王 迪， 陳秋惠， 張 穎

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一種自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病。臨床上以急性縱向延伸長節(jié)段橫貫性脊髓炎(LETM)及視神經(jīng)炎為主要特點(diǎn)。隨著研究的深入及NMO特異性標(biāo)志物-水通道蛋白-4(aquaporin-4，AQP-4)抗體(AQP4-IgG)的發(fā)現(xiàn)，除經(jīng)典NMO外，一組更為多樣的臨床表型，即視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)逐漸被臨床所認(rèn)識(shí)，受累部位還包括較NMO更局限(如僅表現(xiàn)為長節(jié)段橫貫性脊髓炎或復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎)及與器官或非器官特異性自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等)相關(guān)的視神經(jīng)炎或長節(jié)段的脊髓炎，也包括伴有癥狀或無癥狀性腦內(nèi)病灶的不典型病例[1]。2015年國際視神經(jīng)脊髓炎診斷小組(IPND)[2]提出NMOSD的6組核心臨床癥候，包括視神經(jīng)炎、急性脊髓炎、延髓極后區(qū)綜合征、急性腦干綜合征、急性間腦綜合征和大腦綜合征。而這一類僅有大腦或腦干癥狀而缺乏視神經(jīng)炎及脊髓炎表現(xiàn)的患者在臨床上往往易被誤診或漏診。極后區(qū)綜合征(APS)作為NMOSD中的一個(gè)重要的核心特征，臨床上常表現(xiàn)為頑固性呃逆、惡心、嘔吐(intractable hiccup and nausea，IHN)，可在NMOSD病程早期出現(xiàn)，易誤診為消化系統(tǒng)疾病且常被忽視而延誤診治[3]。本文報(bào)道2例以IHN首發(fā)的NMOSD。

