易艷蘭 熊 瑜 曹 笑 林木生 張永全

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530001

血管性癡呆是繼阿爾茨海默氏病后癡呆的最常見原因之一，約占15%的病例[1],是癡呆中唯一經(jīng)治療后可逆性疾病。血管性癡呆目前尚無認(rèn)證的特效療法，近年來，中醫(yī)在治療血管性癡呆方面取得了顯著的進展。筆者主要從中國知網(wǎng)、PUB-MED數(shù)據(jù)庫，針對“補陽還五湯AND血管性癡呆”展開檢索，作用機制及治療部分主要選取近五年研究成果，現(xiàn)綜述如下。

1 血管性癡呆的病因病機

血管性癡呆是因多種腦血管疾病引發(fā)的一種獲得性的智能損害綜合征[2]。臨床癥狀主要表現(xiàn)為智能低下、呆傻愚笨及善忘等[3]。隨著人口老齡化社會的到來，血管性癡呆患病人數(shù)呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢，血管性癡呆患者的治療將面臨巨大的挑戰(zhàn)[4]。

1.1 中醫(yī)病因病機 血管性癡呆相當(dāng)于中醫(yī)的“呆病”“文癡病”“愚癡病”“善忘病”等病癥。有學(xué)者認(rèn)為，血管性癡呆多發(fā)于中風(fēng)后，本虛標(biāo)實，與“氣虛”“血瘀”有密切關(guān)系[5]，運用活血化瘀通絡(luò)法治療血管性癡呆能取得不錯的療效[6]。也有學(xué)者認(rèn)為，腎精不足、心氣不足、肝氣瘀滯、脾氣虧虛、肺氣不足均可致氣血生成、運行受阻，因而腦髓失養(yǎng)、神機失用[7]。

1.2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病因病機 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化和心臟栓塞性疾病是血管性腦損傷或梗塞的最常見原因。以小動脈硬化和腔隙性梗塞為特征的小血管疾病也會引起皮層和皮層下微梗塞，這被認(rèn)為是引起認(rèn)知功能障礙最可能的病理改變。髓磷脂的丟失和軸突異常也是血管性癡呆亞型常見的病因[8]。目前，討論最多的致病機制與氧化應(yīng)激有關(guān)，氧化應(yīng)激反應(yīng)物可導(dǎo)致血管內(nèi)皮、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞損傷，導(dǎo)致神經(jīng)血管解偶聯(lián)和進一步腦血流量減少，超量產(chǎn)生氧化應(yīng)激物可以破壞線粒體功能和進一步誘導(dǎo)缺氧[9]。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶(NOX)是氧化應(yīng)激物的主要來源，因而通常具有增加血管性癡呆的風(fēng)險[10]。

2 補陽還五湯的作用機制

從中醫(yī)學(xué)角度講，補陽還五湯通過補氣、活血、通絡(luò)的作用，推動氣血運行、濡養(yǎng)腦髓，故而神機得用[11]。有大量現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究其作用機制，取得了較大進展，但具體作用機制尚不明確。

2.1 改善腦灌注、修復(fù)神經(jīng)功能 從目前研究看，補陽還五湯作用機制可能與其具有多靶點抗腦缺血作用、擴張血管改善腦灌注等作用有關(guān)。補陽還五湯治療血管性癡呆后，血管內(nèi)皮NO和PGI2的水平、體內(nèi)BDNF和NGF[12-13]等與改善灌注、抗氧化、修復(fù)神經(jīng)相關(guān)因子水平發(fā)生了改變，考慮補陽還五湯改善血管性癡呆可能與此有關(guān)。另外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)補陽還五湯能明顯改善缺血，海馬區(qū)突觸傳遞效應(yīng)及對基因表達發(fā)生變化，局限性逆轉(zhuǎn)海馬區(qū)損傷，而海馬區(qū)與認(rèn)知功能密切相關(guān)[14-19]。在促進神經(jīng)修復(fù)方面，有研究發(fā)現(xiàn)，補陽還五湯能改善腦缺血大鼠突觸可塑性促進神經(jīng)康復(fù)[20]，促進神經(jīng)細(xì)胞生長[21]；能改善血液循環(huán)，抑制成纖維細(xì)胞增殖和減少液化和沃勒變性[21]，促進突觸再生[22]。國內(nèi)外各項實驗研究都表明補陽還五湯在供血不足引起的神經(jīng)功能缺損方面都有著不錯的修復(fù)作用。

2.2 靶向作用 中藥的作用機制一直活躍于現(xiàn)代研究的視野，從補陽還五湯的靶向作用機制來說，它可作用于不同的靶向通路，產(chǎn)生不同的作用方式及效果，單從腦血管損傷修復(fù)方面，就有不同的靶標(biāo)。研究表明，補陽還五湯通過靶向SIRT1/VEGF途徑促進腦缺血再灌注損傷后的血管生成，能減輕自然殺傷細(xì)胞的侵潤[23]；而tRNA衍生的小RNA(tsRNA)是一類新型的短非編碼RNA，具有潛在的調(diào)節(jié)功能，tsRNA測序可探索補陽還五湯的新型治療靶標(biāo)[24]。補陽還五湯能通過靶向沉默信息調(diào)節(jié)因子(SIRT1)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的通路促進腦缺血再灌注損傷后大鼠血管的新生等[25]。

3 治療

血管性癡呆是癡呆中唯一可逆性疾病，目前暫無認(rèn)證的特效藥物；就補陽還五湯在血管性癡呆的療效方面，中醫(yī)界做了大量研究，取得了較大進展，這些研究為血管性癡呆治療提供了很多有價值的臨床治療思路；血管性癡呆的治療已不再是單純的西藥控制,而是結(jié)合多種治療手段的綜合治療。

