唐華明，美合日阿依，張成英，周 杰，李 超

（1.伊麗莎白整形美容醫(yī)院，新疆 烏魯木齊，830001；2.天使之翼整形美容醫(yī)院，四川 成都，610017）

黃褐斑病因及發(fā)病尚不完全清楚，多發(fā)于育齡期婦女，表現(xiàn)為面部對稱性黃褐色蝶狀不規(guī)則斑片，研究提示雌激素和紫外線等可使黑色素細胞活躍功能增強，從而分泌更多黑色素導致色斑形成和加重。外用氫醌、維A酸、維生素C、甘草酸等可以抑制酪氨酸酶達到美白淡斑效果，但是有紅斑脫屑等副作用。[1]口服氨甲環(huán)酸及靜脈注射谷胱甘肽治療黃褐斑有效果，但是患者依從性不高，且有部分患者出現(xiàn)胃腸道不適、月經(jīng)減少等副反應。[2]采用微針導入和局部顯微注射氨甲環(huán)酸谷胱甘肽成為一種有潛力的方法。

我院分別采用微針導入、局部注射及聯(lián)合方式三種給藥方法進行對比觀察；本次研究旨在評價微針導入聯(lián)合局部注射氨甲環(huán)酸谷胱甘肽對于黃褐斑患者的臨床效果。具體報告如下

1 資料與方法

1.1 一般資料

本實驗經(jīng)本院倫理委員會批準，選取2018年8月-2019年8月來我院的女性黃褐斑患者117例，診斷符合2010年中國中西醫(yī)結合學會皮膚性病專業(yè)委員會色素病學組.黃褐斑診療標準。皮損為顴部、頰部及頦部等面部淺褐色至深褐色斑片，面積1.87～8.25，平均（4.77±1.37）；顏色2～4，平均（2.75±0.63）。[3]病程7～36月，年齡24～52歲，身體健康。排除標準：妊娠、哺乳期、藥物過敏史者，患血栓或潛在血栓疾病、血液系統(tǒng)疾病、需服用抗凝劑者，一個月內(nèi)局部使用氫醌或其他方法治療者，患有重大疾病、精神疾病、急性炎癥期等治療禁忌患者。所有患者心臟、血液、內(nèi)分泌等系統(tǒng)器官功能正常，無高血壓、糖尿病、藥物過敏及重大系統(tǒng)疾病史，治療前與患者簽署知情同意書；用信封法隨機分為A、B、C三組，每組各39例。三組患者均由同一醫(yī)生進行治療操作。微針導入組（A組）39例患者年齡25～51歲，平均年齡（36.74±6.47）歲；病程 8～34月,平均(26.15±5.11)月。局部注射組（B組）組39例患者年齡24～50歲，平均年齡（36.80±6.87）歲；病程 7～35月,平均(24.69±6.17)月 。聯(lián)合給藥組（C組）組39例患者年齡24～52歲，平均年齡（36.57±6.48）歲；病程9～36月，平 均 (25.44±5.98)月。三組患者疾病類型、年齡（P＞0.05）、病程（P＞0.05）、身體狀況等一般資料無明顯差異、無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2 治療方法

三組患者治療前均充分告知治療方式及風險，簽署治療知情同意書，清潔面部不使用任何化妝品，統(tǒng)一拍攝人員、地點、光源、體位、相機行照相留存用于MASI評分及療效評價。用復方利多卡因乳膏（紫光同方藥業(yè)集團有限公司 國藥準字H20063466）在治療處涂抹1～2mm厚度，薄膜封包40分鐘，常規(guī)碘伏消毒0.9%生理鹽水清潔后由同一醫(yī)生進行治療操作；注射液使用前用氨甲環(huán)酸注射液（重慶萊美藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20056600,批號：X180412）和注射用還原型谷胱甘肽（重慶藥友制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H19991067,批號：18233407）臨時配制。

微針導入組（A組）術者用0.5mm微針（廣州遠想生物科技有限公司伊膚泉皮膚滾針，蘇食藥監(jiān)械20010046，批號：180102），均勻力度沿下頜-面頰-額部順序滾動，同時將5ml注射藥液順序涂抹于治療皮膚，以治療區(qū)域皮膚出現(xiàn)潮紅或輕微滲血點為宜。

局部注射（B組）采用1ml無菌注射器32G注射針頭在患者黃褐斑皮損部位間隔0.5cm皮內(nèi)（與15度進針5mm）注射0.05 mL注射液，總量小于5ml。

聯(lián)合給藥組（C組）先以微針導入2.5ml注射液再局部注射藥液2.5ml。三組患者治療結束后均使用冷凍無菌冰晶蛋白面膜修復敷面40min，24h內(nèi)治療部禁水，面膜修復補水7天，治療期內(nèi)做好保濕嚴格防曬；每兩周進行1次注射，3個月為一治療周期，治療結束后以問卷形式行患者自我評價，后期隨訪。

