杜 宏

從1921年班廷博士將胰島素用于糖尿病的治療，糖尿病的臨床藥物研發(fā)已經(jīng)經(jīng)歷了近一百年歷史，糖尿病的治療水平也得到了很大的提高。目前臨床上傳統(tǒng)的降糖藥包括六種：胰島素、磺脲類、雙胍類、α糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮、格列奈類；近年來又有三種新型降糖藥推廣于臨床，即胰高血糖素樣多肽1(GLP-1)受體激動劑、二肽基肽酶4(DPP-4) 抑制劑及鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT-2)抑制劑，本文討論的是這三種新型降糖藥物及臨床應用的一些體會。

GLP-1受體激動劑類藥物的研發(fā)源于對腸促胰素(Incretin)作用的發(fā)現(xiàn)，這種腸道分泌的激素由于被發(fā)現(xiàn)具有降低血糖的作用而引起大家的興趣，直到1987年第一次內(nèi)源性GLP-1被成功提取。由于內(nèi)源性GLP-1半衰期只有2 min，因此各種基于GLP-1的藥物被相繼研發(fā)。第一個上市的是Exendin-4(商品名：Byetta)，這是一種從美洲希拉毒蜥的唾液中提取的39肽，能促進胰島素分泌、增加胰島素敏感性及改善胰島細胞功能，與天然GLP-1高度同源。此后各種GLP-1受體激動劑類藥物也應運而生，目前在國內(nèi)臨床上使用比較多的是諾和諾德公司的每日注射一次的利拉魯肽(商品名：Victoza)；另外，阿斯利康公司推出的艾塞那肽微球制劑(商品名Bydureon)及禮來公司與GSK公司分別推出的度拉魯肽(商品名Trulicity)與阿比魯肽(商品名Tanzeum)均屬于每周注射一次的長效GLP-1受體激動劑，也即將在國內(nèi)上市。GLP-1受體激動劑類藥物的降糖效果顯著，平均降低糖化血紅蛋白(HbA1c)水平達1%～1.5%。這類藥物還具有多靶點作用，除了促進胰島細胞功能降低血糖的作用以外，還具有胰島外功能，可以通過延緩胃排空實現(xiàn)增強飽腹感降低體重和保護心血管的作用。我們在臨床應用中體會比較明顯的是其突出的減重效果，這是目前包括二甲雙胍在內(nèi)的其他降糖藥物所無法比擬的。利拉魯肽的降體重作用可達到3～5 kg，因此更適用于超重的2型糖尿病患者，尤其是有心血管風險的患者。。

DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4的活性，有效減少腸促胰島素 GLP-1的失活，在生理范圍內(nèi)增加有活性的 GLP-1 水平，可促進胰島β細胞分泌胰島素。這類藥物與GLP-1受體激動劑都可以增加GLP-1水平，但是因為DPP-4抑制劑只能增加內(nèi)源性GLP-1水平，降糖作用和減重效果都不如GLP-1受體激動劑。這類藥物目前在臨床上使用比較多的是默沙東公司的西格列汀(商品名Januvia)，諾華公司的維格列汀(商品名Galvus)，阿斯利康公司的沙格列汀(商品名 Onglyza)，勃林格公司的利格列汀(商品名Trajenta)和武田公司的阿格列汀(商品名 Nesina)。DPP-4抑制劑降低HbA1c水平一般達0.5%～1%，且這類藥物的降糖效果與基線HbA1c水平有關，基線HbA1c水平越高，降糖效果越顯著。目前上市的這五種產(chǎn)品中，利格列汀因為不從腎臟代謝，腎臟安全性最好。DPP-4抑制劑在指南中的地位日益提高，臨床使用中，這類藥物常常需要與二甲雙胍聯(lián)用以達到更好的降糖效果。我們在臨床應用中體會到這類藥物的療效個體化差異比較大，對部分患者完全無效，可能和DPP-4基因變異有關，同時，我們體會這類藥物對亞洲患者降低血紅蛋白的療效比歐美患者明顯。

SGLT-2抑制劑通過抑制SGLT-2功能直接降低病理性升高的腎糖閾，降低腎小管葡萄糖重吸收能力，從而增加尿糖分泌而降血糖。因此，主要是通過促進尿液葡萄糖過度排泄(治療性尿糖)來達到其降糖作用。目前已在國內(nèi)上市的有阿斯利康公司的達格列凈(商品名 Farxiga)。另外還有兩種SGLT-2 抑制劑坎格列凈和恩格列凈正在申請國內(nèi)上市。臨床研究結(jié)果顯示，可使HbA1c平均降低0.7%。相比于其他降糖藥的一個優(yōu)點在于，這類藥物促進尿糖排泄的作用在血糖水平較低時明顯減弱，因此低血糖風險明顯降低。另外，這類藥在心血管方面的獲益也不容小覷，2016-12-02美國FDA正式批準了恩格列凈新的適應癥：應用在合并心血管疾病的2型糖尿病患者中降低心血管死亡。這是首個被FDA認可能降低心血管死亡的降糖藥，其主要依據(jù)是引起巨大轟動的恩格列凈EMPA-REG研究。這類藥物的降糖外效應還包括體重減輕，降低血三酰甘油和尿酸水平。然而，該藥的副作用也不斷受到質(zhì)疑，包括泌尿生殖系統(tǒng)感染風險、骨折和下肢截肢風險、酮癥酸中毒風險等。由于上市時間短，其遠期效果還有待于進一步臨床觀察。

綜上所述，對于GLP-1 受體激動劑、DPP-4 抑制劑和SGLT-2 抑制劑這三種新型降糖藥，臨床醫(yī)生要合理使用，個體化治療，同時需要充分認識到副作用，注意規(guī)避風險，并在臨床實踐中不斷積累用藥經(jīng)驗。