李 靜，常 盼，王西輝，王建榜，吳 娟

(西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科 暨陜西省心血管內(nèi)科疾病臨床研究分中心，陜西 西安 710038)

高血壓是一種常見的慢性病，其發(fā)病率隨著社會老齡化的發(fā)展，飲食結(jié)構(gòu)的變化和生活水平的逐步提高而逐年增加，嚴(yán)重威脅著人們的生活和健康[1]。高血壓腎病是高血壓最常見，最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[2]。高血壓腎損傷的早期臨床表現(xiàn)通常是夜尿癥，但很難引起患者的注意，并且在常規(guī)檢查過程中通常顯示正常。但是，一般來說，當(dāng)腎功能出現(xiàn)異常時，腎臟已經(jīng)受到嚴(yán)重?fù)p害。高血壓患者的腎功能指標(biāo)和尿蛋白正常，并不表示腎臟沒有病理損傷[3]。因此，尋找敏感的指標(biāo)對高血壓患者腎損傷的診斷尤為重要。研究表明，高血壓性腎病與轉(zhuǎn)化生長因子β(Transforming growth factor-β，TGF-β)密切相關(guān)[4]。血清晚期蛋白氧化產(chǎn)物(Advanced oxidation protein products，AOPPs)與腎損傷有關(guān)[5]，但是目前國內(nèi)外尚無關(guān)于高血壓腎病的血清蛋白氧化的報道，本研究通過檢測老年高血壓腎病患者血清AOPPs水平，分析其與TGF-β的相關(guān)性，研究蛋白氧化與高血壓腎病的關(guān)系及臨床意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年1月至2019年3月在西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科及全科醫(yī)學(xué)科診治的110例原發(fā)性高血壓患者作為研究組，其中男性61例，女性49例，根據(jù)高血壓腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)分為高血壓腎病組(n=58)及高血壓組(n=52)，另選取同期在本院體檢中心進(jìn)行體檢的55例健康者作為對照組。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究組均符合《中國高血壓防治指南(2018年修訂版)》中的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)；②高血壓腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)按照Wang等[6]的要求；③年齡50～80歲；④意識清醒，受試者均已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心臟、肝、腎功能障礙；②合并惡性腫瘤、糖尿病、其他腦血管疾病者；③自身免疫性疾病等。

1.2 研究方法 收集所有入組者的一般資料，包括性別、年齡、體重指數(shù)(Body mass index，BMI)、血壓情況等，于清晨空腹采集外周靜脈血5 ml，離心后取上清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗分別檢測TGF-β和AOPPs含量，TGF-β和AOPPs試劑盒均購自南京森貝伽生物科技有限公司。

2 結(jié) 果

2.1 三組一般資料比較 三組患者年齡、性別、患高血壓時間、BMI及吸煙情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表 1。

表1 三組一般資料比較

2.2 三組血清TGF-β和AOPPs的含量比較 與健康對照組相比，高血壓組和高血壓腎病組患者血清TGF-β含量顯著升高(P<0.01)；與高血壓組相比，高血壓腎病組患者血清TGF-β含量顯著升高(P<0.01)；與健康對照組相比，高血壓腎病組患者血清AOPPs含量顯著升高(P<0.01)；與高血壓組相比，高血壓腎病組患者血清AOPPs含量顯著升高(P<0.01)，見表2。

表2 三組血清TGF-β和AOPPs的含量比較

2.3 高血壓腎病患者血清TGF-β和AOPPs的相關(guān)性 高血壓腎病患者組血清TGF-β和AOPPs的含量呈顯著正相關(guān)(r=0.5162，P<0.01)，見圖1。

2.4 ROC曲線分析血清TGF-β和AOPPs含量對高血壓腎病患者的診斷價值 ROC 曲線分析血清TGF-β含量對高血壓腎病患者的AUC為0.6729(P<0.01)，臨界值為43.51，敏感性為82.32%，特異性為60.44%；AOPPs 的AUC為0.7580(P<0.01)，臨界值為96.11，敏感性為62.68%，特異性為63.12%；TGF-β和AOPPs聯(lián)合對高血壓腎病患者的AUC為0.9501(P<0.01)，臨界值為0.28，臨界值為96.26，敏感性為24.11%。TGF-β和AOPPs聯(lián)合對高血壓腎病患者具有較高的診斷價值，見圖2。

