李鶴婷，楊嘉君，徐艷紅

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院，上海 200233)

基于功能磁共振成像的偏頭痛腦部異常變化

李鶴婷，楊嘉君，徐艷紅

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院，上海 200233)

偏頭痛是臨床上常見的頭痛類型之一，發(fā)病率逐年增高，且較難治愈。近年來，學(xué)者們通過應(yīng)用功能磁共振技術(shù)對(duì)偏頭痛進(jìn)行了大量高質(zhì)量的基礎(chǔ)和臨床研究，偏頭痛先兆期、發(fā)作間期以及發(fā)作期的腦區(qū)活動(dòng)存在差異，不同階段的研究結(jié)果也不一致。本文從偏頭痛發(fā)病的不同階段對(duì)偏頭痛患者大腦產(chǎn)生的異常改變結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。

偏頭痛；功能磁共振；腦區(qū)活動(dòng)；發(fā)病機(jī)制

偏頭痛是一種以疼痛反復(fù)發(fā)作為臨床特征的搏動(dòng)性頭痛，常伴發(fā)惡心，嘔吐，光敏感，噪聲敏感及睡眠障礙。WHO將偏頭痛與高位截癱、嚴(yán)重精神障礙以及癡呆并列為四大慢性功能障礙性疾病[1]。目前，偏頭痛的診斷主要結(jié)合偏頭痛發(fā)作類型、家族史、臨床表現(xiàn)進(jìn)行綜合判斷，而在影像學(xué)上缺乏相應(yīng)的陽性體征。隨著功能影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，有望借助于功能影像學(xué)技術(shù)進(jìn)一步了解偏頭痛的發(fā)病機(jī)制，尋找偏頭痛患者影像學(xué)上的特征性變化，從而為研究出新的診斷方法和治療手段提供依據(jù)。

1 功能磁共振的特點(diǎn)

功能磁共振是一種將大腦的神經(jīng)活動(dòng)與特定任務(wù)聯(lián)系起來的影像學(xué)技術(shù)，具有無侵入性、無放射性、可重復(fù)性、高時(shí)空分辨率等優(yōu)點(diǎn)。廣義上功能磁共振包括腦血流測(cè)定技術(shù)、腦代謝測(cè)定技術(shù)、神經(jīng)纖維示蹤技術(shù)三類。與傳統(tǒng)的磁共振相比，功能磁共振的出現(xiàn)進(jìn)一步擴(kuò)大了磁共振在臨床的應(yīng)用，使得磁共振診斷從單一的形態(tài)結(jié)構(gòu)學(xué)研究發(fā)展到形態(tài)與功能相結(jié)合的新領(lǐng)域。目前臨床上應(yīng)用范圍最廣的為基于血氧水平依賴的功能磁共振(BOLD-fMRI)。

1.1 BOLD-fMRI的工作原理 BOLD-fMRI以磁共振為基礎(chǔ)，是通過測(cè)定神經(jīng)元活動(dòng)所引發(fā)的局部血流量變化檢測(cè)大腦功能活動(dòng)的一項(xiàng)腦功能成像技術(shù)。在血流成分中，脫氧血紅蛋白是順磁性物質(zhì)，氧合血紅蛋白是逆磁性物質(zhì)，脫氧血紅蛋白可產(chǎn)生橫向磁化弛豫時(shí)間(T2)縮短效應(yīng)，脫氧血紅蛋白增多時(shí)可導(dǎo)致T2加權(quán)像信號(hào)減低。神經(jīng)元活動(dòng)引起腦血流量顯著增加，同時(shí)氧的消耗量也增加，但增加幅度較低，其綜合效應(yīng)是局部血液氧含量的增加，導(dǎo)致血液中氧化血紅蛋白增多而脫氧血紅蛋白減少，T2加權(quán)像信號(hào)增強(qiáng)[2]。可通過觀察T2加權(quán)像信號(hào)反映大腦局部神經(jīng)元的活動(dòng)，即BOLD效應(yīng)。

