趙茹，韓晨，黃澤宇，王茜，胡君，葛智娟，畢艷，沈山梅，*

1.210003 江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學鼓樓臨床醫(yī)學院內(nèi)分泌科

2.210003 江蘇省南京市，南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科

3.214121 江蘇省無錫市，華東療養(yǎng)院健康管理科

尿酸是嘌呤核苷酸代謝的終產(chǎn)物。生理水平的血清尿酸在抗氧化、延緩認知衰退等方面發(fā)揮積極作用［1-2］，而過高濃度的血清尿酸水平與糖尿病、心腦血管疾病等的發(fā)生相關［3-4］。不良妊娠結局是指妊娠、分娩相關并發(fā)癥對孕產(chǎn)婦和胎兒近期與遠期的影響［5-6］，嚴重危害母嬰身心健康，給家庭及社會帶來了沉重的負擔，因此盡早識別不良妊娠結局的危險因素有利于及時干預、治療，促進優(yōu)生優(yōu)育。研究表明，孕期血清尿酸代謝紊亂可參與子癇前期、妊娠期糖尿病、胎兒生長受限等不良妊娠結局的發(fā)生、發(fā)展［7-8］。血清尿酸代謝紊亂可介導血管內(nèi)皮細胞氧化應激損傷，阻礙胎盤營養(yǎng)物質(zhì)轉運，影響胎兒生長發(fā)育［9-10］。血清尿酸的代謝受飲食習慣及腎臟功能等因素影響，因此，血清尿酸/肌酐可降低腎功能的干擾，更穩(wěn)定地反映機體血清尿酸水平［11］。既往研究報道，血清尿酸/肌酐在代謝綜合征、高血壓、慢性腎臟病等方面有預測作用［11-13］，然而，少有研究比較血清尿酸、血清尿酸/肌酐在不良妊娠結局中的預測價值，涉及血清尿酸/肌酐與不良妊娠結局的研究也鮮有報道。鑒于此，本研究旨在分析血清尿酸及血清尿酸/肌酐與不良妊娠結局的相關性，并比較兩者對不良妊娠結局的預測能力，為降低不良妊娠結局發(fā)生風險、改善母嬰預后提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2015—2022 年于南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院常規(guī)產(chǎn)檢及生產(chǎn)的單胎活產(chǎn)孕婦743 例為研究對象。根據(jù)是否發(fā)生不良妊娠結局，將孕婦分為正常組344 例和不良結局組399 例。排除標準：（1）合并肝功能或腎功能不全者；（2）合并血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病及凝血功能障礙者；（3）合并肺臟、心臟、腫瘤及肝臟等嚴重疾病者；（4）合并胎盤位置及功能異常者；（5）患有精神病者；（6）病例數(shù)據(jù)資料記錄不全者。本研究已通過南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院倫理委員會批準（2019-284-01），入組對象均簽署知情同意書。

1.2 相關定義及標準

1.2.1 不良妊娠結局為一泛指名詞，是指妊娠、分娩相關并發(fā)癥對孕產(chǎn)婦和胎兒近期與遠期的影響［5-6］，本文納入的不良妊娠結局包括：子癇前期、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、宮內(nèi)生長受限、巨大兒、低體質(zhì)量兒、大于胎齡兒、小于胎齡兒。

1.2.2 子癇前期：高血壓［收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），舒張壓≥90 mmHg，2 次測量間隔≥4 h］和蛋白尿，或無蛋白尿，但妊娠20 周后出現(xiàn)終末器官功能障礙［14］；早產(chǎn)：胎齡＜37 周時分娩［15］；低體質(zhì)量兒：出生體質(zhì)量＜2 500 g［16］；巨大兒：為出生體質(zhì)量＞4 000 g［17］；大于胎齡兒：出生體質(zhì)量≥給定胎齡的第90 百分位數(shù)［18］；小于胎齡兒：出生體質(zhì)量≤給定胎齡的第10 百分位數(shù)［19］。

1.3 數(shù)據(jù)收集

從南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集相關信息，包括孕婦年齡、BMI（臨產(chǎn)前體質(zhì)量/身高2）、月經(jīng)史、孕產(chǎn)史、既往病史、孕24～28 周葡萄糖耐量試驗（OGTT）血糖結果及孕28～32 周血清尿酸、血脂和肝腎功能。

1.4 血清尿酸、血清尿酸/肌酐水平分層

以四分位數(shù)將血清尿酸水平分為：Q1（＜257 μmol/L）、Q2（257～359 μmol/L）、Q3（＞359 μmol/L）；以四分位數(shù)將血清尿酸/肌酐水平分為：q1（＜5.88）、q2（5.88～7.94）、q3（＞7.94）。

