種靜敏 王 玉 胡艷秀 衛(wèi) 鑫 賈立群 王曉曼

朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（Langerhans cell histiocytosis，LCH）是一種起源于髓系樹(shù)突狀細(xì)胞前體細(xì)胞且具有免疫調(diào)節(jié)異常和腫瘤性增殖雙重特征的罕見(jiàn)疾病。該病發(fā)病率約為百萬(wàn)分之5，好發(fā)于兒童，主要浸潤(rùn)部位包括骨骼、皮膚和垂體，其中骨骼系統(tǒng)受累居首位［1-2］，顱面骨病灶占比高達(dá)80.5%［3-4］。淋巴瘤是兒童第3 位常見(jiàn)的惡性腫瘤，約20%的患兒可出現(xiàn)骨骼侵犯，且可累及全身各處骨骼，尸檢中檢出率達(dá)80%，初診誤診率為34%~90%［5］。骨淋巴瘤分為原發(fā)性骨淋巴瘤和繼發(fā)性骨淋巴瘤，前者以四肢長(zhǎng)骨、脊椎和盆骨最為常見(jiàn)［6］，后者以顱面骨多見(jiàn)［7］。臨床上骨淋巴瘤及LCH 患兒首發(fā)癥狀多為顱面部包塊，常以軟組織包塊和/或腫痛就診，影像學(xué)表現(xiàn)多樣且無(wú)特異性。LCH 和骨淋巴瘤均為侵襲性骨病變，但治療方案完全不同，LCH 治療采用分型、分級(jí)而分治，局限于單一部位、單系統(tǒng)的患兒僅需局部切除或臨床觀察（該病具有自限性傾向［8］）；而淋巴瘤一經(jīng)確診應(yīng)依據(jù)臨床分期和病理分型采用不同化療方案，一般不采用手術(shù)治療，手術(shù)僅用于臨床活檢或去除影響患兒功能的局部病灶。準(zhǔn)確鑒別LCH 與骨淋巴瘤可避免不必要的手術(shù)，盡早制定最佳治療方案。超聲具有無(wú)輻射、操作簡(jiǎn)便等優(yōu)勢(shì)，在評(píng)估淺表病灶方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，已成為兒科疾病的首選檢查方法。本研究旨在探討超聲鑒別兒童顱面部LCH 與骨淋巴瘤的臨床應(yīng)用價(jià)值。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2016 年1 月至2022 年12 月我院經(jīng)病理證實(shí)的顱面部骨淋巴瘤患兒46 例（淋巴瘤組）和LCH患兒30 例（LCH 組），淋巴瘤組男35 例，女11 例，年齡1~15 歲，中位年齡5.00（3.00，9.25）歲，單發(fā)15 例，多發(fā)31 例；LCH 組男12 例，女18 例，年齡8 個(gè)月~9 歲，中位年齡2.50（1.45，7.00）歲，單發(fā)18 例，多發(fā)12 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首發(fā)癥狀均為顱面部軟組織包塊和/或腫痛，累及顱面骨；②術(shù)前均行超聲檢查，且病理結(jié)果完整；③均為首次超聲檢查，且圖像清晰；④多發(fā)病灶患兒選取最大病灶進(jìn)行分析。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非顱面部骨病灶；②治療后復(fù)發(fā)病例。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫審號(hào)：［2023］-E-098-R），因回顧性研究故免除患兒家屬知情同意。