1.2 功能磁共振研究設(shè)計(jì)模式 功能磁共振研究偏頭痛發(fā)病機(jī)制的模式主要有任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)兩種。任務(wù)態(tài)主要適用于個(gè)體研究，可直接反映大腦在執(zhí)行任務(wù)時(shí)產(chǎn)生的效應(yīng)。任務(wù)態(tài)功能磁共振主要有組塊設(shè)計(jì)和事件相關(guān)設(shè)計(jì)兩種設(shè)計(jì)方法，其中事件相關(guān)設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)研究一直處于主導(dǎo)地位。任務(wù)態(tài)功能磁共振受任務(wù)設(shè)計(jì)的影響較大，很多任務(wù)患者無法完成，且研究的基線水平不好控制。Biswal等[3]究發(fā)現(xiàn)，在靜息狀態(tài)下大腦腦區(qū)之間存在一種具有同步的低頻波動(dòng)的BOLD信號(hào)，這種波動(dòng)被認(rèn)為與同步的神經(jīng)活動(dòng)有關(guān)；另有研究同樣發(fā)現(xiàn)在沒有相關(guān)任務(wù)刺激時(shí)，大腦仍以其特定的規(guī)律和組織方式進(jìn)行功能活動(dòng)[4]。與任務(wù)態(tài)功能磁共振相比，靜息態(tài)因具有設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單，條件易于控制，可持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間等優(yōu)點(diǎn)而廣被應(yīng)用。靜息態(tài)功能磁共振通過神經(jīng)元的自發(fā)活動(dòng)對(duì)靜息態(tài)下全腦功能及功能連接進(jìn)行研究，對(duì)臨床診斷、治療效果及預(yù)后評(píng)價(jià)更有意義，但易受呼吸、心跳等各種生理和物理噪聲的影響。

2 偏頭痛各期功能磁共振變化

目前對(duì)偏頭痛發(fā)病機(jī)制的闡述有血管源性學(xué)說、皮質(zhì)擴(kuò)展性抑制學(xué)說、三叉神經(jīng)血管學(xué)說。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來越多的功能影像學(xué)證據(jù)支持偏頭痛屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。Kruit等[5]在2004年進(jìn)行了一項(xiàng)偏頭痛的影像學(xué)研究，通過對(duì)比偏頭痛患者和健康受試者的頭顱磁共振結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有8%的偏頭痛患者存在顱內(nèi)梗死灶，這一結(jié)果引起了研究者對(duì)偏頭痛病理生理機(jī)制的新認(rèn)識(shí)。Schwedt等[6]認(rèn)為偏頭痛已經(jīng)不能單純用血管神經(jīng)進(jìn)行解釋，而應(yīng)該考慮中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。一項(xiàng)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者的腦白質(zhì)體積增大，密度增高，這項(xiàng)結(jié)果支持偏頭痛屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的理論[7]。Maleki等[8]進(jìn)行的功能影像學(xué)研究也證實(shí)了偏頭痛患者大腦的島葉和扣帶回存在異常顯著的結(jié)構(gòu)和功能異常，更加明確了偏頭痛屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的理論。

2.1 先兆期 偏頭痛分為有先兆偏頭痛和無先兆偏頭痛兩種亞型，偏頭痛先兆主要有視覺和軀體感覺癥狀，比頭痛早發(fā)生20～40 min[9]。Schwedt等[6]開展的偏頭痛影像學(xué)綜述指出，偏頭痛患者腦功能網(wǎng)絡(luò)的異常與患者是否處于發(fā)作期并沒有直接關(guān)聯(lián)，而與病史、疼痛程度、發(fā)作頻次和伴隨癥狀等因素呈明顯正相關(guān)，偏頭痛大腦功能網(wǎng)絡(luò)參與皮質(zhì)擴(kuò)展性抑制[10]和疼痛處理過程[11]。Vecchia等[12]認(rèn)為偏頭痛是一種大腦皮層興奮性與抑制性調(diào)節(jié)失衡的疾病，調(diào)節(jié)大腦皮層興奮性與抑制性平衡的皮層環(huán)路損傷引起皮層功能的異常和皮質(zhì)擴(kuò)展性抑制的發(fā)生，皮質(zhì)擴(kuò)展性抑制使得去極化波在大腦皮層上自發(fā)性擴(kuò)布。因此可以考慮將損傷的皮層環(huán)路作為預(yù)防性偏頭痛的作用靶點(diǎn)。Bhaskar等[13]功能磁共振對(duì)偏頭痛視覺先兆期進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)擴(kuò)展性抑制波以3.5 mm/min的速度傳播至毗鄰的枕葉皮質(zhì)區(qū)，然后緩慢擴(kuò)布到大腦皮層，導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元活性先降低后增高，相應(yīng)腦區(qū)的血流灌注也呈現(xiàn)出低灌注之后過度灌注的現(xiàn)象。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，先兆癥狀的傳播速度與實(shí)驗(yàn)性皮質(zhì)擴(kuò)展性抑制的腦血流變化速度相似[14]。因此，皮質(zhì)擴(kuò)展性抑制在一定程度上參與了偏頭痛先兆期的病理改變。

