張琳西　綜述　郭樹忠　審校

(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院整形外科中心西安710032)

[中圖分類號]R622.1[文獻標識碼]A[文章編號]1008-6455(2000)09-0253-03

人體皮膚顏色各不相同,與種族、遺傳因素、年齡、性別、外界環(huán)境以及某些疾病等因素有密切關(guān)系。膚色可分為紅、黃、白、棕、藍、黑六種。正常皮膚顏色主要決定因素:①皮膚內(nèi)色素的含量,即皮膚內(nèi)黑素胡蘿卜素以及皮膚血液內(nèi)氧化與還原血紅蛋白的含量;②皮膚解剖差異,主要是皮膚的薄厚度,特別是角質(zhì)層和顆粒層的薄厚;③某些外源性物質(zhì)如重金屬、文身染料。藥物和疾病也可引起皮膚色素沉著,色素沉著或色素減退可以是遺傳的,也可以發(fā)生在炎癥改變后或由外源性物理化學(xué)刺激或金屬物所致。ズ謁厥薔齠ㄆし粞丈的主要色素,由黑素細胞(Melanin cell簡稱MC)合成。黑素細胞主要存在于皮膚和毛囊中。在皮膚中這些細胞終生保持其活性。黑素細胞生物合成黑素主要發(fā)生在黑素小體中。以下主要介紹黑素的合成與調(diào)控及色素增多性疾病的治療現(xiàn)狀。

1黑素的合成ヒ岳野彼崳底物,在酪氨酸酶的作用下合成黑素

2黑素的調(diào)控ピ諍銑珊謁氐墓程中,酪氨酸酶羥基化形成多巴與多巴氧化形成多巴醌是兩個關(guān)鍵的反應(yīng)。最近研究認為有4個酪氨酸酶基因家庭成員參與黑素的生成調(diào)控^[1],它們分別是:Albino(TYR),Brown(TRP-1/gp75),Slaty(TRP-2/DT)和PmeL-17/stablin。

2.1Albino位點編碼的蛋白質(zhì)具有酪氨酸酶功能,無酪氨酸酶的"Albion"的黑色素細胞無黑素產(chǎn)生。Yasumoto^[2]研究結(jié)果表明由mi基因編碼的含有螺旋對螺旋結(jié)構(gòu)(helix-loop-helix)和亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)(leucine zipper structure)的小眼相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄因子(MITF)是一種能夠啟動酪氨酸酶基因轉(zhuǎn)錄的色素細胞特異性調(diào)節(jié)因子。將Albino基因轉(zhuǎn)染到TYR缺乏或缺陷細胞(如成纖維細胞和無黑素的黑素瘤細胞),結(jié)果產(chǎn)生有TYR活性的蛋白質(zhì)表達,用TYR編碼序列和有效調(diào)控元件組成的小基因來制備轉(zhuǎn)基因鼠,結(jié)果發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因鼠皮膚著色程度明顯增加,黑素細胞內(nèi)出現(xiàn)大量的黑素顆粒^[3]

2.2Brown蛋白又稱為TRP-1(酪氨酸酶相關(guān)蛋白-1),其功能目前不完全清楚。Brown位點與Albino位點核酸序列同源達43%。Zhao^[4]等的研究認為外源性TRP-1 cDNA在黑素瘤細胞系中表達上調(diào)TYR活性,促進黑素生成。

2.3Slaty蛋白編碼TRP-2(酪氨酸酶相關(guān)蛋白-2),TRP-2與Albino位點編碼TYR氨基酸序列同源性高達40%。TRP-2功能現(xiàn)已確定為多巴色素異構(gòu)酶(DT)。多數(shù)學(xué)者認為是DT決定羥化(DHICA)還是脫羧(DHI)中間產(chǎn)物的生成。由于中間產(chǎn)物DHI在體內(nèi)比DHICA有較高的細胞毒性,DT能使含有羧酸前體DHICA迅速摻入生物合成的黑素內(nèi),對減少這些中間產(chǎn)物細胞毒性有著重要的意義。