二、儀器與方法

使用Philips iU 22 和日立Ascend 彩色多普勒超聲診斷儀，L12-5 探頭，頻率5~12 MHz；L74M 探頭，頻率5~13 MHz?；純喝∑脚P位，使用二維超聲對(duì)其顱面部病灶及周?chē)M(jìn)行掃查，配合不佳者給予10%水合氯醛鎮(zhèn)靜，記錄病灶數(shù)量（單發(fā)/多發(fā)）、最大徑、內(nèi)部液化、骨質(zhì)破壞情況（骨缺損、骨性強(qiáng)回聲）及有無(wú)周?chē)馨徒Y(jié)；CDFI 觀察病灶內(nèi)血流情況并進(jìn)行Adler 半定量血流分級(jí)。以上操作均由2 名具有5 年以上工作經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師完成，如診斷結(jié)果不一致，經(jīng)高年資超聲醫(yī)師會(huì)診協(xié)商一致。由于僅從超聲圖像中難以界定死骨與病灶內(nèi)鈣化，故將二者合并定義為骨性強(qiáng)回聲，分為密集或稀疏（密集定義為骨性強(qiáng)回聲多，或聚集成片，伴明顯聲影；稀疏定義為點(diǎn)狀、小片狀骨性強(qiáng)回聲，聲影可不明顯，散在分布）。Adler半定量血流分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［9］：0 級(jí)，未見(jiàn)血流；1 級(jí)，1~2 個(gè)點(diǎn)狀或細(xì)棒狀血流；2 級(jí)，3~4 個(gè)點(diǎn)狀或1 個(gè)較長(zhǎng)血管；3 級(jí)，5 個(gè)以上點(diǎn)狀或2 個(gè)較長(zhǎng)血管。本研究將0~1 級(jí)歸為少量血流，2~3級(jí)歸為豐富血流。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 23.0、R 3.6.1、MedCalc 15.2.2統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料先行Shapiro-Wilk 檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或率表示，采用秩和檢驗(yàn)。應(yīng)用二元Logistic 回歸分析篩選鑒別診斷顱面部LCH 與骨淋巴瘤的獨(dú)立影響因素，并建立聯(lián)合診斷模型。繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析各超聲征象及聯(lián)合診斷模型鑒別LCH 與骨淋巴瘤的診斷效能；采用校準(zhǔn)曲線評(píng)估預(yù)測(cè)概率與實(shí)際概率間的擬合優(yōu)度，Bootstrap 自助抽樣法（500 次）對(duì)其校準(zhǔn)度進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證；曲線下面積（AUC）比較采用Delong檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、兩組一般資料及超聲征象比較

兩組患兒年齡、病灶數(shù)量、骨缺損、骨性強(qiáng)回聲、內(nèi)部液化、血流情況比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）；病灶最大徑和有無(wú)周?chē)馨徒Y(jié)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1和圖1，2。

圖1 LCH 組患兒（女，2 歲）聲像圖示左眶壁骨外形不完整，骨破壞形成骨缺損，邊緣清晰、光整，低回聲包塊填充其中，死骨位于原骨質(zhì)走行區(qū)

圖2 淋巴瘤組患兒（女，3 歲）聲像圖示右下頜骨骨外形不完整，骨質(zhì)明顯缺損，邊緣多不清晰、不光整，較多骨性強(qiáng)回聲呈雜亂分布

表1 LCH組與淋巴瘤組一般資料及超聲征象比較

二、二元Logistic回歸分析及聯(lián)合診斷模型的建立

將兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的一般資料和超聲征象納入二元Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示病灶數(shù)量、骨缺損、骨性強(qiáng)回聲均為鑒別診斷顱面部LCH 與骨淋巴瘤的獨(dú)立影響因素（均P<0.05）。見(jiàn)表2。建立聯(lián)合診斷模型為：Logit（P）=-0.583+2.122×病灶數(shù)量-3.413×骨缺損+4.407×骨性強(qiáng)回聲。

表2 二元Logistic回歸分析

三、聯(lián)合診斷模型的效能分析及驗(yàn)證

病灶數(shù)量、骨缺損、骨性強(qiáng)回聲鑒別LCH 與淋巴瘤的AUC 分別為0.637（95%可信區(qū)間：0.519~0.744）、0.728（95%可信區(qū)間：0.613~0.823）、0.846（95%可信區(qū)間：0.745~0.918），聯(lián)合診斷模型的靈敏度為100%，特異度為80.00%，準(zhǔn)確率為94.74%，AUC 為0.940（95%可信區(qū)間：0.861~0.981），其AUC 高于各超聲征象單獨(dú)診斷，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。見(jiàn)圖3。

圖3 各超聲征象及聯(lián)合診斷模型鑒別顱面部LCH 與骨淋巴瘤的ROC曲線圖

校準(zhǔn)曲線顯示，聯(lián)合診斷模型預(yù)測(cè)概率的平均絕對(duì)誤差為0.071，校準(zhǔn)曲線與標(biāo)準(zhǔn)曲線貼合良好。見(jiàn)圖4。采用Bootstrap 自助抽樣法對(duì)樣本重復(fù)自助抽樣500 次進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，AUC 為0.927（95%可信區(qū)間：0.839~1.000）。

圖4 聯(lián)合診斷模型的校準(zhǔn)曲線圖

討論

LCH 又稱(chēng)組織細(xì)胞增生癥X、非脂質(zhì)網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞增生癥，是一種組織細(xì)胞過(guò)度增殖及聚集的疾病，多見(jiàn)于兒童［10］。淋巴瘤是起源于淋巴結(jié)和其他器官淋巴組織的一種惡性腫瘤，發(fā)病率僅次于白血病和腦瘤。兒童淋巴瘤惡性程度高，治療方法多為放化療、骨髓移植。盡管LCH 也需依據(jù)分型、分級(jí)選擇不同的化療方案，但其預(yù)后及遠(yuǎn)期療效均優(yōu)于具有高度侵襲性的惡性淋巴瘤［11］。LCH 和淋巴瘤侵襲顱面部時(shí)常表現(xiàn)出相似的臨床癥狀，且超聲顯示為相似的溶骨性骨質(zhì)破壞。目前LCH 和淋巴瘤骨質(zhì)破壞的相關(guān)影像學(xué)研究［4-7］多針對(duì)單個(gè)疾病分析，且影像學(xué)方法多與CT相關(guān)。對(duì)二者的鑒別，尤其是超聲表現(xiàn)的異同鮮有報(bào)道?；诖?，本研究嘗試尋找超聲鑒別二者的有效征象，探討其臨床應(yīng)用價(jià)值。

