開發(fā)高效的抗心律失常藥物

開發(fā)高效的抗心律失常藥物

楊寶峰 王惠珍 董德利 焦軍東 李寶馨

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)等

由哈爾濱醫(yī)科大學(xué)藥理研究室揚寶峰教授主持的“抗心律失常藥物作用的離子通道靶點研究”，榮獲2004年國家科學(xué)技術(shù)獎自然科學(xué)二等獎。

心律失常是一種臨床常見病和多發(fā)病?；颊咻p則感到不適，重則易引起心房內(nèi)血栓脫落和血流動力學(xué)改變等合并癥，甚至導(dǎo)致死亡。目前的抗心律失常藥物分為四大類，但均存在著抗心律失常療效不佳，改善作用不理想等問題。

楊寶峰教授認(rèn)為，心律失常是心臟離子通道活動的異常，而離子通道是細(xì)胞膜上一類特殊的蛋白質(zhì)，在心律失常中具有直接的作用。但是，心臟中存在著種類繁多的離子通道，哪些離子通道在心律失常中最為重要呢?藥物應(yīng)作用于哪些離子通道、起什么作用才能抗心律失常呢?揚寶峰教授和課題組的同事們研究分析多種中藥和西藥抗心律失常的作用機制，研究分析糖尿病、冠心病心律失常的發(fā)生機制，提出了抗心律失常藥物作用最佳靶點假說，認(rèn)為理想的抗心律失常藥物應(yīng)對最佳靶點有作用，療效確切的抗心律失常藥物應(yīng)對心臟多個離子通道靶點有作用。

最佳靶點假說的提出，不僅為抗心律失常藥物研究奠定了重要的理論基礎(chǔ)，而且對抗心律失常藥物的研制開發(fā)和藥物評價具有直接的指導(dǎo)作用。揚教授在試驗中發(fā)現(xiàn)匹魯卡品可以介導(dǎo)心肌細(xì)胞產(chǎn)生一種新的鉀電流，是由心臟M3受體所介導(dǎo)的全新的鉀電流，并首先命名為IKM3。研究證實，在心臟缺血時，病人的心肌細(xì)胞發(fā)生凋亡、梗死和心律失常，給予M3受體激動劑膽堿后，可明顯減少心肌細(xì)胞凋亡率，縮小心肌梗死面積，減少心律失常發(fā)生率，表明M3受體是一個重要的心肌細(xì)胞保護(hù)靶點。這些研究被多家國際著名雜志引用，引起國際藥理學(xué)家的極大興趣，同時為抗心律失常的藥物研究開辟了新的領(lǐng)域。

原位肝臟移植挽救生命

陳規(guī)劃 何曉順 朱曉峰 陸敏強

楊 揚 蔡常潔 王國棟 黃潔夫

廣州中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院

由現(xiàn)任廣州中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院院長的陳規(guī)劃教授等人完成的“原位肝臟移植的系列研究”，榮獲2004年國家科技進(jìn)步獎二等獎。

原位肝臟移植有可能為肝硬化和不能耐受其他治療的肝癌病人找到根治或延長生命的途徑。陳規(guī)劃教授等人在國家、衛(wèi)生部和廣東省各級科研基金的資助下，近年來開展了大量有意義的研究，在肝移植方面提出了一整套適合我國國情的方法、標(biāo)準(zhǔn)和方案。

他們在研究中系統(tǒng)地評價了各種肝移植手術(shù)的適應(yīng)癥，包括60余種肝臟疾病，主要分為四大類：即各種原因造成的肝硬化和急性肝功能衰竭等肝實質(zhì)性疾病，先天性代謝障礙性疾病，膽汁淤滯性疾病，肝臟腫瘤。對于乙肝病人，過去“大三陽”為肝移植禁忌癥，現(xiàn)在可以在術(shù)前術(shù)后將乙肝病毒控制在低病毒負(fù)載量，使“大三陽”病人也可以做肝移植，術(shù)后復(fù)發(fā)率由過去的70%下降到10%以下。小肝癌合并肝硬化的病人接受肝移植后，比其他治療手段的存活率高。

