麥海星，張景云，左世棟，孔令生，董金凱，曲 楠，陳立軍

(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心泌尿外科，北京 100071)

出血性膀胱炎(Hemorrhagic cystitis，HC)是由于感染或非感染性病因引起膀胱彌漫性炎癥導(dǎo)致的膀胱黏膜出血。常見和潛在的誘因是：藥物毒性反應(yīng)[包括抗腫瘤藥物如環(huán)磷酰胺及異環(huán)磷酰胺，噻替哌(TSPA)，絲裂霉素(MMC)，藥物長期或過量使用或使用不當(dāng)(安眠酮，烏洛托品，避孕栓，苯胺和甲苯胺等)]，放射性損傷(膀胱癌、前列腺癌、直腸癌和宮頸癌放射治療以后)，藥物過敏反應(yīng)[青霉素類，達(dá)那唑(Danazol)]，病毒感染，全身疾病(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和Crohn病)等。盆腔惡性腫瘤尤其是造血干細(xì)胞移植患者合并使用放化療會導(dǎo)致此嚴(yán)重并發(fā)癥[1]。本病的臨床表現(xiàn)從鏡下血尿到合并血塊的嚴(yán)重肉眼血尿以及尿路梗阻，反復(fù)慢性發(fā)作甚至導(dǎo)致腎積水和急性腎功能衰竭發(fā)生。在疾病的后期，急性和慢性的膀胱壁缺血成會導(dǎo)致尿頻、尿急和盆腔疼痛癥狀出現(xiàn)。許多患者由于膀胱壁纖維化最終發(fā)展為膀胱容量顯著減少[2]。出血性膀胱炎需要排除一系列疾病后才能確診，要主要包括泌尿系感染、腎、輸尿管和膀胱結(jié)石、膀胱腫瘤等。兒童需要著重排除是否有病毒感染或誤服藥物導(dǎo)致膀胱損傷。青年人著重考慮是否有化學(xué)藥品接觸。老年人要首先明確是否有泌尿系統(tǒng)腫瘤和前列腺增生癥。檢查的項(xiàng)目包括：①尿常規(guī)檢查：可有鏡下血尿，甚至肉眼血尿，尿液紅細(xì)胞形態(tài)。②膀胱鏡檢查；通過膀胱鏡檢查及活檢是確定出血部位，膀胱炎癥部位，排除血尿是否來源于腎盂。③生化結(jié)果：患者肌酐、尿素氮、尿酸水平檢測。在最近15年中廣泛應(yīng)用高壓氧作為治療HC已取得了令人矚目的療效，并獲得了臨床上的一致肯定。但是由于該項(xiàng)治療費(fèi)用較高，而且該項(xiàng)設(shè)備在國內(nèi)并不普及[3]。

二甲基亞砜(Dimethyl sulfoxide,DMSO)對許多藥物具有溶液性、滲透性、本身具有消炎、止痛，促進(jìn)血液循環(huán)和傷口愈合，并有利尿、銷靜作用，能增加藥物吸收和提高療效[4]，因此在國外叫做“萬能藥”。本研究的目的是通過以綠激光氣化止血為主的外科學(xué)手段，配合膀胱內(nèi)DMSO灌注等輔助治療手段來對重度放射性膀胱炎患者進(jìn)行治療，觀察上述治療手段應(yīng)用對于放射性膀胱炎治療的作用及機(jī)制，從而為放射性膀胱損傷的救治提供新的治療手段。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2008-2020年因盆腔惡性腫瘤(宮頸癌、直腸癌、前列腺癌)接受放療并發(fā)生膀胱二級以上出血癥狀的26例患者被納入本研究，其中男性8例，平均年齡(61±6)歲，女性18例，平均年齡(53±9)歲；血尿評分1～4級分別有6、3、12、5例；疼痛評分0～3分2例，3～6分12例，6～10分11例。因膀胱癌接受放療的患者被排除在外。所有患者均在進(jìn)行綠激光手術(shù)及膀胱灌注之前簽署同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查同意。HC定義為排除婦科相關(guān)疾病，腎結(jié)石和(或)細(xì)菌或真菌的下尿路感染后出現(xiàn)的肉眼血尿。在肉眼血尿發(fā)作時(shí)所有患者均取尿液進(jìn)行細(xì)菌及真菌培養(yǎng)。血尿的嚴(yán)重程度根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)分級：1級：鏡下血尿；2級：肉眼血尿；3級：肉眼血尿合并血塊或者血紅蛋白水平下降需要輸血；4級：危及生命的出血；5級：不易處理的，需要手術(shù)干預(yù)。

