唐甲凡，翟萬(wàn)慶，宋麗艷，何曉燕，周 亦

(蘇州大學(xué)附屬太倉(cāng)醫(yī)院，太倉(cāng)市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 太倉(cāng) 215400)

腦卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)是急性缺血性腦卒中患者最常見(jiàn)的精神疾病，超過(guò)50%的急性缺血性腦卒中患者合并PSD，其不僅影響患者康復(fù)治療，且可引起認(rèn)知功能障礙、性格改變，甚至有自殺傾向[1]。因此，及時(shí)預(yù)測(cè)PSD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而提前預(yù)防及干預(yù)，可降低PSD發(fā)病率，改善腦卒中患者預(yù)后。有研究報(bào)道，炎癥反應(yīng)與PSD發(fā)生關(guān)系密切，PSD患者血清白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)、IL-7、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)等多種炎癥因子水平升高，但炎癥因子對(duì)PSD的預(yù)測(cè)作用研究的較少，且樣本量較小[2]。近年來(lái)有學(xué)者證實(shí)，PSD患者血清非炎癥指標(biāo)如尿酸(uric acid,UA)也存在異常改變[3]，但尚無(wú)其與PSD預(yù)后關(guān)系的報(bào)道。本研究探討血清炎癥指標(biāo)及非炎癥指標(biāo)UA對(duì)老年缺血性腦卒中患者PSD的預(yù)測(cè)價(jià)值，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年5月—2020年6月我院診治560例老年急性腦梗死患者的臨床資料，其中男性335例，女性225例；年齡(68.23±8.76)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①急性缺血性腦卒中的診斷符合急性缺血性腦卒中急診急救中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2018)[4]；②首次發(fā)病，且發(fā)病時(shí)間<72 h；③經(jīng)顱部CT、MRI等影像學(xué)檢查證實(shí)有腦梗死灶；④年齡≥60歲；⑤患者意識(shí)清楚或治療后意識(shí)轉(zhuǎn)清至少1周；⑥均簽署知情同意書(shū)，可配合調(diào)查者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦卒中前合并抑郁或近期服用抗抑郁藥物治療者；②有精神疾病者；③合并重度失語(yǔ)或嚴(yán)重聽(tīng)力障礙、智能障礙及其他原因無(wú)法進(jìn)行言語(yǔ)交流者；④合并腫瘤、代謝性疾病等重大疾病者；⑤有其他可能導(dǎo)致抑郁的情況者；⑥臨床資料不完整或隨訪(fǎng)期間失訪(fǎng)者。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集 收集患者年齡、性別、婚姻狀況、血脂[三酰甘油(triglyceride,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)]；肝功能：[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(glutamic pyruvic transaminase,GPT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(glutamic oxaloacetic transaminase，GOT)、總膽紅素(total bilirubin,TBiL)]；腎功能：[血肌酐(serum creatinine,SCr)]；既往病史等一般資料及病變特征：如腦卒中病因?qū)W分型、病變部位、神經(jīng)損傷程度、認(rèn)知功能障礙。

1.2.2血清炎癥指標(biāo)檢測(cè) 采集患者入院次日空腹靜脈血5 mL，置于抗凝管中；離心半徑12 cm，3 500 r/min離心10 min分離血清，并分為2份。取其中1份血清，應(yīng)用貝克曼AU5800全自動(dòng)生化分析儀，采用ELISA法檢測(cè)血清IL-1、IL-2、IL-6、IL-17、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)、淀粉樣蛋白A(serum amyloid A,SAA)水平，通過(guò)血常規(guī)檢測(cè)計(jì)算中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)血小板與淋巴細(xì)胞的比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR)。試劑盒購(gòu)自北京華耐特生物科技有限公司，嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.2.3血清UA水平檢測(cè) 取另一份血清，應(yīng)用強(qiáng)生5600全自動(dòng)生化分析儀，采用氧化酶法檢測(cè)血清UA水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)BD公司。

1.2.4抑郁評(píng)定 采用漢密頓抑郁量表(hamilton depression scale，HAMD-17)[5]， HAMD-17評(píng)分<7分無(wú)抑郁，7～17分輕度抑郁，17～23分中度，≥24分重度，得分越高表示抑郁程度越嚴(yán)重。每位患者進(jìn)行兩次問(wèn)卷調(diào)查，并進(jìn)行重測(cè)信度檢測(cè)以保障問(wèn)卷結(jié)果的真實(shí)性。