他們在國內(nèi)外率先建立一系列新的肝移植技術(shù)，將無肝期縮短為20～40分鐘；他們首次提出供肝膽道熱缺血的安全時限，使手術(shù)出血量大幅度下降，有1/3的病人在術(shù)中不用輸血。

他們評價了肝移植的最佳時機，同時在國內(nèi)率先開展了肝移植術(shù)前危險因素分析、個體化免疫抑制方案等；對術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)防、診斷、治療也進(jìn)行了系統(tǒng)研究和總結(jié)，制定了肝移植術(shù)后管理常規(guī)，在國內(nèi)廣泛推廣使用。

目前，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院整合了肝病內(nèi)科、外科、肝移植?？啤⒏尾≈嗅t(yī)科、重癥醫(yī)學(xué)五大學(xué)科成為國內(nèi)外惟一具有內(nèi)外科結(jié)合、中西醫(yī)結(jié)合特色的肝病診療、科研實體。2004年共完成259例肝移植，幾乎每個工作日都有手術(shù)。

破解癌細(xì)胞化療耐藥之謎

章?lián)P培 吳祖澤 任會明 孫 燕 左煥琮 孫耕耘

賈延軍 李滿文 高建華 武 未

中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院野戰(zhàn)輸血研究所

中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 中日友好醫(yī)院等

由中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院章?lián)P培教授等人共同完成的“O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶與腫瘤預(yù)見性化療新策略的研究”，榮獲2004年國家科技進(jìn)步獎二等獎。

在腫瘤患者化療時，有的患者藥到病除，腫瘤消失；有的患者卻療效極差，腫瘤“絲毫不動”。造成腫瘤耐藥的原因中，O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶(簡稱MGMT)是關(guān)鍵所在。我國比較常用的是烷化劑類化療藥物，但據(jù)國內(nèi)外學(xué)者報道，細(xì)胞內(nèi)的MGMT可以修復(fù)烷化劑化療藥對癌細(xì)胞的損傷，導(dǎo)致腫瘤耐藥。如果能夠建立檢測細(xì)胞中MGMT的方法，就可以依據(jù)MGMT酶活性或酶蛋白水平的高低，合理使用烷化劑類藥物。

自1987年至今，章?lián)P培教授等先后進(jìn)行了20株中國人腫瘤細(xì)胞中MGMT酶活性與對烷化劑亞硝脲耐藥性的研究，證明腫瘤細(xì)胞中的MGMT水平?jīng)Q定了細(xì)胞對烷化劑亞硝脲類藥物的耐藥性。結(jié)果證明，MGMT低的細(xì)胞對烷化劑亞硝脲類藥物敏感，同時發(fā)現(xiàn)O6-芐基鳥嘌呤可以降低細(xì)胞內(nèi)的MGMT活性，克服癌細(xì)胞對烷化劑亞硝脲的耐藥性。在此基礎(chǔ)上，他們提出了腫瘤預(yù)見性化療的新策略：即對MGMT低的腫瘤直接用烷化劑化療，對MGMT高的腫瘤先用鏈脲菌素降低MGMT酶活性，再用烷化劑化療。

在中國科學(xué)院吳祖澤院士和中國工程院孫燕院士的共同協(xié)助下，他們制備成功MGMT免疫組化診斷試劑盒，于2003年獲新生物制品一類新藥證書；研制成功化療藥物嘧啶亞硝脲尼莫斯汀，在中日友好醫(yī)院臨床應(yīng)用獲得良好效果。

導(dǎo)管消融技術(shù)根治心房顫動

黃從新 馬長生 楊延宗 張 澍 江 洪 馬 堅

劉興鵬 劉少穩(wěn) 唐其栓 高連君

武漢大學(xué)人民醫(yī)院

首都醫(yī)科大學(xué)北京安貞醫(yī)院

大連醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院

由武漢大學(xué)人民醫(yī)院、北京安貞醫(yī)院等聯(lián)合開展的“心房顫動的基礎(chǔ)與臨床研究”，榮獲2004年國家科技進(jìn)步獎二等獎。