1.3 觀察指標

記錄并統(tǒng)計三組患者治療前及治療結束后黃褐斑面積和顏色消退情況，治療效果及患者自我評價。觀察并記錄3組患者術后所發(fā)生皮膚紅腫、胃腸道不適、月經(jīng)減少等不良反應的例數(shù)。

黃褐斑面積顏色評定標準：面積使用標尺對兩組患者的面部黃斑實際面積進行測量；顏色評分標準：膚色正常0分，淡褐色1分，褐色2分，深褐色3分。[3]

治療效果判定標準：同一醫(yī)生根據(jù)皮損面積消退比=（治療前總面積 -治療后總面積）/ 治療前總面積 ×100% 判定療效?；局斡浩p面積消退比達 90% 以上，皮損顏色基本消失，與周圍皮膚外觀基本一致；顯效：皮損面積消退比達 60%～89%，皮損顏色明顯變淡；有效：皮損面積消退比達30%～59%，皮損顏色有所減退；無效：皮損面積消退比不足30%，皮損顏色無明顯變化。治愈+顯效+有效=總有效率。[4]

患者自我評價及滿意度：以問卷形式，調(diào)查患者對療效的滿意度，分為非常滿意（改善≥75%）、滿意（改善50%～70%）、一般（改善25%～50%）、不滿意（改善≤25%）。非常滿意+滿意+一般=總滿意率。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析處理。計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，3組患者黃褐斑面積、顏色比較比較采用重復測量方差分析，3組患者治療效果及患者滿意度評分的比較采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3 組患者治療前后黃褐斑面積、顏色比較情況見表1

由表1可見：三組黃褐斑患者治療后黃褐斑面積、黃褐斑顏色與治療前同期相比，＃P＜0.05，差異明顯，有統(tǒng)計學意義；三組治療均有效。C組與A、B兩組治療前同期相比差異不明顯（P＞0.05）；C組與A、B兩組治療后同期相比差異明顯，（P＜0.05），研究表明聯(lián)合治療效果優(yōu)于微針組及局部注射組。

2.2 3 組黃褐斑患者治療效果比較情況具體見表2

由表2可見：A、B兩組黃褐斑患者治療效果差異不明顯（P＞0.05）；C組與A、B兩組差異明顯（P＜0.05），研究進一步表明聯(lián)合治療效果優(yōu)于微針組及局部注射組。聯(lián)合組典型案例見圖1-3

2.3 3 組患者自我評價比較情況具體見表3

由表3可見：A、B兩組患者自我評價評分差異不明顯（P＞0.05）；C組與A、B兩組自我評價評分差異明顯（P＜0.05）。研究表明聯(lián)合治療組患者自我滿意度優(yōu)于微針組及局部注射組。

2.4 患者術后注射即刻發(fā)現(xiàn)皮膚紅腫5 例

生理鹽水冷敷后緩解消退；術后24小時內(nèi)出現(xiàn)胃腸道不適1例，未做特殊處理即自行緩解；未觀察到口腔潰瘍及月經(jīng)減少等其它副作用發(fā)生。后期有效隨訪復發(fā)9例。

3 討論

黃褐斑是一種面部獲得性色素增加性皮膚病，多發(fā)生在頻繁暴露于紫外線下膚色較深的女性面部。皮疹為淺褐色至深褐色不規(guī)則斑片，常對稱分布，好發(fā)于面頰額部鼻部及唇周，青春期后即可發(fā)病，病情發(fā)展緩慢，可持續(xù)多年達更年期。其發(fā)病機制尚未完全闡明，病理顯示病變部位黑色素細胞數(shù)目沒有變化，但黑色素細胞中有更多的線粒體、高爾夫體、粗糙的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和核糖體；表明黑色素細胞處于活躍狀態(tài)，分泌黑色素的功能增強，電鏡顯示患處皮膚黑色素細胞和角質(zhì)形成細胞中的黑色小體含量增多、顆粒增大。黃褐斑治療困難，宜綜合治療；本病容易復發(fā)，治療目的為緩解或改善病情，治療策略為抑制黑素細胞活性，減少黑素合成及轉(zhuǎn)運，促進黑素降解破壞[4-5]。

