江 濤 胡華剛 徐斯凡

中央民族大學中國少數(shù)民族傳統(tǒng)醫(yī)學國家民委-教育部重點實驗室，北京 100081

前列腺癌是工業(yè)化國家中50歲以上男性最常發(fā)的癌癥[1]，而且也是最常見的非皮膚病學的惡性腫瘤，是美國男性中引起死亡的第二大癌癥[2]，在中國的發(fā)病率也在不斷地上升。隨著前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）篩查技術(shù)、核磁共振（magnatic resonance imaing，MRI）成像技術(shù)以及新的前列腺活組織切片檢查技術(shù)等技術(shù)的發(fā)展，偵測和定位前列腺腫瘤的精確性已經(jīng)有了很大的提高，但是仍然有5%的病例顯示在診斷時已經(jīng)出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移的損傷[3]。前列腺癌最常見的轉(zhuǎn)移位點是骨骼，常常伴有的癥狀是：疼痛、衰弱和功能性的損傷[4]。因此，研究進展過程當中的分子機制和前列腺癌的轉(zhuǎn)移對于提供更好的抑制和治療前列腺癌的策略是非常重要的。

核因子的過度表達已經(jīng)被認為和癌癥的發(fā)展和進程是相關(guān)的。這些轉(zhuǎn)錄因子的不適當?shù)谋磉_被認為可以脫離組織環(huán)境重建細胞生長、分裂的程序，而且有助于腫瘤的形成和發(fā)展[1]。SATB-1是一種具有核染色質(zhì)組織者功能的核因子，能夠調(diào)節(jié)染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)和基因的表達[5]。SATB-1已經(jīng)在各種類型的癌癥中顯現(xiàn)出了不正常的表達，并且被提議作為促進癌癥惡化的一個致癌基因[6-8]，SATB-1在各種類型的人類癌癥的生物學中扮演著關(guān)鍵的角色[9]。然而，SATB-1在前列腺癌中的表達和作用尚未完全搞清楚。

1 SATB-1的介紹

1.1 SATB-1的背景

SATB-1（special AT-rich sequence binding protein 1）是在1992年以具有核染色質(zhì)組織者功能的蛋白被發(fā)現(xiàn)和克隆出來的[10]。SATB-1通過提供一個細胞骨架的平臺并促進染色體的重組和調(diào)節(jié)組蛋白的甲基化和乙?；乃絹碚{(diào)節(jié)基因的表達[11-12]，并參與多種基因的表達[13]。在正常的生理狀態(tài)下，SATB-1只在胸腺中高度表達，在睪丸、胎兒的腦中以及造骨細胞中的表達水平很低，在其他組織中幾乎偵測不到SATB-1的存在[14-15]。近期的研究表明，SATB-1在眾多腫瘤中都有不正常的表達，并且在一定程度上促進了腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移。

1.2 SATB-1的結(jié)構(gòu)

SATB-1是一種特異性表達的核基質(zhì)附著區(qū)結(jié)合蛋白，1992年 Dickinson等[10]采用免疫球蛋白重鏈 μ鏈基因增強子3′端的核基質(zhì)結(jié)合區(qū)序列探針，從人類cDNA庫中篩選得到了SATB-1相應(yīng)的基因序列。SATB-1是由763個氨基酸殘基組成的，它位于3號染色體的3p23區(qū)。SATB-1在細胞核內(nèi)形成一獨特的籠狀結(jié)構(gòu)將異染色質(zhì)包圍在其中，一些高鹽抽提等化學處理方法無法輕易將該結(jié)構(gòu)破壞[16]。SATB-1分子中包含有PDZ樣結(jié)構(gòu)域（PDZ-like domain，PSD-95，Disc-large，ZO-1），核定位信號序列（nuclear localization sequence，NLS），MARs 結(jié)合區(qū)域（MARs binding domain，MD），同源結(jié)構(gòu)域（homeodomain，HD）[17]，核基質(zhì)靶向序列（nuclear matrix targeting sequence，NMTS）（圖1）等[18]多個功能結(jié)構(gòu)域。核定位信號序列（NLS）位于SATB-1分子N端的20～40位氨基酸。SATB-1 N端的90～204位氨基酸可以介導(dǎo)SATB-1形成二聚體[19]，經(jīng)對比發(fā)現(xiàn)這段序列和PDZ結(jié)構(gòu)域同源，稱為PDZ樣結(jié)構(gòu)[17]。PDZ結(jié)構(gòu)域存在于Disc-large、ZO-1、PSD-95中。多項研究證明核基質(zhì)靶向 序 列 （nuclear matrix targeting sequence，NMTS） 是 224～278位的氨基酸序列[18]，可以與核基質(zhì)結(jié)合。MD區(qū)為位于SATB-1的346～495位點間的氨基酸序列，MD包含有一個完整的 CRD-1（cut reapeat domains）和一小部分的 CRD-2（cutreapeat domains）。