長期以來，藥物是治療房顫最常用的治療辦法，但療效欠佳。導(dǎo)管消融是近年來發(fā)展起來的新技術(shù)，其優(yōu)點是創(chuàng)傷小，效果好，適用于絕大多數(shù)房顫患者。我國的房顫導(dǎo)管消融治療開始于1988年，北京安貞醫(yī)院馬長生教授是國內(nèi)最早開展這一技術(shù)的專家之一。據(jù)他介紹，目前我國用導(dǎo)管消融技術(shù)治療病人已達(dá)2000余例，2005年預(yù)計達(dá)2500例。該技術(shù)適用于房顫頻繁發(fā)作的病人，80%以上的患者可以一次治愈，一次費用約5～8萬元，而且隨著技術(shù)進(jìn)步還有降價的可能。馬長生教授說，在未來3～5年內(nèi)，導(dǎo)管消融將成為我國治療房顫/室速的首選技術(shù)，房顫將成為可以根治的疾病。

乳腺癌的早期診斷

邵志敏 沈鎮(zhèn)宙 吳 炅 陸勁松 沈坤煒 韓企夏

狄根紅 柳光宇 張家新

上海復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

由邵志敏、沈鎮(zhèn)宙等人共同完成的“乳腺癌的臨床和基礎(chǔ)研究”，榮獲2004年國家科技進(jìn)步獎二等獎。

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤。近年來，隨著人們生活水平的提高，乳腺癌發(fā)病率呈明顯上升趨勢，如上海市1992年發(fā)病率為17.7/10萬，2000年便上升到37/10萬，居女性惡性腫瘤首位。

上海復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院對乳腺癌的發(fā)病原因、早期診斷和治療等進(jìn)行了系列研究，初步建立了一套比較完整的乳腺癌篩選方法。在上個世紀(jì)80年代前，發(fā)現(xiàn)的乳腺癌一期病例僅為8%，二、三期患者各占40%。90年代后，發(fā)現(xiàn)的乳腺癌一期病例上升到18%～20%，二期病例達(dá)50%，三期病例下降到20%。同時，由于使用鉬靶X線攝片對門診病人及乳腺癌高危人群進(jìn)行檢查，使原位癌的檢出率逐年提高，2004年原位癌占住院手術(shù)病例的13%。早期診斷為及時治療提供了可靠保障。臨床證明，一、二期乳腺癌治療后5年生存率分別為94%和83%，10年生存率分別為87%和67%。

中西醫(yī)結(jié)合早期治療手部大范圍

多元組織毀損

叢海波 譚遠(yuǎn)超 隋海明 李金晟 王祝民 楊慶民

王晨霖 翟建國 喬永平 程玉靜

山東省文登整骨醫(yī)院 山東文登骨傷研究所

由山東省文登整骨醫(yī)院叢海波主任醫(yī)師主持的“中西醫(yī)結(jié)合早期治療手部大范圍多元組織毀損的研究”，榮獲2004年國家科技進(jìn)步獎二等獎。

手的外傷性、大范圍、多元組織毀損患者大多來自生產(chǎn)第一線的工人和農(nóng)民，其手部組織損傷及污染都很嚴(yán)重。叢海波等人研究并首先采用中醫(yī)外敷法濕敷開放污染的創(chuàng)面，行血管吻術(shù)后首先采用中藥抗凝治療。他們還首先進(jìn)行組合組織移植，重建手部大、小魚際肌功能，并采用V型靜脈及移植組織供血血管分支搭橋，解決組織移植區(qū)無可供吻合血管的難題。