2.2 發(fā)作期 偏頭痛發(fā)作通常是不可預(yù)測(cè)的，而要完成發(fā)作期的研究，實(shí)驗(yàn)條件要求嚴(yán)格，導(dǎo)致自發(fā)性偏頭痛發(fā)作時(shí)的功能磁共振研究很難實(shí)現(xiàn)，一些學(xué)者利用任務(wù)相關(guān)事件，比如氣味刺激、光刺激、強(qiáng)體力活動(dòng)等誘發(fā)偏頭痛的發(fā)作[15,16]，盡管這類研究不是很多，但是也加深了人們對(duì)偏頭痛的認(rèn)識(shí)。急性偏頭痛發(fā)作期患者的皮層嗅覺處理過程功能失調(diào)，出現(xiàn)相應(yīng)的氣味恐懼癥。為了研究大腦處理氣味恐懼癥的過程，Stankewitz等[15]給予20例偏頭痛患者氣味刺激，采用事件相關(guān)功能磁共振的研究方法，探索神經(jīng)元對(duì)嗅覺刺激的處理過程。通過與健康對(duì)照組比較影像學(xué)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者發(fā)作間期BOLD信號(hào)并無異常，而發(fā)作期患者腦橋嘴部、杏仁核和島葉皮層的BOLD信號(hào)明顯增高，從而認(rèn)為嗅覺傳入可引起上述腦區(qū)的功能異常。該研究同時(shí)指出，嗅覺刺激是沿著三叉神經(jīng)傷害感受途徑傳入大腦，導(dǎo)致偏頭痛患者大腦功能的異常。Cucchiara等[16]用光刺激誘發(fā)偏頭痛并用BOLD-fMRI評(píng)估視皮質(zhì)的激活情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)先兆患者的視覺不適得分和BOLD信號(hào)明顯高于無先兆患者，推測(cè)表明先兆患者發(fā)作間期視敏度與皮質(zhì)高反應(yīng)性有關(guān)，而先兆患者發(fā)作間期視敏度與發(fā)作期的畏光癥狀高度相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，先兆偏頭痛患者發(fā)作期畏光癥狀更明顯，特別是頭痛發(fā)作時(shí)先兆患者與無先兆患者的耐光力明顯不同，這種不同可能的病理生理機(jī)制是高反應(yīng)性視皮質(zhì)增強(qiáng)了先兆患者發(fā)作間期的視敏度，使得先兆癥狀易于發(fā)生，而視覺先兆導(dǎo)致頭痛發(fā)作時(shí)患者對(duì)光的感知力增強(qiáng)，加重了頭痛發(fā)作時(shí)的畏光癥狀[16]。

2.3 發(fā)作間期 偏頭痛發(fā)作間期的研究方向主要是利用靜息態(tài)功能磁共振研究偏頭痛患者大腦結(jié)構(gòu)和功能改變，以及這種改變與發(fā)作頻率和病程長(zhǎng)短的關(guān)系[17]。近年來利用靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)研究大腦內(nèi)部神經(jīng)連接的課題愈來愈多。在靜息狀態(tài)下，研究各個(gè)腦區(qū)之間自發(fā)活動(dòng)的內(nèi)在聯(lián)系可以更完整地闡明大腦結(jié)構(gòu)上和功能上密切聯(lián)系的神經(jīng)環(huán)路。靜息態(tài)時(shí)大腦存在默認(rèn)、注意、動(dòng)機(jī)、視覺、聽覺等多種網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，其中被研究最多的是默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)[18～20]。默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)是大腦在靜息態(tài)時(shí)維持人體正常代謝的相關(guān)腦區(qū)，如后扣帶回、內(nèi)側(cè)前額葉皮層、內(nèi)側(cè)顳葉以及海馬等腦區(qū)，其中后扣帶回是腦功能連接的重要節(jié)點(diǎn)。