1.3隨訪(fǎng)及分組 對(duì)所有患者隨訪(fǎng)6個(gè)月，依據(jù)是否合并抑郁，分為PSD組221例、非PSD組339例。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；多因素Logistic回歸分析PSD發(fā)生的危險(xiǎn)因素， ROC曲線(xiàn)法分析各血清指標(biāo)預(yù)測(cè)PSD發(fā)生的價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組一般資料及臨床特征比較 PSD在急性腦梗死6個(gè)月時(shí)發(fā)病率為39.46%。PSD組入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表(mini-mental state examination,MMSE)評(píng)分及婚姻狀況為離異或喪偶比率均高于非PSD組(P<0.05)，2組年齡、性別比例比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組一般資料及臨床特征比較Table 1 Comparison of general information and clinical characteristics of two groups

2.22組血清學(xué)指標(biāo)比較 PSD組血清TC、SCr、UA、SAA、IL-1、IL-2、IL-6、IL-17、hs-CRP、TNF-α、NLR、PLR均高于非PSD組(P<0.05)，LDL-C低于非PSD組(P<0.05)，2組GPT、GOT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組血清學(xué)指標(biāo)比較Table 2 Comparison of serological indicators in two groups

2.3PSD發(fā)生危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析 以是否發(fā)生PSD為因變量(是=1，否=0)，單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量(連續(xù)型變量以實(shí)際測(cè)得數(shù)據(jù)納入分析)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示離異或喪偶、IL-6、IL-17、NLR、SAA、UA是老年腦梗死患者發(fā)生PSD的影響因素。見(jiàn)表3。

表3 PSD發(fā)生危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析結(jié)果Table 3 Multivariate Logistic regression analysis results of risk factors for PSD

2.4IL-6、IL-17、NLR、SAA、UA對(duì)老年急性腦梗死患者發(fā)生PSD的預(yù)測(cè)作用 IL-6以13.50 ng/L為臨界值，預(yù)測(cè)老年急性腦梗死患者6個(gè)月發(fā)生PSD的AUC為0.732(95%CI:0.686～0.769,P<0.001)。IL-17以20.50 ng/L為臨界值，預(yù)測(cè)老年急性腦梗死患者6個(gè)月發(fā)生PSD的AUC為0.569(95%CI:0.523～0.617,P<0.001)。NLR以3.00為臨界值，預(yù)測(cè)老年急性腦梗死患者6個(gè)月發(fā)生PSD的AUC為0.826(95%CI:0.773～0.882,P<0.001)。SAA以16.50 mg/L為臨界值，預(yù)測(cè)老年急性腦梗死患者6個(gè)月發(fā)生PSD的AUC為0.759(95%CI:0.726～0.797,P<0.001)。UA以295.50 μmol/L為臨界值，預(yù)測(cè)老年急性腦梗死患者6個(gè)月發(fā)生PSD的AUC為0.838(95%CI:0.792～0.870,P<0.001)。UA、NLR預(yù)測(cè)老年急性腦梗死患者6個(gè)月發(fā)生PSD的AUC高于IL-6、IL-17、SAA(P<0.05)。見(jiàn)圖1。

圖1 IL-6、IL-17、NLR、SAA、UA預(yù)測(cè)老年急性腦梗死患者發(fā)生PSD的ROC曲線(xiàn)圖

3 討 論

PSD是腦卒中患者常見(jiàn)的精神疾病并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為反應(yīng)遲鈍、興趣減退，常伴有冷漠、焦慮等情緒障礙。研究表明，PSD不僅降低患者生活質(zhì)量，妨礙患者回歸正常的社會(huì)生活，且不利于肢體功能的恢復(fù)，更重要的是明顯增加患者遠(yuǎn)期死亡率[6]。國(guó)外文獻(xiàn)顯示，18.5%～51.2%的腦卒中患者可并發(fā)PSD[7]。波動(dòng)范圍較大的原因可能與抑郁的判斷標(biāo)準(zhǔn)或人群種族或患者年齡不同有關(guān)，此外PSD是一個(gè)漸進(jìn)的過(guò)程，腦卒中后隨訪(fǎng)時(shí)間不同，PSD發(fā)生率也存在差異。本研究結(jié)果顯示，560例老年急性腦梗死患者，腦卒中后6個(gè)月PSD發(fā)生率為39.46%，與馮維奎等[8]、胡佳等[9]、苑杰等[10]報(bào)道結(jié)果相符。