1.2 治療方法 患者取結(jié)石位，采用全身麻醉，使用美國AMS公司PVP系統(tǒng)進(jìn)行汽化止血操作，具體麻醉方法：采用Proseal喉罩復(fù)合靜脈麻醉。常規(guī)多參數(shù)監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測心電圖、心率、呼吸、氧飽和度及尿量，同時(shí)進(jìn)行有創(chuàng)動脈血壓、中心靜脈壓等指標(biāo)監(jiān)測。誘導(dǎo)和維持主要用藥為丙泊酚、芬太尼、瞇達(dá)唑侖和維庫溴胺(或阿曲庫銨)。采用美國GREEN LIGHT公司生產(chǎn)的非接觸式綠激光治療系統(tǒng)，功率120 W。ADD非接觸式光纖由Storz雙鞘鏡(23 Fr，30°)操作腔置入，生理鹽水為沖洗液。Storz攝像系統(tǒng)監(jiān)視下施術(shù)，將凝結(jié)功率調(diào)整為20～40 W，凝結(jié)氣化膀胱內(nèi)部怒張血管以及滲血部位，術(shù)中注意凝結(jié)深度以及凝固范圍，術(shù)后留置三腔氣囊尿管，持續(xù)膀胱沖洗。每日膀胱內(nèi)給予10% DMSO 50 ml(產(chǎn)品批號91052)，膀胱灌注，藥物保留時(shí)間為30 min，灌注頻率數(shù)為每日2次，灌注時(shí)間為2周。

1.3 觀察指標(biāo) 術(shù)后3個(gè)月常規(guī)復(fù)查膀胱鏡，觀察膀胱黏膜愈合情況以及膀胱內(nèi)部血管擴(kuò)張情況。評估手術(shù)效果并及時(shí)處理相關(guān)并發(fā)癥及新病變情況。治療前后以及每3個(gè)月通過評估血尿、尿頻、尿急、疼痛程度來評價(jià)療效。其中血尿通過上述分級標(biāo)準(zhǔn)分級；尿頻和尿急癥狀分為完全緩解(Completely response,CR)、部分緩解(Partial response，PR)和無反應(yīng)三種臨床結(jié)局。CR被定義為所有癥狀均消失，PR被定義為癥狀較前緩解，但并未完全消失，其他任何臨床結(jié)局均被歸為無反應(yīng)；疼痛程度通過視覺模擬評分法(Visual analogue scale,VAS)評分，即畫一條10 cm橫線，左端點(diǎn)為0分，右端點(diǎn)為10分。0～2分表示舒適，3～4分表示輕度不適，5～6分表示中度不適，7～8分表示重度不適，9～10表示極度不適。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 選用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析和處理，計(jì)數(shù)資料以率(%)表示。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

2 結(jié) 果

所有26例患者均完成了綠激光聯(lián)合DMSO膀胱灌注治療治療，在為期12個(gè)月的隨訪過程中，僅3例患者因灌注后6個(gè)月出現(xiàn)復(fù)發(fā)性血尿再次行上述治療。所有患者復(fù)查膀胱鏡后未見膀胱內(nèi)瘢痕及新發(fā)出血病灶形成。

2.1 血尿評分隨訪情況 26例患者血尿評分在術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月、術(shù)后6個(gè)月之間比較均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=14.37、χ2=17.08，P<0.05、P<0.01)，術(shù)前與術(shù)后6個(gè)月、術(shù)后12個(gè)月之間比較均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=31.44、χ2=35.42，P<0.01、P<0.01)，術(shù)后3月與術(shù)后12月之間比較均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=21.06，P<0.01)，說明血尿癥狀在術(shù)后6個(gè)月內(nèi)是持續(xù)好轉(zhuǎn)的，而術(shù)后12個(gè)月與術(shù)后6個(gè)月之間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=3.98，P>0.05)，說明血尿癥狀無明顯復(fù)發(fā)。見表1。

表1 26例患者手術(shù)前后血尿評分情況比較(例)

2.2 疼痛評分隨訪情況 26例患者疼痛評分在術(shù)前與術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月隨訪期間分別比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=42.85、χ2=42.83、χ2=46.87，P<0.01、P<0.01、P<0.01)，且術(shù)后3個(gè)月與術(shù)后6個(gè)月、12個(gè)月，術(shù)后6個(gè)月與術(shù)后12個(gè)月隨訪期間分別比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.02、 χ2=4.02、χ2=4.04，P>0.05、P>0.05、P>0.05)，說明術(shù)后疼痛癥狀顯著緩解，并且無明顯復(fù)發(fā)傾向。見表2。

