田心保，林瑞珠，朱 寧*

（1.寧夏醫(yī)科大學(xué)，寧夏銀川 750004；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，寧夏銀川 750004）

自1957年首次報(bào)道以來，激素誘導(dǎo)的股骨頭缺血性壞死（steroid-induced avascular necrosis of femoral head,SANFH）的數(shù)量和發(fā)病率逐年增加。目前，大劑量短期或長(zhǎng)時(shí)間低劑量糖皮質(zhì)激素在股骨頭缺血性壞死的臨床應(yīng)用已成為一種重要發(fā)病機(jī)制。SANFH主要累及中青年，多為雙側(cè)性，壞死發(fā)生范圍較寬，該病比股骨頭的一般特發(fā)性股骨頭壞死更為嚴(yán)重，并且由其引起的損傷和致殘率也極高[1]。給患者及其家屬和社會(huì)帶來巨大的生活心理壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。由于特殊疾病大量的使用糖皮質(zhì)激素，導(dǎo)致出現(xiàn)了許多SANFH患者[3]。然而，到目前為止，SANFH的詳細(xì)發(fā)病機(jī)制仍然不明確，盡管目前認(rèn)為它是多種因素共同作用的結(jié)果。本文就SANFH發(fā)病機(jī)制的幾種理論學(xué)說進(jìn)行綜述。

1 SANFH的發(fā)病機(jī)制

1.1 股骨頭的解剖在發(fā)病機(jī)制中的作用

股骨頭的血管供應(yīng)涉及旋股外側(cè)動(dòng)脈和旋股內(nèi)側(cè)動(dòng)脈，這兩條血管起源于股骨深部，位于大腿深處。旋股動(dòng)脈繞股骨頸前、后內(nèi)側(cè)，在股骨頭的前上區(qū)相互吻合。這些主要?jiǎng)用}產(chǎn)生較小的支持帶分支，它們穿透股骨頭，供應(yīng)大部分股骨頭骨骺，但股骨頭內(nèi)有一個(gè)分水嶺，對(duì)支持動(dòng)脈的任何損傷、阻塞或壓迫都特別敏感[4]。有研究表明阻塞血管的血栓、斑塊或栓子可能在骨壞死中起作用，類似于冠狀動(dòng)脈疾病。有人認(rèn)為骨死亡是由引起心臟心肌損傷的相同血管疾病引起的。除了解剖學(xué)上的易感性外，皮質(zhì)類固醇還可能對(duì)骨代謝產(chǎn)生一系列影響。這些效應(yīng)可能導(dǎo)致高危個(gè)體發(fā)生骨壞死[5]。

1.2 脂質(zhì)代謝紊亂學(xué)說

由于糖皮質(zhì)激素的大量使用，皮下脂肪動(dòng)員有所增加。隨著給藥時(shí)間的延長(zhǎng)，血脂水平有升高的趨勢(shì)，從而導(dǎo)致脂質(zhì)分布異常、發(fā)生微血管內(nèi)脂肪栓塞、髓腔內(nèi)脂肪積聚、脂肪細(xì)胞體積增大、髓腔內(nèi)壓力升高。而且糖皮質(zhì)激素還可以影響骨骼的微循環(huán)，導(dǎo)致骨骼細(xì)胞中的脂質(zhì)沉積，導(dǎo)致這些細(xì)胞死亡[6]。激素誘導(dǎo)的脂質(zhì)代謝紊亂引起的非創(chuàng)傷性股骨頭壞死主要有兩種機(jī)制：微血管脂肪栓塞和骨細(xì)胞脂肪沉積[7]。脂質(zhì)代謝異常是非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的重要危險(xiǎn)因素，對(duì)于需要大劑量甲基強(qiáng)的松龍治療的紅斑性狼瘡患者，高甘油三酯水平是SANFH的重要危險(xiǎn)因素[8]。而血脂檢查可作為高?；颊叻莿?chuàng)傷性股骨頭壞死的篩查工具，包括酗酒患者和使用多種激素的患者[9]。甲基強(qiáng)的松龍?zhí)幚斫M家兔血液中總膽固醇和甘油三酯水平顯著高于對(duì)照組和正常組，11β-羥基類固醇脫氫酶 1（hydroxysteroid dehydrogenase type 1,HSD1）蛋白表達(dá)水平在注射后升高，而11β-羥基類固醇脫氫酶 2（hydroxysteroid dehydrogenase type 2,HSD2） 蛋白表達(dá)水平下降，表明11βHSDs在SANFH的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[10]。

