周 偉 李 娟 黃湘華 曾彩虹 胡偉新 陳朝紅 劉志紅 程 震

伴單克隆IgG沉積的增生性腎小球腎炎(PGNMID)是一種新近認(rèn)識(shí)的腎臟病，2004年由Nasr等[1]首次報(bào)道，臨床主要表現(xiàn)為蛋白尿、鏡下血尿、腎功能不全，光鏡以增生性腎炎[主要表現(xiàn)為膜增生性腎小球腎炎(MPGN)]為主要特征，免疫熒光只存在單一IgG亞型伴單一輕鏈的沉積。該病發(fā)病機(jī)制和治療方案尚未明確。沉積于腎臟的單克隆IgG目前認(rèn)為主要來源于潛在克隆性增殖的漿細(xì)胞或B細(xì)胞[2]，沙利度胺聯(lián)合地塞米松(TD)方案曾有效治療漿細(xì)胞克隆增殖性疾病，如多發(fā)性骨髓瘤、系統(tǒng)性淀粉樣變性等，但目前尚無成功治療PGNMID的報(bào)道，本文首次觀察了該方案對(duì)PGNMID患者的療效及安全性。

研究對(duì)象和方法

研究對(duì)象回顧性分析2015年12月至2017年11月在南京總醫(yī)院國家腎臟疾病臨床研究中心確診并采用沙利度胺聯(lián)合地塞米松(TD)方案治療的12例PGNMID患者，與2011年至2016年確診并采用非TD方案治療的32例PGNMID患者的臨床及預(yù)后資料進(jìn)行比較。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)腎活檢免疫熒光染色只存在單一IgG亞型伴單一輕鏈的沉積；(2)光鏡下為MPGN；(3)電鏡下見電子致密物顆粒狀沉積于系膜區(qū)、內(nèi)皮下；(4)排除其他病因?qū)е碌腗PGN(肝炎病毒感染，冷球蛋白血癥、風(fēng)濕)；(5)接受治療并隨訪≥3月。

治療方案符合納入標(biāo)準(zhǔn)的TD組12例患者均為確診后首次接受TD方案治療，4例患者起始治療計(jì)量為沙利度胺50 mg/晚+地塞米松20 mg/周，4例患者為沙利度胺100 mg/晚+地塞米松40 mg/周，2例患者為沙利度胺100 mg/晚+地塞米松20 mg/周，未見明顯不良反應(yīng)，每1～2周沙利度胺加25 mg，沙利度胺最高劑量200 mg/晚，地塞米松最高劑量40 mg/周。不良反應(yīng)時(shí)減量，嚴(yán)重感染時(shí)停藥。所有患者均未同時(shí)使用其他免疫抑制劑。非TD組共納入32例患者，其中保守治療[包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)伴或不伴雷公藤多苷8例，其中使用雷公藤多苷者7例)，激素+保守17例患者，激素+免疫抑制劑5例患者，激素+利妥昔單抗2例。

觀察指標(biāo)患者24h尿蛋白定量、血清肌酐(SCr)、白蛋白、血清單特異性游離輕鏈、血清免疫固定電泳、補(bǔ)體等指標(biāo)。

相關(guān)定義

腎臟緩解標(biāo)準(zhǔn)[3]完全緩解(CR)：尿蛋白定量下降>50%且≤0.5g/24h，SCr水平穩(wěn)定或升高≤20%；部分緩解(PR)：尿蛋白定量下降>50%且≤2g/24h，SCr水平穩(wěn)定或升高≤20%；無反應(yīng)(NR)：緩解未滿足以上標(biāo)準(zhǔn)；ESRD：指估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)<15 ml/(min·1.73m2)。

血液學(xué)緩解標(biāo)準(zhǔn)[4]完全緩解(CR)：血清游離輕鏈水平及比值正常，血清免疫固定電泳陰性；非常好的部分緩解(VGPR)：血輕鏈差值dFLC≤40 mg/L；部分緩解(PR)： dFLC下降>50%；無反應(yīng)(NR)：緩解未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)者。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用中位數(shù)(最大值，最小值)，分類變量以率表示。率的比較采用卡方檢驗(yàn)。利用Kaplan-Meier法計(jì)算患者生存時(shí)間，組間對(duì)比采用Log-rank檢驗(yàn)。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