表2 26例患者手術(shù)前后疼痛評分情況(例)

2.3 尿頻和尿急癥狀隨訪情況 26例患者尿頻和尿急癥狀統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果類似，術(shù)前與術(shù)后隨訪數(shù)據(jù)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.05)，而術(shù)后各次之間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，說明術(shù)后癥狀明顯緩解并且無明顯復(fù)發(fā)傾向。值得注意的是，雖然有3例患者在術(shù)后6個(gè)月左右出現(xiàn)了復(fù)發(fā)性血尿，并且較為嚴(yán)重需要再次手術(shù)處理，但總體統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)仍提示治療較為有效。見表3、4。

表3 26例患者手術(shù)前后尿頻癥狀隨訪及期望情況(例)

表4 26例患者手術(shù)前后尿急癥狀隨訪及期望情況(例)

3 討 論

HC是一個(gè)由于復(fù)雜病因引起的罕見膀胱疾病。隨著越來越多的患者接受盆腔放射治療，該疾病的發(fā)病率已有相當(dāng)?shù)纳仙齕5]。多數(shù)患者對于HC的出現(xiàn)感到恐懼，嚴(yán)重的HC患者治療過程常出現(xiàn)反復(fù)，部分患者甚至因長期大量出血導(dǎo)致死亡情況發(fā)生。對于放射性膀胱炎的治療手段主要集中在以下幾個(gè)方面：①藥物灌注療法：癥狀輕微的患者,使用一般的水化和利尿來控制癥狀,對于較重的膀胱出血行膀胱內(nèi)灌注化學(xué)藥物,如鋁劑[6]、甲醛[7]、硝酸銀[8]、前列腺素[9]、雌激素[10]、凝血酶[11]等。但膀胱藥物灌注療效較差，大多患者仍有反復(fù)的肉眼血尿及嚴(yán)重泌尿系統(tǒng)感染。②外科手術(shù)治療：早期清除膀胱內(nèi)能夠減輕患者膀胱填塞癥狀，降低膀胱內(nèi)張力，減少膀胱內(nèi)出血。如為新鮮出血，出血量不大且血塊較為松軟，可在病床旁在膀胱內(nèi)20F三腔尿管，注入生理鹽水反復(fù)抽吸，病情穩(wěn)定后行膀胱持續(xù)沖洗。若出血時(shí)間較長，膀胱內(nèi)血塊凝固機(jī)化，則通過電切鏡進(jìn)行血塊清除，電凝止血出血部位，膀胱內(nèi)灌注藥物止血，留置導(dǎo)尿后定期膀胱沖洗。對于環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的膀胱內(nèi)出血，可應(yīng)用前列腺素(PGE2或PGF2)膀胱內(nèi)灌注或肌肉注射進(jìn)行治療。具體操作方法：PGE20.75 mg溶于200 ml生理鹽水內(nèi)注入膀胱，保留4 h，1次/d，直到出血停止。據(jù)報(bào)道，應(yīng)用加壓素(Vasopressin)0.4 U/min的速度靜脈滴注治療環(huán)磷酰胺引起的膀胱大出血也同樣有一定的效果。經(jīng)過灌注或高壓氧治療后,不能較滿意地控制癥狀或復(fù)發(fā)的患者,大多必須選擇各種微創(chuàng)外科治療手段進(jìn)行處理,如再次經(jīng)尿道電凝術(shù)、經(jīng)尿道注入硬化劑、髂內(nèi)動脈栓塞術(shù)、超選擇雙側(cè)髂內(nèi)動脈分支栓塞術(shù)等[12]。但是上述方法止血短期效果明顯,但大多在術(shù)后短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。髂內(nèi)動脈栓塞或結(jié)扎術(shù)同樣有類似的問題，原因可能是由于放療后出現(xiàn)的廣泛的側(cè)支循環(huán)建立。大多嚴(yán)重放射性膀胱炎患者的最終治療手段是尿路分流手術(shù)，這些患者的共同特性是他微創(chuàng)療法無效、大出血無法控制以至于危及生命的情況。

我們中心應(yīng)用綠激光對膀胱內(nèi)出血聯(lián)合膀胱內(nèi)DMSO灌注對HC患者進(jìn)行治療，臨床結(jié)果顯示：綠激光治療膀胱內(nèi)出血安全有效，膀胱內(nèi)DMSO灌注容易實(shí)施，耐受性好，能持續(xù)減少膀胱出血，在12個(gè)月時(shí)間內(nèi)能明顯降低血尿，盆腔痛和尿頻發(fā)生。我們建議將其作為一種潛在替代高壓氧治療HC的方法。