Jiang等[11]探討活骨I號(hào)方對(duì)SANFH大鼠脂代謝的調(diào)節(jié)作用發(fā)現(xiàn)，降低體內(nèi)血脂的含量，促進(jìn)機(jī)體血管的生長(zhǎng)與修復(fù)，抑制脂肪細(xì)胞基因表達(dá)，可以抑制SANFH的發(fā)生。Jiang等[12]通過大鼠實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，普伐他汀可能通過抑制PPARγ的表達(dá)和激活Wnt信號(hào)通路來調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝使大鼠股骨頭內(nèi)的脂肪細(xì)胞含量下降，繼而抑制SANFH的發(fā)生。Yu等[13]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，鋰能抑制大鼠SANFH的發(fā)生和發(fā)展，并能通過激活β-catenin途徑促進(jìn)血管生成，穩(wěn)定大鼠成骨和成脂的動(dòng)態(tài)平衡。有研究表明，在使用甲基強(qiáng)的松龍誘導(dǎo)骨壞死之前，給小鼠喂食高脂飲食超過12周，會(huì)加劇骨壞死，這與巨噬細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素6（IL-6）的增加有關(guān)[14]。研究還表明，IL-6及其在成骨細(xì)胞上的受體激活了破骨細(xì)胞的生成[15]。

1.3 骨細(xì)胞凋亡和自噬學(xué)說

近幾年，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)骨細(xì)胞凋亡學(xué)說在SANFH的發(fā)病機(jī)制的研究越來越多。細(xì)胞凋亡是一種程序性細(xì)胞死亡，是生物體以一種有組織的方式清除細(xì)胞死亡后留下的碎片的一種方式，以保護(hù)有機(jī)體的整體動(dòng)態(tài)平衡。細(xì)胞凋亡的破壞會(huì)導(dǎo)致免疫功能障礙和自身免疫性疾病。然而，破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞凋亡增加會(huì)影響骨轉(zhuǎn)換和骨形成，導(dǎo)致骨小梁寬度減小和松質(zhì)骨形成增加。皮質(zhì)類固醇發(fā)揮炎癥作用的一個(gè)機(jī)制是通過凋亡途徑。在發(fā)生糖皮質(zhì)激素相關(guān)性骨壞死的患者的股骨頭皮質(zhì)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞大多發(fā)生凋亡[16]。糖皮質(zhì)激素對(duì)細(xì)胞凋亡的影響是通過Fas通路介導(dǎo)的。Fas途徑的正常功能涉及Fas與Fas配體的結(jié)合，導(dǎo)致Fas相關(guān)蛋白的募集，如與caspase-10相互作用的Fas相關(guān)蛋白，從而刺激細(xì)胞凋亡。其他研究表明類固醇可以延長(zhǎng)破骨細(xì)胞的存活，這一事實(shí)似乎與上面提到的破骨細(xì)胞凋亡的研究相矛盾，但破骨細(xì)胞的存活增加會(huì)導(dǎo)致骨丟失的增加，這可能與骨壞死一起發(fā)生。有學(xué)者認(rèn)為，皮質(zhì)類固醇通過作用于核因子κB（RANK）和RANK-配體（RANKL）的受體激活來刺激骨丟失，RANK和RANKL是骨穩(wěn)態(tài)和T細(xì)胞增殖的關(guān)鍵系統(tǒng)[17]。

Jiang等[18]研究發(fā)現(xiàn)，牛膝提取物可能通過調(diào)節(jié)RANKL/RANK/OPG信號(hào)通路，預(yù)防SANFH的發(fā)生，減輕激素性骨質(zhì)惡化。在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，從兔骨中提取成骨細(xì)胞，并用甲基強(qiáng)的松龍?zhí)幚恚瑢?dǎo)致ATG-5、ATG-2、Beclin1、MAP1LC3和OFD1上調(diào)，IFT20下調(diào)。其意義在于，這些都是自噬調(diào)節(jié)基因，可以通過用GFP-RFP-LC慢病毒轉(zhuǎn)染成骨細(xì)胞/破骨細(xì)胞來監(jiān)測(cè)自噬通量。得出結(jié)論，甲基強(qiáng)的松龍抑制原發(fā)纖毛的發(fā)育，促進(jìn)自噬，這可能在骨壞死的發(fā)生發(fā)展中起作用[19]。趙千增等[20]通過激素性股骨頭缺血壞死過程中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激調(diào)控自噬與凋亡的作用的研究，對(duì)其信號(hào)通路的詳細(xì)研究和分析表明，激素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路是通過誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激實(shí)現(xiàn)的。Mutijima等[21]對(duì)所有髖關(guān)節(jié)疾病置換下來的標(biāo)本進(jìn)行研究和比較，發(fā)現(xiàn)SANFH患者股骨頭中骨細(xì)胞的凋亡率明顯高于其他，這充分表明骨細(xì)胞凋亡可以導(dǎo)致SANFH。另有研究表明，激素可以調(diào)節(jié)相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，然后抑制體內(nèi)某些相關(guān)基因的表達(dá)，從而導(dǎo)致骨細(xì)胞凋亡，并最終導(dǎo)致SANFH[22，23]。