患者一般情況TD方案治療的PGNMID患者共15例，符合納入標(biāo)準(zhǔn)者12例，其余3例包括2例失隨訪，1例治療一月后無明顯緩解患者要求更改治療方案。納入的12例患者，男性4例、女性8例，中位年齡48.5(27，63)歲，中位病程19.5(1，144)月； 12例均存在鏡下血尿，9例患者有外周水腫(表1)，6例患者血清游離輕鏈比值異常，2例患者血免疫固定電泳可見異常條帶；1例患者骨髓檢查發(fā)現(xiàn)致病克隆(圖1)，為漿細(xì)胞克?。荒I組織沉積物IgG1型3例，

圖1 TD組患者致病克隆發(fā)現(xiàn)情況及預(yù)后SIFE：血免疫固定電泳；sFLCR：血輕鏈比值；BM：骨髓檢測(cè)見克隆性漿細(xì)胞；CR：完全緩解；PR：部分緩解；NR：無反應(yīng)；PGNMID：伴單克隆IgG沉積的增生性腎小球腎炎;TD:沙利度胺聯(lián)合地塞米松

TD組(n=12)非TD組(n=32)P男/女4∶822∶100.045年齡(歲)48.5(27,63)57.5(19,78)0.124高血壓,n(%)10(83.3)23(71.9)0.698鏡下血尿,n(%)12(100)30(93.8)-尿蛋白(g/24h)4.7(1.2,20.2)4.1(0.4,16.6)0.805血清肌酐(μmol/L)100.8(78.7,221.9)114.0(35.3,438.5)0.576血輕鏈比值異常,n(%)6(50)11(34.4)0.167血免疫固定電泳陽性,n(%)2(16.7)1(3.6)*0.209低C3,n(%)7(58.3)19(59.4)-低C4,n(%)01(3.1)-

TD：沙利度胺聯(lián)合地塞米松；*：非TD組28例患者完善免疫固定電泳

IgG3型8例，IgG4型1例，κ型9例，λ型3例，其中IgG3κ型最為多見(6例)(表2)。

表2伴單克隆IgG沉積的增生性腎小球腎炎患者腎臟沉積M蛋白類型

TD組(n=12)n(%)非TD組(n=32)n(%)IgG1κ2(16.7)2(6.3)IgG1λ1(8.3)0IgG2κ02(6.3)IgG2λ01(3.1)IgG3κ6(50)22(68.8)IgG3λ2(16.7)5(15.6)IgG4κ1(8.3)0

非TD方案組男性22例、女性10例，中位年齡57.5(19，78)歲，中位尿蛋白定量4.1(0.4，16.6) g/24h，中位SCr 111.4(35.4，438.5)μmol/L；11例(34.4%)患者血輕鏈比值異常，1例患者血免疫固定電泳陽性；1例患者合并賁門低分化癌；22例(68.85%)患者腎臟沉積物為IgG3κ(表1)。

療效截止至末次隨訪，TD組平均隨訪7.5個(gè)月，2例(16.7%)患者達(dá)到腎臟CR，4例(33.3%)患者達(dá)到腎臟PR(表3)。末次中位尿蛋白定量1.53 g/24h(0.27，16.18)，中位血白蛋白41(22，44)g/L，中位SCr 99.5(54.8，355.4) μmol/L(表4)，腎臟總體緩解率50%，達(dá)到中位緩解的時(shí)間為5.5個(gè)月。血液學(xué)總體緩解率83.3%，其中CR 1例(16.7%)，VGPR 2例(33.3%)，PR 2例(33.3%)。無患者進(jìn)展至ESRD。非TD組平均隨訪19個(gè)月，末次隨訪時(shí)腎臟緩解率為15.63%，其中3例(9.38%)患者達(dá)CR，2例(6.25%)患者達(dá)PR，血液學(xué)緩解率33.3%(9例患者復(fù)查血輕鏈)。9例(28.1%)患者進(jìn)展至ESRD，平均進(jìn)展至ESRD的時(shí)間為25.2個(gè)月。生存曲線顯示非TD組50%個(gè)體進(jìn)展至ESRD的時(shí)間約為確診后54個(gè)月(圖2)。

