王紅磊，許 坤

（安徽德信佳生物醫(yī)藥有限公司，安徽阜陽 236600）

手性分子在化學(xué)中普遍存在，在生命體內(nèi)代謝過程中起到了重要的作用，人體中的氨基酸、糖、多肽等都含有手性基團(tuán)，手性現(xiàn)象可謂無處不在。手性藥物作為醫(yī)藥行業(yè)最前沿的技術(shù)領(lǐng)域，近年來備受科研工作者的關(guān)注。2001年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予了美國化學(xué)家諾爾斯博士、沙普利斯教授和日本化學(xué)家野依良治教授，以表彰他們在手性催化合成方面的突出貢獻(xiàn)。手性分子像人的左手和右手的關(guān)系一樣，極度相似，但是又存在差異性，化學(xué)上將一對手性分子稱之為對映異構(gòu)體。對于手性藥物而言，一個(gè)異構(gòu)體呈現(xiàn)出良好的藥效，另一個(gè)對應(yīng)異構(gòu)體可能沒有任何藥效，也有可能存在毒副作用，因此，在手性藥物中，手性合成和手性拆分技術(shù)對于整個(gè)手性藥物的發(fā)展和人類生命健康而言至關(guān)重要[1]。

目前，手性藥物的制備主要通過以下三種基本方法[2]：①手性源合成法，該方法是以天然存在的手性物質(zhì)為起始原料進(jìn)行手性藥物的合成，比如，天然存在的L-蘋果酸，L-酒石酸等物質(zhì)，該類物質(zhì)可以從天然產(chǎn)物中進(jìn)行提取得到；②不對稱合成法，該方法是在不具有手性基團(tuán)的分子上通過化學(xué)合成法進(jìn)行手性基團(tuán)的構(gòu)建，目前應(yīng)用最多的方法是手性氧化和手性還原，比如雙鍵的手性環(huán)氧化合成，酮的手性不對稱還原得到手性醇等；③消旋體拆分法，該方法是將手性拆分試劑加入消旋體藥物中，通過手性拆分試劑和手性藥物成鹽的方法將消旋體進(jìn)行分離的方法，該拆分方法操作簡單，工業(yè)化程度高，具備較高的拆分效率和較高的經(jīng)濟(jì)效益。本文重點(diǎn)對手性拆分在藥物拆分方面的技術(shù)進(jìn)行探討。

1 結(jié)晶拆分法

結(jié)晶拆分法是一種傳統(tǒng)的拆分方法，該方法是利用消旋體在溶劑中不同的物理化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行結(jié)晶分離的方法，這是一種機(jī)械法分離消旋體的方法，一般對映體在結(jié)晶過程中晶體會(huì)表現(xiàn)出明顯的區(qū)別，容易分離。本方法不需要加入手性拆分試劑和手性誘導(dǎo)試劑，是手性拆分技術(shù)中重要的一種拆分方法。結(jié)晶拆分法具有較高的經(jīng)濟(jì)效益，在藥物合成方面也有廣泛的應(yīng)用，但是，結(jié)晶拆分法對對映體的物理化學(xué)性質(zhì)有較高的要求，并不是每個(gè)藥物都能采用該方法進(jìn)行拆分，并且通過該方法拆分的手性物質(zhì)的手性純度低，需要多次結(jié)晶才能達(dá)到藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2 化學(xué)拆分法

化學(xué)拆分法是目前應(yīng)用最廣泛的拆分方法，該方法是利用手性拆分試劑與消旋體進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，生成的產(chǎn)物在溶劑中存在不同的物理化學(xué)性質(zhì)而進(jìn)行分離。該方法主要利用的是化學(xué)成鹽法拆分，如果消旋體中含有堿性基團(tuán)，就需要加入手性酸類拆分試劑，比如手性樟腦磺酸、手性蘋果酸、手性酒石酸、手性扁桃酸、手性檸檬酸、手性對羥基苯甘氨酸等，如果消旋體中含有酸性基團(tuán)，就需要加入手性堿類拆分劑，比如手性馬錢子堿、手性麻黃堿、手性苯乙胺等。例如治療抑郁癥藥物氨氯地平中存在一個(gè)手性基團(tuán)，目前該藥物主要通過拆分消旋體氨氯地平堿得到手性氨氯地平，通過加入手性酒石酸與氨氯地平堿成鹽，由于手性酒石酸與其中一個(gè)手性對映體成鹽后在溶劑中不溶或者溶解度很小，另一個(gè)手性對映體與手性酒石酸成鹽后在溶劑中具有較好的溶解度，然后進(jìn)行固液分離，達(dá)到手性拆分的目的。目前，該方法在工業(yè)上具有極為廣泛的應(yīng)用，拆分成本低，操作簡便，具備工業(yè)化生產(chǎn)的條件，并且拆分效果好，手性純度較高。