圖1 SATB-1分子結(jié)構(gòu)圖和功能域

1.3 SATB-1的功能

SATB-1是一種特異性的細胞型染色體組織者，它在組織染色體高級結(jié)構(gòu)相關(guān)生物活動方面扮演著重要的角色[20]，SATB-1還可通過與 DNA的核基質(zhì)結(jié)合區(qū)（MAR）結(jié)合來調(diào)節(jié)基因的表達，SATB-1主要是通過將染色體折疊成為環(huán)狀的區(qū)段來調(diào)節(jié)基因的，這也是SATB-1的另一基本功能[21]。

1.3.1 SATB-1一些特殊片段的功能 SATB-1分子中的PDZ樣結(jié)構(gòu)域能夠介導(dǎo)蛋白質(zhì)的相互作用以及蛋白質(zhì)自身的多聚化，不僅能夠調(diào)節(jié)SATB-1和其他蛋白質(zhì)的相互作用，還能調(diào)節(jié)SATB-1與DNA的結(jié)合能力，對基因表達宏觀調(diào)控起到了分子開關(guān)的作用。研究發(fā)現(xiàn)，缺失了NMTS（nuclear matrix targeting sequence）的 SATB-1與核基質(zhì)的結(jié)合部位減少，對小鼠乳腺癌的抑制作用也相應(yīng)減弱，但SATB-1與DNA的結(jié)合未受影響[18]。MD區(qū)間的氨基酸序列能強親和力地特異性結(jié)合MARs，因此稱這段序列為MD結(jié)合區(qū)域[18]，MD區(qū)間包含的 CRD-1、CRD-2及 HD是3個SATB-1的DNA結(jié)合位點。CRD以低特異性、弱的親和力結(jié)合到DNA大溝，而HD以高特異性、強的親和力結(jié)合到DNA小溝，但是SATB-1的HD不能直接與DNA結(jié)合，只有當MD和HD結(jié)合之后才能以MD-HD融合蛋白的方式與 MARs結(jié)合，但結(jié)合力幾乎是單獨 MD的 10倍，說明HD能夠協(xié)助MD以非常強的親和力特異性結(jié)合MARs[22]。

1.3.2 SATB-1對T細胞的分化、發(fā)育、成熟的影響 SATB-1通過與MAR和核基質(zhì)的結(jié)合來發(fā)揮其生物學功能[16]。SATB-1主要在T細胞中表達，多項研究表明：SATB-1能夠抑制IL-2Rα和IL-7Rα兩個基因，而這兩個基因的過表達會導(dǎo)致T細胞發(fā)育的不完全，在正常的T細胞中這兩個基因是不表達的[21]。所以，SATB-1對T細胞的分化、發(fā)育、成熟具有重要的影響。

1.3.3 SATB-1與凋亡 實驗顯示，SATB-1第254位點的氨基酸在胸腺細胞的凋亡過程中被caspase-6或caspase-6樣酶水解為20 kD和65 kD的2個氨基酸殘基，使SATB-1喪失了與MAR結(jié)合的能力，并從染色體上解離下來，促進了染色體解體為染色質(zhì)，終止了細胞的程序性死亡，從而抑制了細胞的凋亡。另外，SATB-1還可通過與原癌基因Bcl-2主斷裂區(qū)（major breakpoint regionn）結(jié)合來正向調(diào)控Bcl-2的表達[23]，使細胞轉(zhuǎn)變?yōu)闊o線增殖的癌細胞來抑制細胞的凋亡。