表3 PGNMID患者療效

PGNMID：伴單克隆IgG沉積的增生性腎小球腎炎；TD：沙利度胺聯(lián)合地塞米松；*：TD組血液學(xué)異常者6例，非TD組隨訪血輕鏈者9例

表4 PGNMID患者相關(guān)指標(biāo)改善情況

計(jì)量資料：中位數(shù)(最小值，最大值)；PGNMID：伴單克隆IgG沉積的增生性腎小球腎炎;TD:沙利度胺聯(lián)合地塞米松；SCr：血清肌酐；Alb:血清白蛋白

圖2 PGNMID患者生存分析PGNMID：伴單克隆IgG沉積的增生性腎小球腎炎；TD：沙利度胺聯(lián)合地塞米松

不良反應(yīng)TD組患者平均隨訪7.5個(gè)月。11例(91.6%)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)。有麻木感者6例(包括手足與口周麻木)，浮腫者6例(包括下肢及面部浮腫)，感困乏者6例(表現(xiàn)為乏力困倦嗜睡)，皮膚病變者4例(包括皮疹伴或不伴瘙癢、皮干脫屑)，便秘者3例，上消化道反應(yīng)者3例(包括惡心、納差、干嘔/嘔吐)，感染者2例(包括呼吸道感染、泌尿系感染)，手抖者2例，余口干、口苦、記憶力下降、視力下降、心率變慢、月經(jīng)紊亂者各1例。發(fā)生概率相同的不良反應(yīng)并不完全重疊。

非TD組平均隨訪19個(gè)月，20例(62.5%)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)。感染者8例(感染部位包括呼吸道、消化道、皮膚)，消化道反應(yīng)者6例(包括便秘、納差、胃脹)，肝酶升高(ALT或AST升高大于2倍正常高限)者5例，浮腫者5例，困乏者5例(包括全身或下肢乏力)，視物模糊及月經(jīng)紊亂各1例。

討 論

PGNMID是新近認(rèn)識(shí)、因單克隆免疫球蛋白沉積于腎小球內(nèi)皮下、系膜區(qū)所致的增生性腎小球腎炎(MPGN為主[5-7])。該病最初病因及發(fā)病機(jī)制不明確，無確切治療方案，整體療效不佳、預(yù)后差[8-12]。隨著對(duì)單克隆免疫球蛋白相關(guān)的腎小球腎炎認(rèn)識(shí)加深，目前認(rèn)為該病是由克隆性增殖的漿細(xì)胞或B細(xì)胞所產(chǎn)生的免疫球蛋白或其片段沉積于腎小球所致，治療需針對(duì)致病克隆[13-14]。2015年Bhutani等[2]曾分析60例PGNMID患者的血液學(xué)資料，發(fā)現(xiàn)PGNMIG致病克隆的檢出率低。約80%的患者血液中未檢測(cè)出M蛋白，40例患者進(jìn)行了骨穿，通過骨髓流式細(xì)胞學(xué)、殘余病灶檢測(cè)，僅10例患者發(fā)現(xiàn)致病克隆，6例患者致病克隆來源于漿細(xì)胞，4例患者來源于B細(xì)胞。因此，有漿細(xì)胞克隆證據(jù)者，可針對(duì)漿細(xì)胞化療(已有硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的PGNMID有效的報(bào)道[16])；強(qiáng)表達(dá)CD20克隆者，可用利妥昔單抗；未發(fā)現(xiàn)致病克隆，根據(jù)現(xiàn)有致病克隆發(fā)現(xiàn)情況，筆者認(rèn)為宜針對(duì)漿細(xì)胞化療。沙利度胺聯(lián)合地塞米松已被證實(shí)對(duì)多種漿細(xì)胞克隆增殖性疾病，如多發(fā)性骨髓瘤[17-18]、腎臟淀粉樣變性[19]具有一定療效，且費(fèi)用低，口服給藥方便，因此我們采用TD方案治療PGNMID患者并觀察療效。