自1995年到2003年，叢海波等使用上述方法共治療患者256例，游離516個組織單位參與移植，除1例皮瓣部分干性壞死外，其余的組合組織全部成活，手部功能得到最大限度恢復(fù)。其中一例雙手十指全部離斷的患者，十指再植后移植的組合組織全部成活，手部功能得到最佳恢復(fù)。2004年他們又成功治療了56名患者。

脊柱手術(shù)新術(shù)式

楊惠林 鄭祖根 邱 勇 唐天駟 王道新 洪天祿

許 立 王東來 錢忠來 陳耀然

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院

南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 南京大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院

由楊惠林等人共同完成的“脊柱后路椎弓根內(nèi)固定的基礎(chǔ)與臨床研究”，榮獲2004年國家科技進(jìn)步獎二等獎。

傳統(tǒng)的脊柱骨折、腫瘤、畸形等手術(shù)，均采用椎鉤固定法。但此方法存在著斷棒、脫鉤等缺陷，大大限制了病人的康復(fù)效果。以楊惠林、鄭祖根、邱勇為主的研究人員自1985年開始，逐步摸清腰椎、胸椎和頸椎的解剖結(jié)構(gòu)，從基礎(chǔ)和臨床兩方面進(jìn)行了改進(jìn)內(nèi)固定方法和植入物質(zhì)量的研究。他們發(fā)現(xiàn)，在布滿神經(jīng)和血管的脊柱兩側(cè)分布的“十四個點”，并根據(jù)大量的科研數(shù)據(jù)將其坐標(biāo)固定下來。沿著這十四個點進(jìn)行固定，就可以在不損傷神經(jīng)和血管的情況下，進(jìn)行脊柱內(nèi)固定手術(shù)。新的手術(shù)方式與傳統(tǒng)的椎鉤固定法相比，穩(wěn)固性、安全性、康復(fù)效果明顯提高。同時，他們研制的內(nèi)固定產(chǎn)品，費用只有國外同類產(chǎn)品的20%～30%，大大減輕了病人負(fù)擔(dān)。

捆綁式胰腸吻合術(shù)

彭淑牖 蔡秀軍 牟一平 吳育連 彭承宏 劉穎斌

曹利平 李江濤 王建偉 許 斌

浙江大學(xué)

由浙江大學(xué)附屬第二醫(yī)院彭淑牖教授領(lǐng)銜完成的“捆綁式胰腸吻合術(shù)的臨床及實驗研究”，榮獲2004年國家科技進(jìn)步獎二等獎。

胰和十二指腸切除術(shù)是治療胰頭癌、壺腹部癌和十二指腸胰頭癌最為重要的措施。而術(shù)后發(fā)生胰腸吻合口瘺，是最嚴(yán)重的并發(fā)癥和主要致死原因。近年來研究，術(shù)后胰腸吻合口瘺的發(fā)生率為5%～25%，致死率為20%～50%。彭淑牖教授于1996年設(shè)計的捆綁式胰腸吻合術(shù)，經(jīng)過8年2000余例和全國1500余例的臨床應(yīng)用，胰腸吻合口瘺的發(fā)生率降低至0.26%。

捆綁式胰腸吻合術(shù)是一種簡易安全的方法。醫(yī)生將空腸斷端猶如卷袖子一樣外翻3厘米，再破壞卷起的“衣袖”部分的黏膜，然后將胰端套入“衣袖”，并與“衣袖”的內(nèi)層——胰包膜細(xì)心縫合，再將“衣袖”原樣翻回，并將“衣袖”即空腸和胰端捆綁。幾道防線將胰液阻個水泄不通，再不會發(fā)生胰液外滲現(xiàn)象。

為生物技術(shù)藥物打造“中國標(biāo)準(zhǔn)”

王軍志 饒春明 張 翊 丁錫申 劉長暖 高 凱

韓春梅 李永紅 林建偉 劉 蘭

中國藥品生物制品檢定所 蘭州生物制品研究所

本元正陽基因技術(shù)股份有限公司 上海實業(yè)醫(yī)大生物

由中國藥品生物制品檢定所副所長王軍志研究員率領(lǐng)研究群體完成的“我國生物技術(shù)藥物的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)準(zhǔn)品的研究和制訂”，榮獲2004年國家科技進(jìn)步獎二等獎。