1.4 血管內(nèi)凝血學(xué)說

在20世紀(jì)70年代，股骨頭壞死的彌散性血管內(nèi)凝血學(xué)說被提出，彌散性血管內(nèi)凝血被認(rèn)為是骨壞死的直接原因[24]。股骨頭病理檢查發(fā)現(xiàn)部分SANFH患者有血管內(nèi)血栓形成[25]。而去鐵胺通過促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（BMP2）和骨鈣素（BGP）的表達(dá)促進(jìn)SANFH患者的血管生成和骨修復(fù)[26]。趙海燕等[27]對(duì)SANFH患者壞死組織周圍區(qū)域的組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色研究發(fā)現(xiàn)，與其他區(qū)域相比，壞死區(qū)域的邊緣顯著增加了VEGF的含量，并且骨壞死可能刺激修復(fù)性小動(dòng)脈向內(nèi)生長(zhǎng)進(jìn)入股骨頭。VEGF在股骨頭骨重塑和新血管形成中起關(guān)鍵作用。植入鍶摻雜的多磷酸鈣和骨髓單核細(xì)胞（BM-MNCs）的復(fù)合體可以增強(qiáng)VEGF的表達(dá)，促進(jìn)成骨，這可能會(huì)改善血管生成，并允許在不削弱機(jī)械強(qiáng)度的情況下重塑新的骨小梁[28]。

Zhang等[29]研究發(fā)現(xiàn)維生素K2可促進(jìn)體外血管生成，改善糖皮質(zhì)激素治療大鼠的股骨頭血管，提示維生素K2可能用于預(yù)防SANFH。白藜蘆醇可能通過抗炎作用改善兔股骨頭壞死模型的骨血供，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，減少血栓形成[30]。Zhang 等[31]將攜帶綠色熒光蛋白、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子/骨形態(tài)發(fā)生蛋白（VEGF/BMP）的腺相關(guān)病毒（AAV）載體注射到SANFH早期兔的核心減壓區(qū)。AAV-VEGF/BMP組修復(fù)效果優(yōu)于AAV-VEGF組和AAV-BMP組。AAV-VEGF/BMP載體通過誘導(dǎo)血管生成和改善股骨頭的骨質(zhì)量來提高壞死股骨頭的骨修復(fù)能力。研究發(fā)現(xiàn)，由于血管炎或凝血異常，股骨頭壞死易于在供應(yīng)股骨頭的血管受到不同程度的損害后發(fā)生。另外，股骨頭壞死塌陷與上支持帶的血液供應(yīng)關(guān)系更緊密相關(guān)[32]。

1.5 基因控制學(xué)說

近年來，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，基因多態(tài)性和非編碼RNA成為醫(yī)學(xué)關(guān)注的焦點(diǎn)，它們被廣泛認(rèn)為在多種疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的調(diào)控作用[33]。文獻(xiàn)網(wǎng)絡(luò)分析表明，甲狀旁腺激素受體1（PTHR1）、維生素D受體（VDR）、Ⅱ型膠原蛋白α 1（COL2α1）、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌素/克新6型（PCSK6）抗、鋅指蛋白354C（ZNF354C）等5個(gè)上調(diào)基因與股骨頭壞死相關(guān)，為診斷和治療股骨頭壞死提供了新的靶點(diǎn)[34]。一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，單核苷酸多態(tài)性（SNPs），糖皮質(zhì)激素基因 N363S、Tth111 I、Bcl I、ER22/23EK和A3669G與SANFH易感性無顯著關(guān)聯(lián)；然而，SNP、Bcl1上的G等位基因可能增加中國(guó)人群SANFH合并骨量減少的風(fēng)險(xiǎn)[35]。