本研究通過對(duì)兩組患者隨訪發(fā)現(xiàn)，TD組患者腎臟及血液學(xué)緩解率均高于非TD組(P=0.045、P=0.119)，且TD組SCr水平穩(wěn)定(P=0.79)，非TD組SCr較基線明顯惡化(P=0.046)。雖然兩者生存狀況存在一定區(qū)別，但總體生存曲線無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.353)。

此前Nasr等[3]也曾采用過TD治療PGNMID，但僅納入2例患者，且均未獲得緩解。本研究TD組緩解率與其存在差異的原因可能包括：(1)藥物使用劑量。本研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺聯(lián)合地塞米松治療PGNMID，副作用較常見。初始服藥劑量偏大，易導(dǎo)致患者無法耐受，依從性差，從而更換治療方案，因此本研究選擇小劑量逐步加量的方案提高患者依從性；(2)治療時(shí)間。本研究TD組達(dá)到緩解的患者，平均緩解時(shí)間為5.5個(gè)月，Nasr等[3]研究中的2例患者服藥時(shí)間未知；(3)人種差異。本研究發(fā)現(xiàn)PGNMID多發(fā)于中年亞裔男性，Nasr的研究多見于中年白人女性，不同人種也許對(duì)相同治療反應(yīng)不同；(4)腎活檢時(shí)SCr水平：Nasr等[3]通過單因素分析發(fā)現(xiàn)，腎活檢時(shí)血肌酐水平與進(jìn)展至ESRD存在相關(guān)。雖然該研究中使用TD治療的兩例患者腎活檢時(shí)SCr但直觀不難看出水平未知，但其總體SCr水平較本研究高。

國外曾有激素治療PGNMID有效的報(bào)道[3,20-21]，本研究非TD組中也有17例患者采用激素伴或/不伴保守治療，4人(29.4%)獲得緩解。因此對(duì)某些患者，激素單藥治療也有一定療效。但TD組6例獲得緩解的病例中，3例患者既往曾使用激素+免疫抑制劑治療無效。TD組部分患者在沙利度胺減量而激素用量不變的情況下，尿蛋白出現(xiàn)反復(fù)(除外感染)，沙利度胺加量后尿蛋白再次下降；部分患者在沙利度胺使用劑量不變的情況下，激素減量，尿蛋白仍繼續(xù)緩解。因此認(rèn)為沙利度胺對(duì)PGNMID有效，與激素聯(lián)用可能具有協(xié)同效應(yīng)。

本研究中兩組患者不良反應(yīng)有所不同。TD組患者不良反應(yīng)發(fā)生率高于非TD組(P=0.075)，最常見的是麻木、水腫，乏力，三者各占50%。通過對(duì)癥處理，如水腫：合理利尿，麻木：藥物減量，困乏：晚間服藥等方法，患者可耐受。非TD組最常見的不良反應(yīng)為感染，主要為肺部、消化道及皮膚感染。TD組雖也有患者發(fā)生感染，但發(fā)生率僅為16.7%，此2例患者均未獲得緩解。消化道不良反應(yīng)發(fā)生率兩組相似。TD組無患者出現(xiàn)肝酶升高，非TD組約有25%肝酶升高。視力下降、月經(jīng)紊亂兩組均有出現(xiàn)，發(fā)生率較低。此外，TD組偶見口干、口苦、記憶力下降、心率變慢等表現(xiàn)，非TD組未發(fā)現(xiàn)。

本研究存在的不足：(1)本研究為回顧性分析，可能存在一定選擇偏倚、隨訪偏倚；(2)本研究為單中心研究，TD組樣本含量較小，可能對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果存在一定影響；(3)隨訪時(shí)間短，TD組隨訪時(shí)間較短，不除外隨訪時(shí)間延長后疾病進(jìn)展，患者病情出現(xiàn)反復(fù)。因此本方案的療效、耐受性以及不良反應(yīng)的處理仍有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、延長隨訪時(shí)間來觀察。

小結(jié)：本研究首次證實(shí)TD方案治療PGNMID有效，部分患者可獲得腎臟及血液學(xué)完全緩解。藥物副作用常見，但大部分患者可耐受。遠(yuǎn)期生存率有待進(jìn)一步觀察。

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