呂素，曹珊，李俊玲

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046； 2.鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000

胃食管反流(gastroesophageal reflux disease，GERD)是一種常見疾病，表現(xiàn)為胃內(nèi)容物反流入食管，引起不適癥狀或并發(fā)癥的一種疾病[1]。目前治療GERD的主要藥物有H2受體阻滯劑、質(zhì)子泵抑制劑，但其復(fù)發(fā)率均超過(guò)50%[2]。GERD的反復(fù)發(fā)作不僅易引起食管狹窄、Barrett食管，甚至食管腺癌等并發(fā)癥，且反復(fù)發(fā)作癥狀，如反酸燒心等，引起的情緒障礙對(duì)患者生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重的影響[3]。為預(yù)防復(fù)發(fā)，近年來(lái)臨床多采用質(zhì)子泵抑制劑維持治療，在西醫(yī)范圍內(nèi)雖對(duì)復(fù)發(fā)率降低有一定效果，但該方法不良反應(yīng)較多[4]。近年來(lái)，臨床采用中藥聯(lián)合西醫(yī)治療GERD具有一定的效果，本研究對(duì)中西醫(yī)結(jié)合治療GERD的復(fù)發(fā)率進(jìn)行數(shù)據(jù)整合分析，為臨床決策用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略系統(tǒng)檢索中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，包括中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Web of Science、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫(kù)，各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)間范圍為2017年1月至2021年9月。

以“中西醫(yī)”“中醫(yī)”“中藥”“胃食管反流”“反流性食管炎”“GERD”為關(guān)鍵詞檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)。萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)為例，檢索式為：主題：(“中西藥結(jié)合” or “中西醫(yī)結(jié)合” or “中藥” or “中醫(yī)”) and 主題：(“胃食管反流” or “反流性食管炎”) and 主題：(“隨機(jī)”) and 主題：(“遠(yuǎn)期效果” or “復(fù)發(fā)” or “復(fù)發(fā)率”)；以“gastroesophagealreflux”“GERD”“traditional medicine”“Chinese medicine”為關(guān)鍵詞，在PubMed、Web of Science、Cochrane Library外文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索。PubMed為例，以“gastroesophagealreflux”為主題詞，以“traditional medicine”或“Chinese medicine”為自由詞，檢索式為：[Chinese medicine(Title/Abstract)] OR[traditional medicine(Title/Abstract)] OR[TCM treatment(Title/Abstract)] AND[gastroesophageal reflux(MeSH Terms)]。

1.2 文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究對(duì)象根據(jù)胃食管反流的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為胃食管反流的成人，年齡均大于18周歲。西醫(yī)診斷參照《2014 年中國(guó)胃食管反流病專家共識(shí)》中胃食管反流病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，病程超過(guò)3個(gè)月，胃鏡檢查小于4級(jí)胃食管反流癥狀；中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)內(nèi)科疾病診療常規(guī)》中胃食管反流的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。治療兩個(gè)療程8周，隨訪1個(gè)月以上。本研究納入的文章，其研究對(duì)象的年齡、性別、胃食管反流疾病的診斷、評(píng)價(jià)指標(biāo)、治療療程、隨訪時(shí)間具有一致性。

1.2.2 干預(yù)措施對(duì)照組實(shí)施西醫(yī)治療，包括抑酸劑、胃促動(dòng)力劑等，試驗(yàn)組在對(duì)照組西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上實(shí)施中醫(yī)中藥治療。

1.2.3 結(jié)局指標(biāo)文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)中“復(fù)發(fā)率”作為結(jié)局指標(biāo)。

1.2.4 研究類型選擇數(shù)據(jù)庫(kù)中隨機(jī)或者半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)是否實(shí)施盲法無(wú)要求。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后胃食管反流、并發(fā)消化性潰瘍、并發(fā)胃食管反流咳嗽等為研究對(duì)象的文獻(xiàn)；關(guān)鍵信息缺失的文獻(xiàn)；沒有提及復(fù)發(fā)率結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)；重復(fù)的文獻(xiàn)僅取信息最全面的1篇。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和信息提取文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià)參照Cochrane Handbook風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)價(jià)[7]。文獻(xiàn)信息的提取由兩名研究者按照自行設(shè)計(jì)的信息提取表格進(jìn)行獨(dú)立閱讀、提取信息，出現(xiàn)意見不一致時(shí)，進(jìn)行商討再研究。提取的信息主要包括：文章的作者、年份、文章題目、出版期刊、研究的一般情況、兩組患者的一般情況、基線資料、疾病證型、干預(yù)方法、主要結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法復(fù)發(fā)率指標(biāo)為二分類變量，采用相對(duì)危險(xiǎn)度(Relative Risk，RR)及95%可信區(qū)間CI表示，χ2檢驗(yàn)用于評(píng)價(jià)異質(zhì)性，α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)?？紤]到臨床異質(zhì)性一直存在，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，“漏斗圖”評(píng)價(jià)潛在的發(fā)表偏倚，采用RevMan 5.4.1軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果經(jīng)數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索出中西醫(yī)結(jié)合治療胃食管反流的文獻(xiàn)共183篇，重復(fù)文獻(xiàn)123篇，閱讀題目摘要后，排除綜述、評(píng)論等共32篇，通過(guò)閱讀全文排除納入對(duì)象不符合標(biāo)準(zhǔn)、未隨機(jī)分組等文獻(xiàn)14篇，最終進(jìn)入Meta分析的文獻(xiàn)14篇。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)納入流程圖