1 病例介紹

病例1:患者,男,27歲，因“頻繁惡心嘔吐呃逆2 m，右眼視力下降20 d，加重伴走路不穩(wěn)14 d”入院。該患入院前2個(gè)月急性起病，無明顯誘因出現(xiàn)惡心、嘔吐，嘔吐呈非噴射性，吐物為胃內(nèi)容物，嘔吐較頻繁，伴呃逆，與進(jìn)食無明顯關(guān)系。在當(dāng)?shù)囟嗉裔t(yī)院就診，行腹部彩超、腹部CT、胃腸鏡等相關(guān)檢查，診斷為“膽汁返流”、“神經(jīng)性嘔吐”等并給予相應(yīng)治療，癥狀未見好轉(zhuǎn)，且頻繁嘔吐已導(dǎo)致患者體重明顯下降及電解質(zhì)紊亂。20 d前無明顯誘因出現(xiàn)右眼視力下降，伴有右眼視野缺損，起初為視野范圍內(nèi)可見黑斑，繼而出現(xiàn)右眼上半視野缺損，逐漸加重至右眼失明，伴右眼眶周圍疼痛及眩暈，持續(xù)1 d眩暈好轉(zhuǎn)，余癥狀仍持續(xù)存在。14 d前出現(xiàn)行走不穩(wěn)。病程中無意識(shí)障礙、言語障礙、飲水嗆咳及吞咽困難，無抽搐、腹痛及腹瀉。發(fā)病以來肢體力量正常，飲食較差，排尿正常，排大便偶覺費(fèi)力。體重下降約10 kg。既往體健。吸煙史3 y，約10支/d。無飲酒史。否認(rèn)疫苗接種史，否認(rèn)特殊藥物及毒物接觸史。入院查體：血壓131/92 mmHg，意識(shí)清楚，言語流利。右眼全盲，左眼視力0.5，眼底右側(cè)視乳頭界限不清，呈淡紅色，左側(cè)正常，雙側(cè)瞳孔不等大，右側(cè)直徑約5 mm，左側(cè)直徑約3 mm，右側(cè)直接對光反射消失，間接對光反射存在，左側(cè)直接對光反射存在，間接對光反射消失，余顱神經(jīng)查體未見明顯異常。四肢肌張力正常，肌力5級(jí)，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，昂白征陽性，共濟(jì)失調(diào)步態(tài)。T7以下痛覺減退。左側(cè)腹壁反射減弱。四肢腱反射活躍，雙側(cè)特勒姆內(nèi)(Trommer)征陽性。雙側(cè)病理征陰性。輔助檢查：頭部核磁平掃+彌散成像(距離發(fā)病2 m，見圖1A、1C)：延髓背側(cè)極后區(qū)可見T1等信號(hào)、T2高信號(hào)、FLAIR呈高信號(hào)、DWI呈高信號(hào)，ADC等信號(hào)影；延髓腹側(cè)靠近中線處可見片狀對稱分布T1、T2等信號(hào)，F(xiàn)LAIR呈略高信號(hào)、DWI呈高信號(hào)，ADC低信號(hào)影。磁共振視神經(jīng)平掃+彌散成像：右側(cè)視神經(jīng)增粗，眶內(nèi)段、管內(nèi)段較左側(cè)信號(hào)增高，T1等信號(hào)、T2高信號(hào)，DWI信號(hào)較左側(cè)增高。頸椎核磁(見圖1B)：矢狀位C5～C7段水平脊髓增粗，相對應(yīng)脊髓節(jié)段呈條狀T2高信號(hào)影，界限不清，橫斷面相對應(yīng)節(jié)段靠近中線分布兩側(cè)對稱T2高信號(hào)。胸椎核磁未見明顯異常。腦脊液檢查：腰穿壓力：120 mmH2O，外觀無色透明，蛋白0.66 g/L，細(xì)胞數(shù)28×106/L，單核>多核，糖、氯正常。血清及腦脊液AQP4-IgG：()，滴度為1∶10。視覺誘發(fā)電位：右眼P-VEP未引出可重復(fù)波形，左眼P100正常潛伏期正常，振幅降低。血離子檢查：鉀3.25 mmol/L、鈉正常。免疫常規(guī)、肝功、甲功、貧血五項(xiàng)等相關(guān)化驗(yàn)未見明顯異常。確定NMOSD診斷。給予甲潑尼龍1 g沖擊治療，并階梯遞減，治療數(shù)天后患者惡心、嘔吐、呃逆癥狀緩解，10余天后右眼視力恢復(fù)光感，行走平穩(wěn)。出院后予口服甲潑尼龍及嗎替麥考酚酯治療。3個(gè)月后門診復(fù)查僅遺有右眼視力障礙(光感)，余正常。復(fù)查頭部核磁(見圖1D)延髓極后區(qū)改變?nèi)酝?，遺憾的是，未掃到延髓腹側(cè)病變節(jié)段，但通過頸椎核磁(見圖1E)可見延髓內(nèi)T2高信號(hào)改變，界限較前清晰。頸髓無異常。

圖1A：治療前頭部核磁延髓極后區(qū)T2高信號(hào)、FLAIR高信號(hào)、DWI高信號(hào)、ADC等信號(hào)；圖1B：頸椎核磁見延髓頸髓T2高信號(hào)

圖1C：治療前延髓腹側(cè)T2等信號(hào)、FLAIR稍高信號(hào)、DWI高信號(hào)、ADC低信號(hào)

圖1D：治療后延髓極后區(qū)T2高信號(hào)、FLAIR高信號(hào)、DWI稍高信號(hào)、ADC等信號(hào)；圖E：頸椎核磁見延髓T2高信號(hào)，頸髓無異常圖1 病例1影像