3.1 聯(lián)合針灸治療 近年來，針?biāo)幗Y(jié)合治療方法應(yīng)用廣泛，補陽還五湯聯(lián)合針灸治療血管性癡呆也取得了顯著療效，在臨床的應(yīng)用逐漸增多，但應(yīng)用不廣泛。仇偉曄[26]用電針結(jié)合補陽還五湯對患者進行治療后發(fā)現(xiàn)，其改善認(rèn)知功能效果比單獨使用尼莫地平效果更佳。南開大學(xué)趙巖[27]研究發(fā)現(xiàn)，治療組采用補陽還五湯聯(lián)合針灸腧穴：四神聰、然谷、神庭、水溝等主神智、智能的穴位，對照組服用尼莫地平，前者改善血管性癡呆患者的認(rèn)知能力、日常生活能力、行為能力均較后者好，且其作用可能與血液流變學(xué)有關(guān)。王波濤[28]通過四神聰?shù)妊ㄎ会槾?結(jié)合點刺放血,祛瘀醒神，其結(jié)合補陽還五湯的效果與西藥腦蛋白水解物聯(lián)合尼莫地平相比，進一步提升了治療效果，用簡易MMSE量表評分后進行統(tǒng)計學(xué)分析有顯著差異。

3.2 與其他中成藥聯(lián)合 補陽還五湯可活血化瘀通絡(luò)，其與相類似功效的中成藥聯(lián)合，在改善腦血液循環(huán)方面，取得了不錯的療效，從而益氣化瘀，促進血管性癡呆患者的認(rèn)知功能的恢復(fù)[29]。例如，補陽還五湯聯(lián)合腦復(fù)康膠囊應(yīng)用于血管性原因引起的嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙，其效果優(yōu)于單獨使用腦復(fù)康膠囊[30]。盡管兩者中醫(yī)作用機制有著相似之處，但兩者聯(lián)合應(yīng)用，補陽還五湯功效并不多余，補陽還五湯聯(lián)合腦欣康膠囊的實驗也同樣印證了這個道理[31]。另外，也有實驗性研究表明補陽還五湯聯(lián)合六味地黃丸能促進突觸的再生，而且其效果優(yōu)于單獨使用補陽還五湯或六味地黃丸[32]。因而臨床上對于補陽還五湯治療血管性癡呆方面，也可與其他中成藥聯(lián)合應(yīng)用。

3.3 聯(lián)合西藥治療 目前針對血管性癡呆的治療，以中西醫(yī)結(jié)合應(yīng)用較多，大量臨床實驗研究證明中西結(jié)合應(yīng)用效果優(yōu)于單純使用西藥。西藥應(yīng)用多以多奈哌齊、胞磷膽堿鈉、丁苯酞等較多，有的與對照組尼莫地平相比較，療效更優(yōu)[33-38]。有研究發(fā)現(xiàn)，將補陽還五湯與鹽酸多奈哌齊聯(lián)合治療血管性癡呆，患者癥狀較前緩解，且療效優(yōu)于單獨使用多奈哌齊[39]。楊成章[40]將補陽還五湯與胞磷膽堿注射液聯(lián)合使用，采用評分表進行綜合評估，發(fā)現(xiàn)療效顯著。除了與多種西藥聯(lián)合治療外，也可聯(lián)合高壓氧、推拿等物理方法，均能對血管性癡呆產(chǎn)生積極的治療效果[41-42]。

通過中藥的益氣通絡(luò)等作用，配合西藥促進腦細(xì)胞代謝、改善微循環(huán)、抗癡呆等能夠極大地改善癥狀并保護腦組織。因此，中西醫(yī)結(jié)合治療應(yīng)用于血管性癡呆能取得不錯的臨床療效，并對中西醫(yī)結(jié)合應(yīng)用提供了重要的臨床參考價值[43]。

4 小結(jié)

綜上所述，補陽還五湯在治療血管性癡呆方面取得了一定的進展，這些研究為血管性癡呆治療提供了有價值的臨床治療思路。但應(yīng)用及機制研究不夠深入，目前的研究主要圍繞補陽還五湯作用通路、神經(jīng)修復(fù)、炎癥保護、改善循環(huán)等作用機制展開，其具體有效成分尚未明確；補陽還五湯作為中藥湯劑，其現(xiàn)代醫(yī)學(xué)作用機制復(fù)雜，為了更加廣泛作用于臨床，還需加大其有效成分研究及提取，使其臨床應(yīng)用更加便捷、有效。

從應(yīng)用研究來看，補陽還五湯聯(lián)合針灸、西藥在治療血管性癡呆方面都取得了不錯的療效進展；但其應(yīng)用研究不夠深入，目前較多的研究都停留在應(yīng)用療效觀察，應(yīng)更深入、更廣泛地研究其應(yīng)用療效；或從另外的作用機制作為出發(fā)點展開，例如腸-腦軸等，從不同層面去解開其作用的神秘面紗。在治療血管性癡呆方面，中醫(yī)有其獨到的優(yōu)勢；西醫(yī)在治療血管性癡呆方面，尚處于瓶頸期，目前沒有公認(rèn)的特效藥，而補陽還五湯經(jīng)多次、多形式臨床實驗證明對血管性癡呆有效；應(yīng)充分發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢，用科學(xué)的手段闡釋作用機制，提高血管性癡呆患者生活質(zhì)量、緩解其認(rèn)知功能障礙。