2.2 文獻(xiàn)基本特征共涉及患者1 142例，均在中國(guó)大陸進(jìn)行。對(duì)照組中，1項(xiàng)研究采用消化道促動(dòng)力劑聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑[8]，其余13項(xiàng)研究均僅采用質(zhì)子泵抑制劑作為西醫(yī)治療手段，試驗(yàn)組14項(xiàng)研究在西醫(yī)的基礎(chǔ)上分別采用不同的中藥作為中西醫(yī)結(jié)合的方法，分別為化肝煎合左金丸[9]、中藥方和胃降逆湯[8]、蒿芩清膽湯加減[10]、半夏瀉心厚樸湯加減[11]、柴胡疏肝散[12]、疏和平逆湯[13]、柴芍降逆方[14]、自擬中藥疏肝降逆湯[15]、柴平湯加味[16]、舒肝和胃湯[17]、加味濟(jì)火神丹[18]、胃康I號(hào)方[19]、四逆散[20]、改良小柴胡湯[21]等，見表1。

表1 納入研究的基本情況及特征

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量分析根據(jù)Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[22]，納入文獻(xiàn)均采用隨機(jī)分組法，但僅有5篇[16-19，21]提及隨機(jī)的方法；所有的中文文獻(xiàn)均未描述分配隱藏；均未采用盲法；3篇文章提及失訪[13，16-17]，但沒有報(bào)道失訪原因；僅有一篇外文文獻(xiàn)提及非配隱藏，參與者盲法及評(píng)價(jià)者盲法。

所有中文文章均未提及干預(yù)措施實(shí)施的依從性；均無(wú)數(shù)據(jù)缺如，其他偏倚等；僅一項(xiàng)英文研究對(duì)參與者的流失情況、隨訪過(guò)程描述清晰。見圖2、圖3。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚分析比例圖

圖3 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)總圖

2.4 Meta分析結(jié)果14篇文章均報(bào)道了在以質(zhì)子泵抑制劑為西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，結(jié)合中藥輔助治療胃食管反流疾病患者的復(fù)發(fā)情況。納入研究均無(wú)異質(zhì)性(P=0.96，I2=0%)，因采用不同的中藥治療，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。將研究結(jié)果分為兩個(gè)亞組，隨訪時(shí)間在3個(gè)月以內(nèi)及3個(gè)月以上。中西醫(yī)結(jié)合治療與西醫(yī)治療胃食管反流的總復(fù)發(fā)率比[RR=0.44，95%CI(0.35，0.56)]，隨訪≤3個(gè)月中西醫(yī)結(jié)合治療與西醫(yī)治療胃食管反流的復(fù)發(fā)率比[RR=0.48，95%CI(0.36，0.65)，I2=0，P<0.000 1]，隨訪>3個(gè)月中西醫(yī)結(jié)合治療與西醫(yī)治療胃食管反流的復(fù)發(fā)率比[RR=0.38，95%CI(0.25，0.57)，I2=0，P<0.000 1]，提示中西醫(yī)結(jié)合治療胃食管反流的復(fù)發(fā)率低于西醫(yī)治療組。見圖4。

圖4 中西醫(yī)結(jié)合對(duì)胃食管復(fù)發(fā)率的Meta分析

2.5 偏倚分析“漏斗圖”可見，散落的點(diǎn)左右對(duì)稱性不佳，可能存在一定的發(fā)表偏倚。見圖5。

圖5 發(fā)表偏倚分析

3 討論

胃食管反流的西醫(yī)治療方法多為質(zhì)子泵抑制劑[23]，然而長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑會(huì)導(dǎo)致胃腸道營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)(維生素B12以及鈣、鐵、鎂等多種礦物質(zhì))吸收異常、胃腸道黏膜增殖異常、感染(肺炎、腸道菌群紊亂)和骨代謝異常(骨質(zhì)疏松、骨折)等多種風(fēng)險(xiǎn)增加[24]，甚至與胃癌的發(fā)生有一定的相關(guān)性[25]。與西醫(yī)治療相比，中醫(yī)治療是一種可選擇的方案。