吳興凈等[36]通過研究miRNA對(duì)SANFH的調(diào)控作用，確定miR-125a-3p和miR-17-5p的靶基因可以對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞增殖和凋亡及血管生成等起作用，例如p53表達(dá)和BMPR2的低表達(dá)可以調(diào)節(jié)骨細(xì)胞凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致ONFH的發(fā)生。Wang等[37]在等位基因模型中，CYP3A4基因中的SNP（Rs2242480）可能與SANFH風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。CYP3A4基因的單倍型“TG”具有保護(hù)作用，而單倍型“CG”具有危險(xiǎn)效應(yīng)，提示CYP3A4基因多態(tài)性可能與SANFH的易感性有關(guān)。Du等[38]研究證實(shí)了MMP-8的遺傳變異與中國(guó)北方人群SANFH的易感性有關(guān)，性別因素可能與MMP8基因多態(tài)性相互作用而導(dǎo)致SANFH的總體易感性。

另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在SANFH中，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨能力降低可能在發(fā)病機(jī)制中起一定作用。沉默miR-137-3p可以增加這些干細(xì)胞的成骨分化，促進(jìn)骨再生。已有研究推測(cè)miR-137-3p通過調(diào)節(jié)Runx2和 CXCL12促進(jìn) SANFH 的發(fā)生[39]。Meng等[40]研究發(fā)現(xiàn)，MiR-141也與Y染色體box11性別決定區(qū)（SOX11）在SANFH發(fā)病機(jī)制中的作用有關(guān)。與未處理的細(xì)胞相比，在地塞米松處理的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中，miR-141 mRAN的表達(dá)上調(diào)，而SOX11的表達(dá)下調(diào)。因此，推測(cè)這可能是開發(fā)用于SANFH的新治療藥物的潛在靶點(diǎn)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀RNA CDR1as通過促進(jìn)骨髓干細(xì)胞優(yōu)先分化為成脂途徑而不是成骨途徑，在骨壞死的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。他們發(fā)現(xiàn)共有820個(gè)CirRNA在SANFH中有差異表達(dá)，其中460個(gè)上調(diào)，360個(gè)下調(diào)[41]。最近對(duì)CirRNA在股骨頭壞死中的作用進(jìn)行了綜述[42]。

1.6 多重命中假說

鑒于已提出的骨壞死的多種致病機(jī)制，特別是皮質(zhì)類固醇相關(guān)的骨壞死，有人提出單一的致病機(jī)制不足以導(dǎo)致疾病，必須結(jié)合各種因素或觸發(fā)因素來剝奪足夠的營(yíng)養(yǎng)以引起骨壞死。這就是所謂的“多重命中假說”，即當(dāng)對(duì)骨骼的多重?fù)p害效應(yīng)對(duì)齊時(shí)，骨骼就無法對(duì)增加的壓力做出反應(yīng)而死亡。這一累積應(yīng)力的提議可能適用于糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨壞死，因?yàn)樗坪跗渌麧撛趹?yīng)力因素的存在確實(shí)導(dǎo)致了使用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致骨壞死的可能性。例如，皮質(zhì)類固醇誘導(dǎo)的骨壞死在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中比那些健康并因急性損傷（如頭部外傷）或其他控制良好的慢性疾?。ㄈ缦┑募毙约又囟邮茴惞檀贾委煹幕颊吒Ｒ?。這個(gè)建議是由Kenzora和Glimcher[43]提出的。

2 總結(jié)與展望

綜上所述，SANFH的潛在病理過程仍不清楚。形態(tài)學(xué)壞死組織在病理過程中的作用更為復(fù)雜。股骨頭壞死的修復(fù)過程不同于其他類型的股骨頭壞死。SANFH的發(fā)病機(jī)制是多因素多種機(jī)制共同作用的結(jié)果。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展以及對(duì)干細(xì)胞和分子生物學(xué)的深入研究，上述理論學(xué)說不斷得到證實(shí)。目前對(duì)SANFH發(fā)病機(jī)制的探索仍需要進(jìn)一步深入。通過對(duì)SANFH的確切發(fā)病機(jī)制的研究，積極探索有效的SANFH治療方案，對(duì)社會(huì)及患者具有重要的意義。但臨床上合理使用糖皮質(zhì)激素或者避免使用糖皮質(zhì)激素對(duì)預(yù)防SANFH起著至關(guān)重要的作用。希望在未來這一難關(guān)能夠得到突破。