2 SATB-1與癌癥

研究發(fā)現(xiàn)，SATB-1與包括消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)以及皮膚腫瘤在內(nèi)的數(shù)十種相關(guān)的癌癥有關(guān)。研究證實：在上述的所有癌癥的相關(guān)實驗中發(fā)現(xiàn)癌細胞中的SATB-1及其對應(yīng)的mRNA的含量都比正常的細胞高出很多，而且在容易轉(zhuǎn)移的癌細胞當中的SATB-1及其相應(yīng)mRNA的含量也比不發(fā)生轉(zhuǎn)移的良性腫瘤細胞中的SATB-1及其相應(yīng)的mRNA的含量要高出很多。可見，SATB-1有助于癌癥的發(fā)生、發(fā)展、擴散以及癌細胞的浸潤。

3 SATB-1與前列腺癌

Mao等[1]在一項研究中首次檢驗了SATB-1在臨床前列腺癌組織中的表達，免疫組織化學分析顯示有轉(zhuǎn)移的前列腺癌組織對SATB-1的染色要明顯強于無轉(zhuǎn)移的前列腺癌組織對SATB-1的染色，但是在前列增生初期的組織中未檢測出SATB-1的存在，另外，上述研究還表明SATB-1的表達和前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移以及gleason評分有著極大的相關(guān)性。為了更進一步的研究，又做了一項以LNCaP、DU-145和PC-3細胞株的功能為指標的實驗，發(fā)現(xiàn)SATB-1在DU-145細胞株當中的表達水平是最高的，同時還發(fā)現(xiàn)SATB-1在LNCaP細胞株當中的表達水平是最低的，由此推斷SATB-1在前列腺癌細胞中的表達量和前列腺癌細胞的浸潤能力成正比的關(guān)系[1]。接下來，又將一部分DU-145細胞中控制SATB-1表達的基因敲除掉，結(jié)果導(dǎo)致了這些DU-145細胞的增生和浸潤減少；還通過調(diào)控SATB-1基因使另一部分DU-145細胞中的SATB-1過度表達，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些細胞的浸潤和增生都有所增加。因此，這些都說明了在體外條件下SATB-1能夠促進前列腺癌的增生和浸潤，而且這些結(jié)果也和臨床前列腺癌樣品的數(shù)據(jù)是保持一致的[1]。

Shukla等[24]也在相關(guān)的實驗中得到了與 Mao等[1]的實驗結(jié)果相似的實驗結(jié)果，再次證明了SATB-1能夠促進前列腺癌的增生和擴散。Barboro等[25]報道稱SATB-1和核基質(zhì)結(jié)合區(qū)（MARs）序列的相互作用對于前列腺癌細胞的擴散和浸潤的潛力是很重要的。另外，最近的研究顯示，敲掉高擴散性前列腺癌細胞PC-3M細胞的SATB-1基因之后，腫瘤的生長和浸潤都受到了抑制，同時伴隨著E鈣黏蛋白表達量的增加，表明SATB-1借由上皮細胞和間葉細胞之間的相互轉(zhuǎn)換來促進了前列腺癌的擴散[24]。

這些研究結(jié)果都提供了一個關(guān)于SATB-1在前列腺癌中致癌性角色的新的觀念和洞察力，而且表明SATB-1對于前列腺癌來說是一個很有前景的生物標志物和治療靶點。

4 前景

多項的研究結(jié)果都提供了可靠的數(shù)據(jù)證實了SATB-1與前列腺癌細胞的增生、擴散和浸潤是成正相關(guān)的，因此將來可以嘗試通過以檢測前列腺癌細胞中SATB-1的含量來判斷前列腺是否發(fā)生癌變以及前列腺癌發(fā)展的具體階段，從而采取相應(yīng)的具體治療措施，即把SATB-1作為檢測前列腺癌的一個標準。另外，也可以通過抑制前列腺癌患者的前列腺癌細胞中SATB-1的表達來抑制前列腺癌的發(fā)展和惡化，以達到治療甚至治愈前列腺癌的目的。當然，仍有大量的前期工作需要去完成，而且對于SATB-1和前列腺癌仍存在很多盲區(qū)還有待被探索和研究，許多機制原理還不是太清楚，仍需要付出巨大的努力去將SATB-1在抗前列腺癌方面的機制研究透徹，以期能夠讓SATB-1在抗前列腺癌的領(lǐng)域“大展身手”。

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