2.4Pmel-17是第四個人黑素細胞cDNA表達文庫中分離出來的色素基因,Pmel-17蛋白的功能目前尚不清楚,推測可能參與黑素生成途徑終未步驟的調(diào)節(jié)。Pawele^[5]等將Pmel-17蛋白暫時命名為"stablin",由于它在體內(nèi)不但能迅速與DHI,DHICA中間產(chǎn)物結(jié)合且能長時間阻止其他進一步代謝,而且又能減少其細胞毒作用,又被稱為"吲哚阻滯因子"(indole blocking factor)。winder^[6]最近研究提出TYR,TRP-1或TRP-2和stablin家族在體內(nèi)位于黑素小體膜同一多酶復(fù)合體中,彼此相互作用共同調(diào)節(jié)黑素生成。ピ謖常生理狀況下,色素基因編碼蛋白質(zhì)如何相互作用來確定黑素細胞產(chǎn)生的黑素的類型至今了解甚少。黑素主要分為兩大類:即黑/棕色優(yōu)黑素(eumelanin)和紅/黃色褐黑素(pheomelanin)有人發(fā)現(xiàn)優(yōu)/褐轉(zhuǎn)換機制主要與TYR活性水平有關(guān),高水平的TYR活性導(dǎo)致優(yōu)黑素產(chǎn)生^[7]。Ito^[7]認為當TYR活性降低,穩(wěn)定態(tài)多巴醌濃度也明顯降低,此時過量的谷胱甘肽(GSH)能定量與之結(jié)合形成谷胱肽多巴(GSH-dopa),后者在谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(-GYP)作用下迅速生成半胱氨酰多巴(Cys-dopa),后者導(dǎo)致褐黑素生成,相反則生成優(yōu)黑素。Zhao^[4]等認為DHI/DHICA比率是調(diào)控黑/棕優(yōu)黑素生成的關(guān)鍵,TRP-1能使比率升高有利于黑色優(yōu)黑素的生成。バ磯嗄暌岳,人們已經(jīng)觀察到黑素細胞內(nèi)可能天然存在著黑素生成下調(diào)因子--黑素生成抑制劑,它與酪氨酸酶家族等上調(diào)因子之間存在的平衡決定著黑素生成的量^[8,9]。ザ雜赥YR基因家庭的認識,在助于闡明色素障礙性皮膚病的分子發(fā)病機制,成為探索臨床基因治療的新途徑。

3黑素的排泄ズ謁氐吶判褂辛礁鮒饕的途徑:一是隨皮膚排出,黑素細胞分泌的黑素轉(zhuǎn)移到表皮角朊細胞中,隨著角質(zhì)層周期性轉(zhuǎn)換而脫落;另外一途徑是從腎臟排除,部分黑素細胞可轉(zhuǎn)移黑素至真皮,被輸色素細胞吞噬,輸送至血循環(huán),分解后從腎臟中排出。

4色素增多性疾病

4.1黑素細胞活性增加(TYR增加及黑素轉(zhuǎn)移增加)ア僖糯性:雀斑,種族性黑皮膚。ア詡譚:紫外線,X線,內(nèi)分泌改變(妊娠,黃褐斑)。ア堊字⒑笊素沉著:皮膚內(nèi)巰基減少影響酪氨酸酶活性。

4.2黑素細胞數(shù)目增加:色痣,咖啡斑,黑子

5色素減退性疾病

5.1黑素細胞活性減退(合成及轉(zhuǎn)移減少等):銀屑病,麻風(fēng)

5.2酪氨酸及其酶異常:白化病,苯丙酮尿癥

5.3黑素細胞數(shù)目減少:白癜風(fēng),斑駁病

6與美容有關(guān)的色素增多性疾病

6.1雀斑(Ephelides,freckles)コ＜于面部,頸部,手背部的黃褐色或暗褐色的點狀色素沉著斑,中醫(yī)稱""或"雀斑"。本病為常染色體顯性遺傳(可能系雀斑區(qū)表皮內(nèi)有一種特殊類型的黑素細胞受遺傳基因控制)。日光曝曬或X線,紫外線的過多照射可促發(fā)本病并使其加劇。病理特點為表皮基底黑素含量增多,但黑素細胞并不增多。多巴反應(yīng)強陽性,具有較多的Ⅳ期黑素體。診斷比較容易。本病可不治療,但患者因美容要求治療,可選擇如下方法:平日盡量減少、避免日光照曬,夏天外出時戴帽子或涂防曬霜。目前常采用液氮冷凍、CO²激光、高頻電刀、化學(xué)剝脫、脫色治療。亦可采用中藥如六味地黃丸治療。

6.2黃褐斑(Cholasma,Melasma)ナ且恢只竦瞇悅娌科し羥澈稚至深褐色不規(guī)則形狀的色素沉著斑,中醫(yī)又名"肝斑""黧斑"。

6.2.1病因尚未完全明了,一般認為與以下幾點有關(guān):①日曬:為黃褐斑的重要誘因^[10,11],尤其是男性患者,可能與日曬后VitD3對黑素細胞的影響,黑素細胞的黑素刺激激素(MSH)受體活性增加有關(guān);②內(nèi)分泌因素:常見于婦女妊娠期,口服避孕藥。可能為體內(nèi)孕激素和雌激素作用所致。雌激素可刺激黑素細胞分泌黑素體,孕激素能促使黑素體的轉(zhuǎn)運和擴散。Griffiths^[10]等對50例女性黃褐斑患者治療發(fā)現(xiàn),部分黃褐斑患者面部黑素細胞可能對激素變化高度敏感,只要雌激素/孕激素水平出現(xiàn)微小的變化就可能對敏感的黑素細胞發(fā)生作用;③家族遺傳史:Miguel^[12]等對28例男性患者研究發(fā)現(xiàn),有70.4%的患者有家族史,認為遺傳是男性黃褐斑主要原因之一;④甲狀腺素:Ruben^[13]等報道黃褐斑患者發(fā)生甲狀腺素疾病的機率4倍于對照,提示黃褐斑可能不是單一疾病而是一些自身免疫疾病的一部分;⑤化妝品:化妝品的某些成份如水楊酸鹽、防腐劑和香料等,也與其刺激皮膚所致的炎癥后色素沉著有關(guān);⑥皮膚的微生態(tài):皮膚有維持自身微生態(tài)穩(wěn)定的能力,如果宿主皮膚、環(huán)境和菌群之間出現(xiàn)不協(xié)調(diào)的病理狀態(tài)則造成皮膚的病理性損害。Cai^[14]認為皮膚微生態(tài)失衡可能與黃褐斑發(fā)生有一定關(guān)系;⑦其它:某些疾病如婦科病、肝臟病,血流變學(xué),精神因素,長期應(yīng)用某些藥物如冬眠靈、苯妥英鈉,也可致本病發(fā)生。