圖1 AOPPs與TGF-β的相關(guān)性分析

圖2 TGF-β、AOPPs聯(lián)合檢測診斷ROC 曲線

3 討 論

高血壓腎病是原發(fā)性高血壓最多見、最主要的并發(fā)癥之一，屬于繼發(fā)性腎臟疾病。主要表現(xiàn)為患者進(jìn)行性腎血管阻力增高，腎血流量減少，引起腎小球及腎小管濾膜受損，從而導(dǎo)致高血壓腎病。高血壓腎損傷的早期臨床表現(xiàn)隱匿且呈進(jìn)行性加重，因此，尋找敏感的指標(biāo)對高血壓患者腎損傷的早期診斷尤為重要。

TGF-β是細(xì)胞因子中至關(guān)重要的調(diào)節(jié)因子之一，具有刺激纖維細(xì)胞的增殖、抑制膠原酶的降解、增加金屬蛋白酶抑制物合成與沉積等作用。近年來，越來越多的證據(jù)表明，TGF-β在腎臟系統(tǒng)疾病中發(fā)揮重要的作用，如TGF-β在大鼠腎損傷中高表達(dá)[7]，并且與腎纖維化程度相關(guān)[8]，TGF-β水平是糖尿病腎病伴高血壓患者的重要指標(biāo)，并且可評價腎損傷程度[9]。本次結(jié)果顯示，高血壓患者血清TGF-β水平顯著高于正常對照組，高血壓腎病患者血清TGF-β高于單純高血壓患者，提示TGF-β與高血壓的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)，由于TGF-β可加劇腎損傷[10]，因此，高血壓引起的腎損傷與TGF-β密切相關(guān)。

高血壓是導(dǎo)致腎損傷的重要因素之一，主要由于高血壓引起腎小球的損傷，包括腎小球和動脈的硬化、炎性細(xì)胞浸潤、間質(zhì)纖維化以及腎小管萎縮等[11-12]。氧化應(yīng)激是氧化劑和抗氧化劑之間的不平衡，導(dǎo)致氧化還原信號傳導(dǎo)的破壞[13]。氧化應(yīng)激通過炎癥參與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中，如慢性腎臟疾病[14-15]、心血管疾病[16]、高血脂癥[17]及糖尿病[18]等。蛋白氧化損傷在高血壓腎損傷中的作用仍然不是很清楚，AOPPs是蛋白氧化程度的最為敏感的指標(biāo)之一，AOPPs在結(jié)構(gòu)上類似于晚期糖基化終產(chǎn)物，且具有誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子和黏附分子的能力。AOPPs血漿水平與氧化應(yīng)激有關(guān)，在糖尿病[19]、心血管疾病[20-21]和動脈粥樣硬化[22]患者中均可檢測到高水平的AOPPs。在本研究中，AOPPs在高血壓腎臟患者中高水平表達(dá)，提示氧化應(yīng)激在高血壓腎臟疾病中扮演重要的角色。

本次研究還發(fā)現(xiàn)，AOPPs與TNF-β水平呈正相關(guān)，提示高血壓腎損傷AOPPs受TNF-β的影響。利用ROC曲線檢測TNF-β和AOPPs對高血壓腎病的診斷價值，發(fā)現(xiàn)TNF-β和AOPPs聯(lián)合對高血壓腎病具有較高的診斷價值。高血壓腎病的進(jìn)展可能與蛋白氧化指標(biāo)相關(guān)。

綜上所述，本研究觀察到高血壓腎病患者TNF-β和AOPPs的含量為高水平表達(dá)，且AOPPs與TNF-β呈正相關(guān)，TNF-β和AOPPs聯(lián)合對高血壓腎病具有較高的診斷價值，有望成為診斷高血壓腎病的重要生物標(biāo)記物。