Tessitore等[18]用靜息態(tài)功能磁共振研究20例無先兆患者發(fā)作間期的靜息態(tài)功能連接，用基于體素的形態(tài)學(xué)研究方法評(píng)估默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)功能連接的差異是否與結(jié)構(gòu)改變有關(guān)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無先兆患者默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)中的前額葉皮層和顳葉的功能連接減弱，這種改變與結(jié)構(gòu)異常、偏頭痛臨床特征和神經(jīng)心理特征均無關(guān)系。因此推斷默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)功能障礙可能與行為過程有關(guān)，例如對(duì)壓力的適應(yīng)性損傷。Mainero等[21]用靜息態(tài)功能磁共振研究偏頭痛患者中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的功能網(wǎng)絡(luò)連接，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)與產(chǎn)生軀體感覺相關(guān)腦區(qū)的功能連接增強(qiáng)，與疼痛調(diào)節(jié)腦區(qū)(如前扣帶回皮層、前額葉皮層等腦區(qū))之間的功能連接顯著減弱，表明偏頭痛患者腦功能網(wǎng)絡(luò)連接的異常變化是長(zhǎng)期反復(fù)疼痛刺激的累積結(jié)果。該研究還發(fā)現(xiàn)，除以上疼痛調(diào)節(jié)腦區(qū)外，其他疼痛相關(guān)腦區(qū)并沒有發(fā)現(xiàn)特異性變化。因此，若能深入研究偏頭痛患者靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)的特異性變化，將為偏頭痛的診斷提供特征性的中樞生物學(xué)指標(biāo)。Tedeschi等[22]、Russo等[23]先后進(jìn)行的功能磁共振對(duì)偏頭痛患者腦功能網(wǎng)絡(luò)的研究得出了相似的結(jié)論，即偏頭痛患者的額中回，前扣帶回等腦區(qū)的功能連接顯著減弱；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)中的額葉和顳葉的功能連接亦減弱[18]。偏頭痛患者普遍存在的功能連接減弱是對(duì)疼痛刺激的適應(yīng)性改變，長(zhǎng)期的疼痛刺激導(dǎo)致偏頭痛患者大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)其反應(yīng)性和敏感性降低。

區(qū)域一致性分析方法主要是通過分析區(qū)域同質(zhì)性獲得腦部的局部一致性統(tǒng)計(jì)圖，用來了解局部腦區(qū)之間的功能差異[24]。為了明確無先兆患者的自發(fā)腦部活動(dòng)的局部特征，Zhao等[25]用區(qū)域一致性方法分析了40例無先兆偏頭痛患者的功能磁共振數(shù)據(jù)及無先兆患者的腦功能異常與疾病病程的關(guān)系以及反映偏頭痛患者病程的神經(jīng)影像學(xué)指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)偏頭痛反復(fù)發(fā)作會(huì)導(dǎo)致疼痛相關(guān)腦區(qū)和認(rèn)知腦區(qū)的靜息態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)異常，表明病程長(zhǎng)的患者表現(xiàn)出更廣泛的神經(jīng)功能異常，且異常程度明顯大于病程短的患者。研究還發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者丘腦、腦干、顳葉等腦區(qū)的區(qū)域同質(zhì)性增高，并與病程呈正相關(guān)，這可能是對(duì)大腦功能受損的動(dòng)態(tài)補(bǔ)償長(zhǎng)病程患者前/后扣帶回皮層、島葉、枕上回等腦區(qū)的區(qū)域同質(zhì)性降低，與病程呈負(fù)相關(guān)。這些結(jié)論表明，長(zhǎng)病程是導(dǎo)致無先兆患者腦功能異常的原因之一，這些腦區(qū)有望成為反映無先兆偏頭痛患者病程的敏感性指標(biāo)。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)偏頭痛患者進(jìn)行的功能磁共振研究同樣證實(shí)，其在前/后扣帶回皮層、島葉等腦區(qū)的區(qū)域同質(zhì)性發(fā)生變化[26]。

綜上所述，偏頭痛是一種原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，為偏頭痛發(fā)病機(jī)制的研究指明新方向。但目前完成的功能磁共振研究仍有諸多不足之處，如樣本量偏小、偏頭痛的分型選擇不統(tǒng)一、采集時(shí)間不同等，大腦結(jié)構(gòu)和功能的特征性變化方面仍缺乏相對(duì)成熟的研究結(jié)論。未來偏頭痛功能磁共振的研究還需要精選研究方案探索新的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析方法，明確偏頭痛患者大腦功能和結(jié)構(gòu)潛在的生物標(biāo)記物。

[1] Jensen R, Stovner LJ. Epidemiology and comorbidity of headache[J]. The Lancet Neurol, 2008,7(4):354-361.

[2] Amaro E, Jr Barker GJ. Study design in fMRI: basic principles[J]. Brain Cogn, 2006,60(3):220-232.

[3] Biswal B, Yetkin FZ, Haughton VM, et al. Functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echolanar MRI[J]. Magn Reson Med, 1995,34:537 -541.

[4] Damoiseaux JS, Rombouts SA, Barkhof F, et al. Consistent resting-state networks across healthy subjects[J].Proc Natl Acad Sci U S A, 2006,103(37):13848-13853.