3 動(dòng)力學(xué)拆分

動(dòng)力學(xué)拆分法是將一對對映體在手性誘導(dǎo)劑作用下，進(jìn)行對映體消旋生成非對映體的過程，得到單一的手性物質(zhì)。該方法的原理是手性誘導(dǎo)拆分劑與對映體進(jìn)行反應(yīng)，利用反應(yīng)動(dòng)力學(xué)上的差異性，手性誘導(dǎo)拆分劑首先與其中一個(gè)對映體反應(yīng)，構(gòu)型翻轉(zhuǎn)得到對映體，從而得到單一的手性物質(zhì)。該方法的技術(shù)難度較大，手性誘導(dǎo)試劑篩選較為困難，理論上該方法收率100%，原子利用率100%，但是受反應(yīng)底物和手性拆分劑的影響，很難達(dá)到理想收率。該方法的核心技術(shù)是利用化學(xué)法和生物酶催化法進(jìn)行的底物原位消旋技術(shù)，化學(xué)法主要是利用金屬釕作為催化劑，金屬與底物的配位反應(yīng)，過渡金屬與底物進(jìn)行的絡(luò)合反應(yīng)，進(jìn)行原位消旋，定向生成手性物質(zhì)，這種金屬化學(xué)動(dòng)力學(xué)拆分法已經(jīng)取得了較好的拆分效果，但是目前在工業(yè)上手性藥物的拆分方面并沒有廣泛應(yīng)用。

4 生物酶法拆分技術(shù)

生物酶拆分是一種近些年發(fā)展起來的一種新型拆分技術(shù)，目前也有較為成熟的生物酶發(fā)酵合成藥物的技術(shù)和拆分技 術(shù)[3]，慢粒白血病藥物伊馬替尼目前可以采用生物酶催化發(fā)酵技術(shù)直接得到高化學(xué)純度和光學(xué)純度的產(chǎn)品。生物酶拆分技術(shù)是利用生物酶活性中心中不對稱的結(jié)構(gòu)，這種不對稱的結(jié)構(gòu)能特異性地識別消旋體，這種生物酶識別對映體后能誘導(dǎo)底物進(jìn)行原位消旋，特異性地生成單一手性產(chǎn)物。這種生物酶拆分技術(shù)主要應(yīng)用在天然手性氨基酸方面，并且對手性氨基酸具有較高的收率和立體選擇性，尤其是人體必需的20中氨基酸的手性動(dòng)力學(xué)拆分效果非常好，目前，多數(shù)天然手性氨基酸的合成主要是由生物酶催化合，并在工業(yè)生產(chǎn)和藥物合成中有著極為廣泛的應(yīng)用，而且，由于生物酶無毒、無害、無污染，屬于環(huán)境友好型手性拆分劑，隨著生物醫(yī)藥行業(yè)的不斷發(fā)展，生物酶在手性藥物合成和拆分中起著越來越重要的作用。

5 生物膜拆分技術(shù)

生物膜拆分技術(shù)是利用生物膜上的載體對消旋體進(jìn)行選擇性滲透實(shí)現(xiàn)的，消旋體在滲透壓或者外力作用下通過滲透膜，滲透膜上的載體能對消旋體進(jìn)行特異性選擇，將其中一個(gè)對映體透過生物膜，從而達(dá)到手性拆分的效果。生物膜一般分為選擇性吸附膜和選擇性擴(kuò)散膜，選擇性擴(kuò)散膜不具有手性載體，主要是利用其高度不對稱的空間結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)對手性物質(zhì)的區(qū)分和拆分，而吸附膜上鑲嵌著手性載體，能對消旋體進(jìn)行手性物質(zhì)的識別和拆分，選擇性地通過膜從而達(dá)到拆分的目的。例如，DNA是一種雙螺旋結(jié)構(gòu)，具有高度不對稱的空間結(jié)構(gòu)，可以拆分手性物質(zhì)，尤其是對氨基酸的拆分效果最好。

6 其他拆分技術(shù)

近年來，隨著科研工作者對手性藥物拆分技術(shù)的不斷研究，開發(fā)出了多種新型拆分技術(shù)，例如分子印跡技術(shù)[4]，該技術(shù)是將各種生物大分子從凝膠轉(zhuǎn)移到一種固定基質(zhì)上的過程；高效液相色譜拆分法是利用制備液相，采用手性柱進(jìn)行消旋體的拆分；萃取拆分技術(shù)是利用手性試劑將外消旋化合物的兩個(gè)對映體選擇性地從一個(gè)液相萃取到另一個(gè)與之不相溶的液相中，且要求兩互相接觸的液相至少有一相要有旋光性。這些新型拆分技術(shù)也取得了一定的突破，目前也有成功的案例，但是到工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用還存在較大的距離。

7 結(jié)語

綜上所述，手性拆分技術(shù)在藥物合成中應(yīng)用廣泛，對傳統(tǒng)手性藥物拆分的方法進(jìn)行了論述，結(jié)晶拆分法和化學(xué)拆分法在手性藥物拆分中占據(jù)重要比例，生物酶拆分技術(shù)是一種新型的手性拆分技術(shù)，經(jīng)過多年的發(fā)展已經(jīng)成為一種重要的拆分方法。生物膜拆分、分子印跡拆分技術(shù)、萃取拆分技術(shù)和高效液相色譜拆分等新型拆分技術(shù)發(fā)展，為將來手性藥物的拆分提供了更好的方法。