ?；撬釋π募∪毖獡p傷細胞凋亡與Fas/FasL基因表達變化的影響［J］. 中國藥物與臨床， 2004，4(1):17-19.

16 Takatani T， Takahashi K，Uozumi Y. Taurine inhibits apoptosis by prebenting for mation of the Apaf- l/caspase~-9 apop to some［J］. Am J Physio Cell Physiol. 2004，287(4):C949-953.

17 Takahashi K， Ohyabu Y， Schaffer SW， et al . Cellular characterization of an invitro cell culture model of seal-induced cardiac is chaemia［J］. J Pharm Harmacol ， 2001，53 :379.

18 Takahashi K，Ohyabu Y， Takahashi K. Taurine renders the cell resistant to ischemia-induced injury in cultured neonatal ratcardiomyocytes［J］. J Cardiovasc Pharmacol. 2003，42(5):726.

19 楊薇，羅達亞，萬福生，等. 血管緊張素Ⅱ誘導乳鼠心肌細胞凋亡及牛磺酸的作用. 江西醫(yī)學院學報，2003，43(3):7-10.

20 Teraoka K， Hirano M， Yamaguchi K. Taurine improve progressive left ventricular dysfunction in adriamycin-induced cardiomyopathy rats ［J］. 2nd Dept. ofInternal Med， 2000:87

21 Azuma M， Takahashi K. Taurine attenuates hypertrophy induced by angiotensin Ⅱ in cultured neonatal rat cardiac myocytes［J］ . Eur J Pharmacol ， 2000，403(3):181 - 188.

22 Schaffer SW ， Lombardini JB， Azuma J .Interraction between the action of taurine and angiotensin II［J］. Am ino Acids， 2000，28(4):305-318.

23 孫永波，李濱，周建波，等. L-精氨酸和?；撬岫唐谥委?1例充血性心力衰竭療效觀察［J］. 臨床薈萃， 2001，16(8):353-354.

(收稿日期：2008-04-03)