PSD發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，炎癥反應(yīng)與PSD的關(guān)系逐漸受到關(guān)注。學(xué)者認(rèn)為，炎癥因子異常分泌可引起代謝紊亂，進(jìn)一步導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境失衡，擾亂神經(jīng)遞質(zhì)釋放，進(jìn)而導(dǎo)致PSD[11]。吳紅霞等[12]研究顯示，PSD患者血清多種炎癥因子表達(dá)異常，可能與其發(fā)病有關(guān)。IL-6、IL-17是常見(jiàn)的炎癥因子。研究顯示，抑郁癥患者血清IL-1、IL-2、IL-6等炎癥因子表達(dá)水平明顯高于非抑郁癥患者[13]。張志強(qiáng)等[14]研究表明，PSD患者血清IL-17水平升高，且與抑郁炎癥程度呈正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，PSD組血清IL-1、IL-2、IL-6、IL-17高于非PSD組，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，IL-6、IL-17增高是PSD發(fā)生的危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步ROC分析顯示，IL-6、IL-17預(yù)測(cè)老年急性腦梗死患者6個(gè)月發(fā)生PSD的AUC分別為為0.732、0.569，提示監(jiān)測(cè)血清IL-6、IL-17水平有助于預(yù)測(cè)PSD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?？赡茉颍孩買(mǎi)L-6、IL-17可影響5-羥色胺分泌，降低神經(jīng)元突觸中單胺類(lèi)遞質(zhì)濃度，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)興奮性降低[15]；②影響邊緣系統(tǒng)-下丘腦-垂體-腎上腺軸活性，進(jìn)一步影響神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子生成[16]。

NLR是中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值，炎癥反應(yīng)時(shí)中性粒細(xì)胞多表達(dá)增多，淋巴細(xì)胞具有抗炎的作用。NLR是作為全身炎癥反應(yīng)的血清標(biāo)志物，與PSD的發(fā)生關(guān)系密切。腦卒中可引起中性粒細(xì)胞穿過(guò)受損的血腦屏障，進(jìn)入腦內(nèi)梗死灶，進(jìn)而分泌多種炎癥因子，引起級(jí)聯(lián)性炎癥反應(yīng)和過(guò)度氧化應(yīng)激反應(yīng)，后者可減少單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，降低神經(jīng)興奮性，促進(jìn)PSD發(fā)生[17]。研究報(bào)道，NLR值可反映抑郁嚴(yán)重程度，對(duì)抑郁的發(fā)生有較好的預(yù)測(cè)作用[18]。馮維奎等[8]研究表明，NLR值隨抑郁程度增加而升高，其預(yù)測(cè)PSD的AUC為0.836。本研究結(jié)果顯示，NLR增加1個(gè)單位，PSD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.45倍，ROC分析曲線(xiàn)顯示，NLR以3.00為臨界值，預(yù)測(cè)老年急性腦梗死患者6個(gè)月發(fā)生PSD的AUC為0.826，提示NLR在預(yù)測(cè)PSD的發(fā)生中有較高的應(yīng)用價(jià)值。

SAA是新型急性炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，其水平增高與感染、心腦血管疾病、腫瘤等疾病有關(guān)。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示，促進(jìn)SAA表達(dá)可誘導(dǎo)大鼠抑郁狀況[19]。研究顯示，SAA可預(yù)測(cè)腦卒中患者預(yù)后，SAA與PSD患者HAMD17評(píng)分呈正相關(guān)[20-21]。程哲等[3]研究發(fā)現(xiàn)，SAA水平升高是PSD發(fā)生的危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果一致?？赡茉蚴怯捎赟AA可通過(guò)與Toll樣受體-2結(jié)合，促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化，進(jìn)而影響5-羥色胺等單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)分泌[21]。

UA是嘌呤類(lèi)代謝終產(chǎn)物，可反映腎功能變化。UA與PSD發(fā)生的關(guān)系研究的較少。研究顯示，UA同時(shí)具有促氧化及抗氧化的功能，當(dāng)機(jī)體存在脂質(zhì)過(guò)氧化物時(shí)，其抗氧化性減弱，發(fā)生促氧化作用，引起神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，使神經(jīng)元發(fā)生退行性改變[10,22]。研究顯示，血清UA增高與腺苷能傳輸降低有關(guān)，后者可減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放，降低神經(jīng)元興奮性，表現(xiàn)為焦慮、抑郁、冷漠等負(fù)面情緒增多[23]。Black等[24]研究發(fā)現(xiàn)，焦慮、抑郁患者血清UA降低。Chaudhari等[25]研究表明，血清UA與HAMD17評(píng)分呈正相關(guān)。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清UA水平增高可增加PSD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，ROC曲線(xiàn)顯示UA預(yù)測(cè)老年急性腦梗死患者6個(gè)月發(fā)生PSD的AUC高于IL-6、IL-17、SAA，提示UA可預(yù)測(cè)PSD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，血清IL-6、IL-17、SAA、NLR、UA水平增高是老年急性腦梗死患者發(fā)生PSD的危險(xiǎn)因素，可預(yù)測(cè)PSD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且UA、NLR預(yù)測(cè)價(jià)值較高。本研究局限性：①未對(duì)血清學(xué)指標(biāo)進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)；②納入的指標(biāo)有限，可能存在其他影響因素沒(méi)有入選；③隨訪(fǎng)時(shí)間較短。