病例2：患者，男，46歲，因“反復(fù)惡心、嘔吐17 d，呃逆12 d，視物雙影6 d”入院?；颊呷朐呵?7 d無明顯誘因出現(xiàn)惡心、嘔吐，1～2次/d，嘔吐物為胃內(nèi)容物，與進(jìn)食無明顯關(guān)系。12 d前嘔吐較前加重，表現(xiàn)為次數(shù)較前頻繁，伴呃逆及頭暈，已影響患者日常生活。自行針灸及藥物治療(奧美拉唑)后惡心、嘔吐、呃逆癥狀有所減輕而后再次反復(fù)。6 d前出現(xiàn)視物雙影，表現(xiàn)為向上、向左注視時(shí)明顯。病程中，無發(fā)熱、腹痛、腹瀉，無視物旋轉(zhuǎn)、耳鳴，無頭痛、言語不清、飲水嗆咳及肢體無力等，無尿便障礙。發(fā)病以來，體重下降約6 kg。既往體健。2 m前曾接種新冠疫苗。入院查體：神清語明，左眼內(nèi)收位，右眼眼位居中，雙眼水平活動(dòng)正常，但可見粗大水平性眼震，左眼上視受限，右眼下視受限，上下垂直活動(dòng)時(shí)可見旋轉(zhuǎn)性眼震，雙眼向左、向上、向下注視時(shí)有復(fù)視，余顱神經(jīng)查體未見明顯異常。四肢肌張力、肌力正常，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，昂白征陰性。雙上肢腱反射減弱，雙下肢腱反射正常。深、淺感覺未見明顯異常。病理征陰性。輔助檢查：發(fā)病第10天時(shí)頭部核磁平掃(見圖2A、B)：未見異常。入院后再次復(fù)查磁共振頭部核磁平掃+彌散(距離發(fā)病17 d，見圖2C～F)：延髓背側(cè)極后區(qū)可見條狀T1等信號(hào)、T2高信號(hào)、FLAIR高信號(hào)、DWI高信號(hào)、ADC等信號(hào)影。頸椎核磁(見圖2J)頸髓無明顯異常信號(hào)，延髓極后區(qū)及腦橋被蓋部線樣T2高信號(hào)。腦脊液檢查：腰穿壓力：110 mmH2O，外觀無色透明，蛋白0.36 g/L，細(xì)胞數(shù)1.0×106/L，為單核細(xì)胞，糖、氯正常。血清及腦脊液AQP4-IgG：(-)，MOG-IgG：(-)。距離發(fā)病22 d時(shí)又出現(xiàn)左側(cè)核性面癱，建議行腦干薄掃核磁，患者拒絕。發(fā)病第24天時(shí)行磁共振頭部直接增強(qiáng)掃描(見圖2G～I(xiàn))：延髓極后區(qū)及腦橋被蓋面線樣強(qiáng)化。結(jié)合癥狀、體征及影像學(xué)表現(xiàn)診斷為AQP4-IgG陰性的NMOSD，給予激素甲潑尼松1 g沖擊治療，2 d后呃逆消失，惡心、嘔吐減輕，4 d后惡心、嘔吐癥狀消失，查體眼球活動(dòng)較前靈活，眼震減輕，左側(cè)核性面癱減輕，激素階梯遞減，14 d后僅余輕微水平眼震。

圖2A、B：延髓極后區(qū)T2、FLAIR未見明顯異常(距離發(fā)病10 d)； 圖2C～F：延髓極后區(qū)T2高信號(hào)、FLAIR高信號(hào)、DWI高信號(hào)、ADC等信號(hào)(距離發(fā)病17 d)；圖G～I(xiàn)：磁共振核磁增強(qiáng)掃描見延髓極后區(qū)及腦橋被蓋部強(qiáng)化影(距離發(fā)病24 d);圖2J:頸椎核磁見延髓T2高信號(hào)，頸髓無異常圖2 病例2影像

2 討 論

NMOSD是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘性疾病，其病因主要與AQP4-IgG相關(guān)[2,4]。傳統(tǒng)的概念認(rèn)為NMO病變僅僅局限在視神經(jīng)和脊髓，而隨著對其研究的深入及AQP4-IgG的發(fā)現(xiàn)，其病理改變還可包括視神經(jīng)和脊髓結(jié)構(gòu)以外的結(jié)構(gòu)，如延髓極后區(qū)、丘腦、下丘腦、第三和第四腦室周圍、腦室旁、胼胝體、大腦半球白質(zhì)等，這些區(qū)域易感性可能與這些部位AQP4豐富及血腦屏障破壞相關(guān)[5]。其中延髓極后區(qū)解剖結(jié)構(gòu)較特殊，其毛細(xì)血管有窗孔，缺乏緊密連接，血腦屏障較為疏松，因此可以成為NMOSD首發(fā)病變部位[6]，其與孤束核一同形成嘔吐的控制中心，當(dāng)其被累及時(shí)會(huì)誘導(dǎo)并激發(fā)極后區(qū)綜合征(APS)，出現(xiàn)頑固性惡心、嘔吐、呃逆[7]?；仡櫸覀兊?例患者，均以極后區(qū)綜合征起病，不同的是，第1例患者1 m后出現(xiàn)視神經(jīng)和脊髓癥狀，而第2例患者繼而出現(xiàn)中腦、橋腦癥狀。