表1 3 組患者患者治療前后黃褐斑面積、顏色評分比較情況

表2 3 組黃褐斑患者治療效果比較情況（%）

表3 3 組黃褐斑患者自我滿意度評價情況（%）

圖1 聯(lián)合組典型案例左側(cè)面觀（左圖為治療前，右圖為療程結束后）

圖2 聯(lián)合組典型案例正面觀（左圖為治療前，右圖為療程結束后）

圖3 聯(lián)合組典型案例右側(cè)面觀（左為治療前，右為療程結束后）

氨甲環(huán)酸是一種賴氨酸合成衍生物類抗纖溶藥物，通過阻斷纖溶酶原分子上的賴氨酸結合點而發(fā)揮抗纖維蛋白溶解的作用，臨床廣泛應用于治療各種出血性疾病。其化學結構為對氨甲基環(huán)己烷羧酸，與酪氨酸的化學結構部分相似，可競爭性結合酪氨酸酶的底物（酪氨酸）結合位點，干擾酪氨酸酶對酪氨酸代謝的催化作用，最終抑制黑素合成[5,12]。在有角質(zhì)形成細胞的環(huán)境下，通過抑制對酪氨酸酶有增強作用的sc-uPA，阻止纖溶酶原轉(zhuǎn)發(fā)為纖溶酶，干擾黑色素細胞和角質(zhì)形成細胞之間的聯(lián)系，減少黑色素顆粒向角質(zhì)形成細胞轉(zhuǎn)運[6,11]。纖溶酶在細胞外基質(zhì)結合態(tài)血管內(nèi)皮生長因子轉(zhuǎn)變?yōu)樽杂蓱B(tài)促進新生血管形成過程中發(fā)揮重要作用，而氨甲環(huán)酸是纖溶酶抑制劑；肥大細胞通過產(chǎn)生如血管內(nèi)皮生長因子促進新生血管形成，氨甲環(huán)酸可以減少肥大細胞數(shù)目及抑制肥大細胞活性；因此氨甲環(huán)酸可以抑制新生血管形成，減少紅斑及微血管數(shù)量。[7]

谷胱甘肽為一種廣泛分布于體內(nèi)的三肽化合物，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸3種氨基酸構成，人體內(nèi)谷胱甘肽以氧化性和還原型兩種形式存在。還原型谷胱甘肽分子中含巰基，后者通過與酪氨酸酶中的銅離子結合使該酶喪失活性，抑制黑色素細胞增殖，減少黑色素的形成[8]。還原型谷胱甘肽中的活性巰基與自由基具有較強的親和力，能夠有效清除人體內(nèi)的氧自由基及超氧離子，抗氧化，保護細胞膜免受氧化性破壞，防止紅細胞溶血所致的局部褐色素沉積[9]。

氨甲環(huán)酸和還原型谷胱甘肽兩者聯(lián)合使用，協(xié)同增效，發(fā)揮抗氧化和抑制酪氨酸酶作用，多種機制阻斷黑色素生成[10]；減少皮損處細胞變性，抑制新生血管形成，控制炎癥，利于皮膚恢復正常功能；聯(lián)合用于治療黃褐斑的有效性已得到臨床證實[11]。

氨甲環(huán)酸主要采用口服，谷胱甘肽采用靜脈注射的方式給藥；藥物口服和靜脈注射后通過體內(nèi)消化、吸收再轉(zhuǎn)運到皮膚局部，需要較長的時間和足夠的藥物劑量才能達到有效的藥物濃度，研究結果表明氨甲環(huán)酸口服給藥治療黃褐斑平均起效時間為52.6天[12]。

微針導入治療通過顯微針尖刺入皮膚，形成大量細微孔道，暫時減弱皮膚屏障功能，克服皮膚角質(zhì)層對藥物滲透的屏障作用，促進藥物的經(jīng)皮吸收，藥物有效成分通過微小通道滲透到皮膚深層。微針刺激皮膚造成輕微組織損傷，啟動皮膚細胞修復機制，加快皮膚新陳代謝，促進黑色素的代謝，淡化色斑[13]。

局部顯微注射直接使藥物作用于真皮層，具有給藥部位精準、用藥量少、起效迅速的優(yōu)點。Lee JH等報道使用局部微針注射氨甲環(huán)酸注射液治療黃褐斑的臨床觀察表明MASI、黃褐斑面積和嚴重程度指數(shù)顯著降低，9.4%患者獲得明顯改善，76.5%患者獲得一般程度改善，14.1%患者獲得輕微改善；有效率達85.9%[14]。Budamakuntla L 等報道顯微微針注射治療黃褐斑后MASI評分顯著下降35.72%，改善率50.0%以上患者為26.09%[15]。

微針導入與局部顯微注射聯(lián)合給藥能夠使藥物精準達到皮下病變部位，解決透皮吸收的問題；同時減少用藥量及藥物系統(tǒng)應用的副作用，具有用藥量小、起效迅速的優(yōu)點。因用藥劑量小，相較于口服及靜脈給藥的出現(xiàn)副作用幾率降低，1例患者出現(xiàn)胃腸道不適，未出現(xiàn)口腔潰瘍和月經(jīng)減少等副作用；在局部注射治療后有少部分患者出現(xiàn)注射處暫時紅腫，應與藥物本身理化性對機體組織的刺激性相關。

綜上所述，微針導入與局部顯微注射給予氨甲環(huán)酸谷胱甘肽均能有效治療黃褐斑，有利于黃褐斑患者癥狀的緩解和消退，可以安全有效運用于臨床。通過觀察比較發(fā)現(xiàn)：C組與A組B組治療效果及患者滿意度差異明顯，說明聯(lián)合給藥方式優(yōu)于單一給藥方式，能夠增強藥物對黃褐斑的治療效果，增加患者滿意度。