LCH 多見(jiàn)于4 歲以下嬰幼兒，淋巴瘤多見(jiàn)于學(xué)齡期兒童，本研究中LCH 組和淋巴瘤組患兒中位年齡分別為2.50（1.45，7.00）歲和5.00（3.00，9.25）歲，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.030）。但兩組患兒年齡范圍存在重疊，提示年齡對(duì)兩種疾病的鑒別診斷具有局限。LCH可侵犯全身多系統(tǒng)、多器官，以骨骼病變最為常見(jiàn)，單發(fā)多見(jiàn)［10］，但朗格漢細(xì)胞可因抗原或受病理刺激有高度遷移性，因此病灶也可呈多發(fā)。Arkader等［11］研究納入79例LCH，其中單發(fā)45例，多發(fā)34例。本研究LCH組中單發(fā)18 例，多發(fā)12 例，與上述文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相似。兒童淋巴瘤侵襲性高，進(jìn)展快，常累及骨骼，大多病灶呈多發(fā)。本研究LCH 組與淋巴瘤組病灶數(shù)量比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.019），且Logistic 回歸分析顯示病灶數(shù)量為鑒別診斷顱面部LCH 與骨淋巴瘤的獨(dú)立影響因素（OR=2.122，P=0.022），提示多發(fā)病灶傾向骨淋巴瘤，而單發(fā)病灶則更傾向LCH。但ROC 曲線分析顯示以此超聲征象進(jìn)行鑒別診斷效能較低（AUC為0.637），需進(jìn)一步探討更有效的超聲征象。

臨床上LCH 部分病灶可發(fā)生出血、壞死，內(nèi)部出現(xiàn)液化，若觀察到病灶內(nèi)囊性液區(qū)有助于LCH 的診斷。Liu 等［12］和呂傳凱等［4］研究報(bào)道兒童LCH 中，出現(xiàn)液化者分別為2 例（13.3%）和9 例（25.7%），而楊琴等［13］研究報(bào)道兒童LCH 出現(xiàn)液化者為17 例（65.4%），分析液化占比偏高的原因可能與后者研究?jī)H納入顱骨病例有關(guān)。本研究LCH 組出現(xiàn)液化者7 例，占比約23.3%，與呂佳凱等［4］研究結(jié)果相似。淺表淋巴瘤液化少見(jiàn)［14-15］，出現(xiàn)液化者多見(jiàn)于盆腹腔等處較大瘤灶，因瘤灶中心供血不足所致。本研究淋巴瘤組中僅見(jiàn)1 例，首診時(shí)誤診為化膿性炎癥。兩組內(nèi)部液化占比比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003），但可能由于淋巴瘤組樣本量較少，二元Logistic回歸分析顯示內(nèi)部液化并非LCH 與骨淋巴瘤鑒別診斷的獨(dú)立影響因素，關(guān)于該超聲征象的臨床價(jià)值尚待今后累積樣本量進(jìn)一步研究。LCH 病理過(guò)程分為3 個(gè)階段［16］：朗格漢斯細(xì)胞聚齊期、肉芽腫期及退縮期；血流豐富可能提示病灶處于聚齊期或肉芽腫期，細(xì)胞增殖活躍［12］；而退縮期以纖維結(jié)締組織增生、纖維化為主，血流稀疏。本研究LCH組中血流豐富13例，稀疏17例，與Liu等［12］研究結(jié)果相似。本研究淋巴瘤組中血流豐富患兒占比高，約76.1%（35/46），兩組血流情況比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004），但Logistic 回歸分析顯示其并非鑒別診斷的獨(dú)立影響因素，提示以血流情況鑒別LCH 與淋巴瘤的價(jià)值尚待進(jìn)一步探討。