中醫(yī)將胃食管反流病納入“吞酸”“吐酸”“胃反”“胃痞”等范疇，其主要病機(jī)是各種因素導(dǎo)致脾氣當(dāng)升不升，胃氣當(dāng)降不降，肝不隨脾升，膽不隨胃降，致使胃氣上逆，侵犯食管[26]。主要分為肝胃郁熱證、中虛氣逆證、氣郁痰阻證幾種常見的證型，與飲酒、高脂飲食、便秘等有關(guān)[27]。本研究共納入14篇文獻(xiàn)，其中3例未分型，1例膽熱犯胃證，1例肝脾氣郁證，3例中虛氣逆證，2例肝胃不和證，4例肝胃郁熱證，不同的中藥適用于相同的證型，體現(xiàn)出中醫(yī)辨證施治理念。

本研究結(jié)果表明，中西醫(yī)結(jié)合治療胃食管反流有一定的遠(yuǎn)期效果，然而中文文獻(xiàn)納入質(zhì)量不夠高，本研究結(jié)果與以往Meta分析結(jié)果一致，中醫(yī)治療有效率優(yōu)于單純西醫(yī)[28]，在復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)方面缺乏高質(zhì)量依據(jù)[29]，此結(jié)果可能與臨床實(shí)施干預(yù)試驗(yàn)的環(huán)境有關(guān)，研究者受條件限制，很難對(duì)患者實(shí)施完全隨機(jī)、盲法。本研究在復(fù)發(fā)率方面，3個(gè)月以內(nèi)隨訪的試驗(yàn)組與對(duì)照組復(fù)發(fā)率的RR值大于隨訪3個(gè)月以上的RR值(0.48vs0.38)，表明中醫(yī)治療的長(zhǎng)遠(yuǎn)期效果更好，體現(xiàn)出中醫(yī)治療治本優(yōu)于治標(biāo)，時(shí)間越久效果越好。

本研究對(duì)2017年以來(lái)至今5年內(nèi)的14個(gè)納入本研究的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，其結(jié)果還需進(jìn)一步驗(yàn)證。主要原因表現(xiàn)為：①納入研究的整體質(zhì)量不夠高，試驗(yàn)設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)謹(jǐn)，實(shí)施的隨機(jī)方法描述不具體，未使用分配隱藏，未使用盲法，存在一定的選擇性偏倚、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚等；②納入研究的人群多為中國(guó)人，存在一定的選擇偏倚；③臨床采用質(zhì)子泵抑制劑的種類不同，可能導(dǎo)致臨床異質(zhì)性；④漏斗圖提示存在一定發(fā)表偏倚，可能導(dǎo)致系統(tǒng)評(píng)價(jià)的效果值被高估；循證醫(yī)學(xué)質(zhì)量來(lái)源于好的數(shù)據(jù)整合，好的數(shù)據(jù)源于好的臨床試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)越嚴(yán)謹(jǐn)，證據(jù)質(zhì)量越高[30]。胃食管反流疾病在診斷及療效評(píng)價(jià)上都有明確的標(biāo)準(zhǔn)，使得該疾病在設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)過(guò)程中有了更大的可能性。

中醫(yī)藥歷史悠久，在發(fā)展中針對(duì)不同疾病的治療方案在逐漸形成[31]。本研究納入的文章采用不同的中藥制劑結(jié)合西醫(yī)進(jìn)行干預(yù)，針對(duì)中醫(yī)不同分型的胃食管反流患者需要更多的臨床數(shù)據(jù)，探討其中西醫(yī)結(jié)合治療的藥方，未來(lái)系統(tǒng)綜述也有望研究某種特定中藥對(duì)某一證型的胃食管反流疾病的療效進(jìn)行亞組分析評(píng)價(jià)。

未來(lái)關(guān)于中西醫(yī)結(jié)合治療胃食管反流的研究仍需要多中心、大樣本的高質(zhì)量的研究，滿足良好的隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的研究方法。實(shí)施過(guò)程中，在干預(yù)、隨訪階段做好質(zhì)量控制，記錄并提高患者的實(shí)施依從性，記錄并解決隨訪過(guò)程中的失訪問(wèn)題，對(duì)研究的各個(gè)階段進(jìn)行嚴(yán)格要求，得到更科學(xué)的研究結(jié)果，以期更加全面評(píng)價(jià)中西醫(yī)結(jié)合對(duì)胃食管反流的效果，更好地提高循證質(zhì)量。