由于病因不明的原因，放射性膀胱炎引起的膀胱出血很難治愈。在現(xiàn)存的治療方案上由于沒有比較好的對比試驗(yàn)，無法制定明確的治療指南。各種嘗試減少放射性膀胱炎導(dǎo)致出血的口服藥物方式如：激素、維生素E和有機(jī)磷等均未取得成功。目前減少膀胱損害導(dǎo)致的出血主要方式是在放療時(shí)精確分割放射野，減少膀胱照射劑量。一些研究表明應(yīng)用高壓氧(HBO)治療放射性膀胱炎能夠明顯減少盆腔痛，排尿刺激尤其是尿頻以及血尿的發(fā)生。

最早將高壓氧(HBO)應(yīng)用臨床是腫瘤內(nèi)科在1953年將其用于放射增敏劑，之后發(fā)現(xiàn)它會降低治療器官(包括膀胱)對射線的敏感性。在高壓氧條件下，肺泡，動脈和組織氧水平驅(qū)動超生理水平，從而刺激血管生成，成纖維細(xì)胞增殖和膠原的形成。Bevers等[13]報(bào)道了目前唯一的一個(gè)關(guān)于HBO的前瞻性研究。所有患者均接受20次 90 min 3個(gè)大氣壓的純氧治療。在為期3月的隨訪期間總的有效率為92.5%，這些40例患者對標(biāo)準(zhǔn)治療均耐受。平均隨訪時(shí)間為23個(gè)月，血尿復(fù)發(fā)幾率為每年12%。在另一項(xiàng)關(guān)于HBO的研究中發(fā)現(xiàn)，患者應(yīng)用HBO治療至少40次，每次為100% 純氧2.36大氣壓，治療時(shí)間為90 min。Chong 等報(bào)道在血尿出現(xiàn)的6個(gè)月內(nèi)早期應(yīng)用HBO會有較好的完全(96%)和部分緩解(66%)效應(yīng)[14]。HBO通常耐受性好，早期主要關(guān)注其是否會導(dǎo)致腫瘤生長的增加，主要原因是HBO介導(dǎo)的新生血管生成，免疫抑制和自由基形成。按照2003年的文獻(xiàn)回顧分析，F(xiàn)eldmeier 和 Hampson證實(shí)HBO對腫瘤生長無明顯影響[15]。膀胱內(nèi)藥物灌注治療常因的凝血塊導(dǎo)致藥物無法發(fā)揮作用。使用以甲醛為代表的強(qiáng)效藥物灌注時(shí),會引起患者難忍的尿急癥狀和劇烈的下腹痛,嚴(yán)重時(shí)需行連續(xù)硬膜外麻醉,通過鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜保證灌注效果。雖然這些藥物短期治療效果較好，但在疾病遠(yuǎn)期會出現(xiàn)嚴(yán)重尿頻、尿失禁、尿道狹窄、膀胱攣縮、膀胱穿孔、腎積水、心肌毒性作用等并發(fā)癥，患者生活質(zhì)量嚴(yán)重受到影響。

外科治療方法短期止血效果明顯，大部分患者在術(shù)后短期時(shí)間內(nèi)再次出現(xiàn)出血。而且治療后的療效持續(xù)性仍讓人滿意。在我們的研究中DMSO膀胱保留灌注能夠與HBO一樣持續(xù)有效緩解HC導(dǎo)致的血尿。DMSO膀胱灌注后在6～12個(gè)月期間能夠明顯減少尿頻發(fā)生，HBO的有效性僅能維持6個(gè)月。在兩組中疼痛緩解時(shí)間均超過12個(gè)月。除了輕度增高的泌尿系感染外，DMSO膀胱保留灌注費(fèi)用較低，治療更加方便。盡管在治療12個(gè)月后部分患者有效性降低，DMSO膀胱保留灌注可以作為放射性膀胱炎導(dǎo)致出血的替代治療。

本研究局限性主要是樣本量較小，隨訪時(shí)間較短。綠激光聯(lián)合DMSO膀胱內(nèi)保留灌注治療HC患者療效佳、耐受性好，能夠在至少12月內(nèi)明顯減少膀胱出血、盆腔疼痛和尿頻癥狀。我們的研究結(jié)果表明DMSO療效與HBO類似，能夠有效治療HC。