LCH 的侵襲性較強(qiáng)，骨質(zhì)破壞更加嚴(yán)重，其超聲表現(xiàn)多為骨質(zhì)缺損明顯，邊緣清晰、光整，可呈階梯形或喇叭口形的“穿孔樣”改變［2，12］；淋巴瘤骨質(zhì)破壞部分表現(xiàn)為骨密質(zhì)和骨松質(zhì)的完全缺失，呈“穿鑿樣”，部分僅表現(xiàn)為骨密質(zhì)不同程度的破壞，對(duì)應(yīng)的超聲表現(xiàn)分別為骨質(zhì)完全缺損和骨皮質(zhì)不連續(xù)、不光整［14］。分析原因可能與瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移方式相關(guān)，經(jīng)骨髓轉(zhuǎn)移的瘤細(xì)胞自內(nèi)向外蔓延，當(dāng)發(fā)現(xiàn)包塊時(shí)說(shuō)明該處病灶已處于中晚期，骨破壞較徹底呈完全缺損狀；經(jīng)淋巴或血行轉(zhuǎn)移的瘤細(xì)胞侵蝕自外向內(nèi)，因此早期出現(xiàn)骨皮質(zhì)不光整，中晚期才出現(xiàn)完全骨質(zhì)缺損。本研究結(jié)果顯示LCH 組與淋巴瘤組骨缺損占比比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），提示LCH 骨缺損較淋巴瘤更為常見(jiàn)。二元Logistic 回歸分析顯示骨缺損為L(zhǎng)CH 與骨淋巴瘤鑒別診斷的保護(hù)因素（OR=0.033，P=0.004），表明骨缺損越嚴(yán)重越傾向LCH。朗格漢斯細(xì)胞吞噬功能較弱，纖維愈合修復(fù)過(guò)程中往往出現(xiàn)骨質(zhì)增生［4，17］，故其所對(duì)應(yīng)的骨性強(qiáng)回聲數(shù)量相對(duì)較少，多分布于病灶邊緣或原骨質(zhì)破壞走行區(qū)［4］；淋巴瘤骨破壞周?chē)楣嵌嗲蚁鄬?duì)雜亂，少數(shù)瘤灶內(nèi)還可出現(xiàn)瘤骨，可能與瘤細(xì)胞侵蝕程度不同步及病灶部位骨質(zhì)情況、瘤細(xì)胞在不同部位的數(shù)量有關(guān)。本研究結(jié)果顯示LCH組與淋巴瘤組骨性強(qiáng)回聲占比比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），二元Logistic 回歸分析顯示骨性強(qiáng)回聲為L(zhǎng)CH 與骨淋巴瘤鑒別診斷的危險(xiǎn)因素（OR=82.006，P<0.001），提示在骨破壞程度上LCH更嚴(yán)重。

本研究ROC 曲線分析顯示，病灶數(shù)量和骨缺損鑒別LCH 與淋巴瘤的診斷效能均較低（AUC 分別為0.637和0.728）。理論上淋巴瘤作為惡性腫瘤，病灶數(shù)量應(yīng)更多，范圍更廣，程度更重，但考慮到顱面部位置外露，病灶容易早期顯現(xiàn)，導(dǎo)致淋巴瘤與LCH 表現(xiàn)重疊，因此僅憑理論上的溶骨性骨破壞表現(xiàn)作為診斷依據(jù)不完全可靠。骨性強(qiáng)回聲對(duì)應(yīng)的死骨、碎骨、殘存骨的數(shù)量具有間接提示作用，骨性強(qiáng)回聲稀疏的LCH 骨破壞相對(duì)緩慢且程度較輕，符合其作為良性病變的病理特點(diǎn)；而骨性強(qiáng)回聲密集的惡性淋巴瘤骨破壞進(jìn)展相對(duì)較快且程度較嚴(yán)重，因此具有更高的診斷效能（AUC 為0.846）。本研究進(jìn)一步基于上述超聲征象建立聯(lián)合診斷模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該模型AUC 為0.940，高于各超聲征象單獨(dú)診斷（均P<0.05）；校準(zhǔn)曲線和內(nèi)部驗(yàn)證顯示，該模型具有滿意的校準(zhǔn)度，為臨床鑒別兒童顱面部LCH與骨淋巴瘤開(kāi)拓了新思路。

本研究的局限性：①為單中心、回顧性研究，樣本量小，且未進(jìn)行外部驗(yàn)證；②僅納入顱面部病灶進(jìn)行分析，尚未探討是否適用于四肢長(zhǎng)骨；③未進(jìn)一步分析不同亞型淋巴瘤，其與LCH 是否存在更多的鑒別要點(diǎn)需進(jìn)一步研究。今后需行多中心、大樣本前瞻性研究，并進(jìn)行外部驗(yàn)證。

綜上所述，超聲有助于兒童顱面部LCH 與骨淋巴瘤的鑒別診斷，基于各超聲征象建立的聯(lián)合診斷模型可顯著提高診斷效能，具有重要臨床應(yīng)用價(jià)值。