6.2.2病理特點為表皮中尤其是基底細胞中色素增多,黑素細胞活性增加,黑素小體散在布滿黑素細胞胞漿中。真皮中有較多的噬色素細胞及游離的色素顆粒。

6.2.3黃褐斑是一個可以造成心理負擔(dān)的美容問題,目前尚無特效藥。主要措施是防止黑素細胞增長,抑制黑素顆粒形成,加強黑素顆粒降解。①一般治療盡可能找到誘因,治療原發(fā)病,避免口服易致黃褐斑的藥物,避免日光照射,使用有寬光譜的防曬霜,禁止日光浴。注意選擇適合自己膚質(zhì)的優(yōu)質(zhì)化妝品,保持良好的情緒和心態(tài)。②全身治療維生素類:Vit.C抑制多巴氧化,使皮膚中已形成的黑素還原為無色素黑素,及使黑素轉(zhuǎn)變?yōu)樗苄阅z樣物質(zhì),大劑量比較好,也可采用Vit.C離子透入療法。谷胱甘肽:作為抗氧化酶的輔酶或參與酶的作用,減少不飽和脂肪酸的過氧化作用,消除自由基。也可選用中藥治療。③局部藥物治療氫醌制劑可抑制酪氨酸轉(zhuǎn)化為黑素而阻礙黑素的生物合成,抑制黑素顆粒的形成或增加其降解,抑制黑素細胞DNA和RNA的合成。3%-5%氫醌治療有效后,以2%濃度作維持治療。但長期高濃度使用易致不均勻色素脫失,外源性黃褐斑等。維甲酸霜:已證實維甲酸可抑制體外培養(yǎng)的黑素瘤細胞酪氨酸酶活性,阻止黑素向角質(zhì)形成細胞的轉(zhuǎn)運,同時減少角質(zhì)形成細胞粘合度,增加藥物滲透。壬二酸霜:為酪氨酸酶的競爭性抑制劑,直接干擾黑素生物合成,治療效果好。曲酸:抑制酪氨酸酶的活性,抑制黑素形成。倒膜:本療法能使藥物充分滲透,吸收,提高局部藥物濃度。④手術(shù)治療激光:最近幾年試用各種類型激光治療黃褐斑的療效不理想。Q開關(guān)或紅寶石激光對淺膚色患者治療有效,但停止后很快復(fù)發(fā),激光治療黃褐斑療效有待進一步研究?；瘜W(xué)剝脫術(shù):采用剝脫術(shù)要有一定經(jīng)驗和技術(shù),要認真操作,掌握剝脫深度,防止瘢痕形成及色素增加和脫失。剝脫后使用一段時間遮光劑,或待創(chuàng)面愈合后搽防曬霜,以提高療效。皮膚剝脫只是部分角質(zhì)層,因此無治愈病例,也不能解決復(fù)發(fā)問題。

[參考文獻]

1Levine N et al.Pigmentation and Pigmentary Disorders.Florida:CRC Press,1993:4～335

2Yasumoto K et al.Mol Cell Biol.1994;14(12):8058～8070

3雷鐵池.酪氨酸酶基因家族與皮膚黑素合成.國外醫(yī)學(xué)皮膚性病學(xué)分冊,1998;24(2):81～85

4Zhao HQ et al.J Invest Dermatol.1996;106(4):744～752

5Pawele K et al.Pigment Cecll Res.1992;5(2):91

6Winder A et al.Cell mol Biol Res.1994;40(7/8):613～626

7Ito S et al.J Invest Dermatol.1993;100(25):s166～s171

8Ando S et al.J Invest dertmatol.1993;100(25):s150～s155

9Kameyama K et al.J Invest Dermatol.1993;100(2):126～131

10Griffiths CEM et al.Br J Dermatol.1993;129:415～421

11Candance K et al.Arch Dermatol.1994;130:727～733

12Miguel V etal.Int J Dermatol.1988;27:25～27

13Ruben.J et al.J Clin Endocrinol Metab.1985,68:28～31

14Cai RK etal.Abstracts of the first international conference on medical aesthetics and cosmetology.The first international conference on medical aesthetics and cosmetology.Xian,1994,Nanjing Publisher,1994;65(ENG)

收稿日期2000-05-17

編輯/姜如蓉