[5] Kruit MC, van Buchem MA, Hofman PA, et al. Migraine as a risk factor for subclinical brain lesions[J]. JAMA, 2004,291(4):427-434.

[6] Schwedt TJ, Dodick DW. Advanced neuroimaging of migraine[J]. Lancet Neurol, 2009,8(6):560-568.

[7] Kurth T, Mohamed S, Maillard P, et al. Headache, migraine, and structural brain lesions and function: population based Epidemiology of Vascular Ageing-MRI study[J]. BMJ, 2011(342):c7357.

[8] Maleki N, Becerra L, Brawn J, et al. Concurrent functional and structural cortical alterations in migraine[J]. Cephalalgia, 2012,32(8):607-620.

[9] Nozari A, Dilekoz E, Sukhotinsky I, et al. Microemboli may link spreading depression, migraine aura, and patent foramen ovale[J]. Ann Neurol, 2010,67(2):221-229.

[10] Hadjikhani N, Sanchez Del Rio M, Wu O, et al. Mechanisms of migraine aura revealed by functional MRI in human visual cortex[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2001,98(8):4687-4692.

[11] Liu J, Zhao L, Li G, et al. Hierarchical alteration of brain structural and functional networks in female migraine sufferers[J]. PloS One, 2012,7(12):e51250.

[12] Vecchia D, Pietrobon D. Migraine: a disorder of brain excitatory-inhibitory balance[J]. Trends Neurosci, 2012,35(8):507-520.

[13] Bhaskar S, Saeidi K, Borhani P, et al. Recent progress in migraine pathophysiology: role of cortical spreading depression and magnetic resonance imaging[J]. Eur J Neurosci, 2013,38(11):3540-3551.

[14] Ayata C. Cortical spreading depression triggers migraine attack: pro[J]. Headache, 2010,50(4):725-730.

[15] Stankewitz A, May A. Increased limbic and brainstem activity during migraine attacks following olfactory stimulation[J]. Neurology, 2011,77(5):476-482.

[16] Cucchiara B, Datta R, Aguirre GK, et al. Measurement of visual sensitivity in migraine: validation of two scales and correlation with visual cortex activation[J]. Cephalalgia, 2015,35(7):585-592.

[17] Tedeschi G, Russo A, Conte F, et al. The role of BOLD-fMRI in elucidating migraine pathophysiology[J]. Neurol Sci, 2013,34 Suppl 1:S47-50.

[18] Tessitore A, Russo A, Giordano A, et al. Disrupted default mode network connectivity in migraine without aura[J]. J Headache Pain, 2013,14(1):e89.

[19] Bazan PR, Biazoli CE Jr, Sato JR, et al. Motor readiness increases brain connectivity between default-mode network and motor cortex: impact on sampling resting periods from fMRI event-related studies[J]. Brain Connect, 2015,5(10):631-640.

[20] Vatansever D, Menon DK, Manktelow AE, et al. Default mode network connectivity during task execution[J]. NeuroImage, 2015,122:96-104.

[21] Mainero C, Boshyan J, Hadjikhani N. Altered functional magnetic resonance imaging resting-state connectivity in periaqueductal gray networks in migraine[J].Ann neurol, 2011,70(5):838-845.

[22] Tedeschi G, Russo A, Tessitore A. Functional neuroimaging in migraine: usefulness for the clinical neurologist[J]. J Neurol Sci, 2012,33(1):91-94.

[23] Russo A, Tessitore A, Giordano A, et al. Executive resting-state network connectivity in migraine without aura[J]. Cephalalgia, 2012,32(14):1041-1048.

[24] Yu D, Yuan K, Zhao L, et al. Regional homogeneity abnormalities in patients with interictal migraine without aura: a resting-state study[J]. NMR Biomed, 2012,25(5):806-812.

[25] Zhao L, Liu J, Dong X, et al. Alterations in regional homogeneity assessed by fMRI in patients with migraine without aura stratified by disease duration[J]. J Headache Pain, 2013,14:85.

[26] Qiu E, Yu S, Liu R, et al. Altered regional homogeneity in spontaneous cluster headache attacks: a resting-state functional magnetic resonance imaging study[J]. Chin Med J (Engl), 2012,125(4):705-709.

上海市浦東新區(qū)科技發(fā)展基金(PKJ2014-Y08)。

楊嘉君(E-mail: sd_yangjj@sumhs.edu.cn)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.20.035

R747.2

A

1002-266X(2017)20-0104-04

2016-02-09)