自1982年世界上第一個基因工程產(chǎn)品“重組人胰島素”投放市場以來，生物技術(shù)藥物僅有20余年的歷史，卻有著突飛猛進(jìn)的發(fā)展。重組人干擾素、重組葡激酶、重組乙肝疫苗……這些源于生命科學(xué)研究的前沿成果，而且大多是針對人類重大疾病的生物技術(shù)藥物，越來越多地進(jìn)入醫(yī)療治療和預(yù)防領(lǐng)域。但是，怎樣才能控制這類藥物的質(zhì)量，保障人們的用藥安全呢?這就需要為之建立科學(xué)規(guī)范的“中國標(biāo)準(zhǔn)”。

在長達(dá)10多年的時間里，王軍志等科研人員對重組藥物和以病毒為載體的基因治療藥物等生物技術(shù)產(chǎn)品的理化特性、生物活學(xué)性等進(jìn)行了一系列的研究，取得了豐碩的成果：(1)建立了重組藥物和以病毒為載體的基因治療藥物的技術(shù)平臺，建立了重組a1b干擾素、重組人腫瘤壞死因子突變體等44個國家一類新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；(2)針對不同產(chǎn)品的特點解決了標(biāo)準(zhǔn)品穩(wěn)定性問題，研制成功33種國家標(biāo)準(zhǔn)品，其中有13種為我國首先建立；(3)建立了細(xì)胞內(nèi)皮遷移法等48種生物學(xué)活性測定方法和13項理化檢測方法；(4)編寫了我國第一部全面論著生物技術(shù)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究專著。他們的研究成果有力促進(jìn)了我國生物技術(shù)藥物的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。

釷塵防治有妙法

陳興安 肖慧娟 程永娥 董智華 楊英杰 龍升長

馮國棟 包向春 鄧云暉 馮志良

中國疾病預(yù)防控制中心輻射防護(hù)與核安全醫(yī)學(xué)所

包鋼白云鄂博鐵礦職工醫(yī)院

由中國疾病預(yù)防控制中心輻射防護(hù)與核安全醫(yī)學(xué)所陳興安研究員領(lǐng)導(dǎo)的課題組歷經(jīng)近30年的研究，完成“稀土鐵共生礦礦工吸入釷塵對礦工健康影響與防治措施系列研究”，榮獲2004年國家科技進(jìn)步二等獎。

白云鄂博的礦石中含有致癌源二氧化釷和二氧化硅。其中釷是一種天然放射性元素，通過中子轟擊可以得到核燃料。陳興安等人研制出適用于我國礦山的移動式高壓靜電呼出氣中釷射氣子體測量系統(tǒng)，并應(yīng)用上述測量裝置先后對638名礦工進(jìn)行了1158次呼出氣中釷射氣活度測定，在國際上首先發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)釷塵沉積量達(dá)到756毫克時，就可引起0+期塵肺。通過對接塵礦工血象和肝功8項指標(biāo)的連續(xù)動態(tài)觀察，發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)釷沉積量不超過11.11 Bq，上述8項指標(biāo)就不會改變；肺內(nèi)44%的釷以113天的半排期排出，提示當(dāng)?shù)V工肺內(nèi)釷達(dá)到4.44 Bq時，應(yīng)調(diào)離接塵崗位。他們還在國內(nèi)外首次發(fā)現(xiàn)長期吸入較高濃度的含釷稀土礦塵和較高濃度的釷射氣短壽子實體會誘發(fā)肺癌。同時建立了一套切實可行的降塵防塵、免受釷害的防治措施。

陳興安等人的研究引起了聯(lián)合國原子輻射效應(yīng)科學(xué)委員會、世界衛(wèi)生組織、國際原子能機物和美國、德國、法國、巴西等多個國家的重視。