AQP4-IgG抗體的發(fā)現(xiàn)對NMOSD的診斷和預(yù)后具有重大意義。2015年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，將NMO歸入NMOSD，并根據(jù)血清學(xué)AQP4-IgG狀態(tài)分為AQP4-IgG陽性的NMOSD和AQP4-IgG陰性的NMOSD[2]。就第1例患者，其以頑固性惡心、嘔吐、呃逆起病，輾轉(zhuǎn)于消化內(nèi)科對癥治療后無好轉(zhuǎn)，1 m余后當(dāng)出現(xiàn)視力障礙及行走不穩(wěn)癥狀時(shí)才來神經(jīng)科就診，行頭部及頸椎核磁提示極后區(qū)、延髓腹側(cè)及長節(jié)段脊髓病變，查血和腦脊液AQP4-IgG均為陽性，明確診斷為AQP4-IgG陽性的NMOSD。然而并不是所有的NMOSD患者均能檢查出AQP4-IgG，本文第2例患者查血及腦脊液AQP4-IgG均為陰性，但根據(jù)患者中年男性，起病較急，并逐漸進(jìn)展，以頑固性惡心、嘔吐、呃逆起病，而后出現(xiàn)復(fù)視、左側(cè)核性面癱，影像學(xué)可見極后區(qū)特異性改變。盡管患者AQP4-IgG陰性，但根據(jù)2021年NMOSD最新診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，該患不僅滿足極后區(qū)綜合征的表現(xiàn)，同時(shí)有腦橋及中腦受累表現(xiàn)，符合AQP4-IgG陰性的NMOSD診斷。有文獻(xiàn)報(bào)道考慮AQP4-IgG陰性可能有兩種情況：一是目前認(rèn)為陰性患者可能存在與陽性患者不同的發(fā)病機(jī)制，可能有其他致病性抗體存在[8]，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道AQP4-IgG陰性患者的亞群中，存在針對髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元外髓鞘中的抗原)的致病性血清IgG抗體(即MOG抗體)[9]；二是血清抗體滴度過低，現(xiàn)有檢測方法檢測不出而呈假陰性，需經(jīng)多次檢測[10]。

MRI在NMOSD的診斷中扮演著重要角色。有國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道有83%急性期NMOSD患者存在腦部MRI異常，與國外研究結(jié)果基本一致[11,12]，其中，極后區(qū)和孤束核的病變是NMOSD最為特異性的頭部MRI表現(xiàn)之一，見于7%～46%的NMOSD患者，并與IHN高度相關(guān)[13]。本文第1例患者發(fā)病1 m余后完善頭部核磁見延髓極后區(qū)信號(hào)異常，但病灶已趨于陳舊，若在早期出現(xiàn)癥狀時(shí)即完善頭部核磁檢查有可能發(fā)現(xiàn)病變。然而，當(dāng)患者出現(xiàn)IHN而影像學(xué)無極后區(qū)相對應(yīng)的病變時(shí)，仍不能排除NMOSD，有文獻(xiàn)報(bào)道NMOSD的MRI表現(xiàn)還與疾病狀態(tài)有關(guān)，病程早期或緩解期MRI可能呈陰性[14]。也有病例報(bào)道還可能與早期病灶較小尚未顯示，但隨著病情進(jìn)展，病灶可逐漸增大而被MRI所識(shí)別[15]。本文第2例患者在發(fā)病10 d時(shí)行頭部核磁平掃未見明顯異常，當(dāng)時(shí)未做頭部核磁彌散像檢查，發(fā)病17 d時(shí)完善頭部磁共振平掃+彌散檢查可見極后區(qū)異常信號(hào)改變。

綜上所述，嘔吐是臨床上消化系統(tǒng)常見癥狀，但當(dāng)患者出現(xiàn)無法解釋的頑固性的惡心、嘔吐及呃逆時(shí)，需警惕延髓極后區(qū)病變可能，應(yīng)進(jìn)一步完善頭部核磁及腦脊液相關(guān)檢查(尤其應(yīng)注意AQP4-IgG檢查)，MRI對極后區(qū)病變具有特異性，但早期因病灶小不易被發(fā)現(xiàn)，應(yīng)動(dòng)態(tài)復(fù)查MRI變化，且對于早期，DWI及FLAIR成像可能意義更大。