1.5 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 26.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示。采用多因素Logistic 回歸分析血清尿酸及血清尿酸/肌酐水平與不良妊娠結局的相關性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組孕婦基線資料比較

兩組孕婦血清肌酐、丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、空腹血糖、1 h 血糖、2 h 血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。不良結局組孕婦年齡、BMI、血清尿酸、血清尿酸/肌酐、三酰甘油高于正常組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組孕婦基線資料比較［M（P25，P75）］Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of pregnant women

2.2 孕婦不良妊娠結局分析

不良結局組399 例孕婦中剖宮產(chǎn)305 例（76.4%）、子癇前期107 例（26.8%）、早產(chǎn)70 例（17.5%）、宮內(nèi)生長受限29 例（7.2%）、巨大兒57 例（14.2%）、低體質(zhì)量兒26 例（6.5%）、大于胎齡兒48 例（12.0%）、小于胎齡兒34 例（8.5%）。

2.3 血清尿酸、血清尿酸/肌酐對不良妊娠結局影響的多因素Logistic 回歸分析

分別以是否發(fā)生各不良妊娠結局（賦值：是=1，否=2）為因變量，以不同四分位血清尿酸（賦值：Q1=1，Q2=2，Q3=3）、血清尿酸/肌酐（賦值：q1=1，q2=2，q3=3）為自變量進行多因素Logistic 回歸分析。校正混雜因素后結果顯示，與Q1 水平血清尿酸相比，Q3 水平時子癇前期、宮內(nèi)生長受限的發(fā)生風險增加（P＜0.05）；與q1 水平血清尿酸/肌酐相比，q2、q3 水平時子癇前期的發(fā)生風險增加，q3 水平時早產(chǎn)、宮內(nèi)生長受限的發(fā)生風險增加，而q3 水平時巨大兒、大于胎齡兒的發(fā)生風險降低（P＜0.05），見表2。

2.4 血清尿酸、血清尿酸/肌酐在不同年齡亞組對子癇前期、早產(chǎn)的影響

根據(jù)孕婦的中位年齡，將孕婦分為年齡＜30 歲亞組（341 例）及年齡≥30 歲亞組（402 例）。分別以是否發(fā)生子癇前期、早產(chǎn)（賦值：是=1，否=2）為因變量，以不同四分位血清尿酸、血清尿酸/肌酐（賦值同上）為自變量對不同年齡亞組孕婦進行多因素Logistic 回歸分析。校正混雜因素后結果示，與Q1 水平血清尿酸相比，Q3 水平在兩個年齡亞組中子癇前期的發(fā)生風險均增加（P＜0.05）；與q1 水平血清尿酸/肌酐相比，q2、q3 水平在年齡≥30 歲孕婦中子癇前期的發(fā)生風險增加（P＜0.05），見表3。

表3 血清尿酸、血清尿酸/肌酐在不同年齡亞組對子癇前期、早產(chǎn)的影響Table 3 Effects of serum uric acid and serum uric acid/creatinine ratio on preeclampsia and preterm birth in different age subgroups

2.5 血清尿酸、血清尿酸/肌酐在不同孕產(chǎn)次組對子癇前期、早產(chǎn)的影響

根據(jù)既往孕產(chǎn)次情況，將孕婦分為初產(chǎn)婦亞組（539例）及經(jīng)產(chǎn)婦亞組（194 例）。分別以是否發(fā)生子癇前期、早產(chǎn)（賦值同上）為因變量，以不同四分位血清尿酸、血清尿酸/肌酐（賦值同上）為自變量對不同孕產(chǎn)次亞組孕婦進行多因素Logistic 回歸分析。校正混雜因素后結果顯示，與Q1 水平血清尿酸相比，Q3 水平在初產(chǎn)婦中子癇前期的發(fā)生風險增加（P＜0.05）；與q1 水平血清尿酸/肌酐相比，q2、q3 水平在初產(chǎn)婦中子癇前期的發(fā)生風險增加，q3 水平在初產(chǎn)婦中早產(chǎn)的發(fā)生風險增加（P＜0.05），見表4。

表4 血清尿酸、血清尿酸/肌酐在不同孕產(chǎn)次亞組對子癇前期、早產(chǎn)的影響Table 4 Effects of serum uric acid and serum uric acid/creatinine ratio on preeclampsia and preterm birth in different subgroups of pregnancies and deliveries

3 討論

尿酸是嘌呤核苷酸代謝的終產(chǎn)物，高水平血清尿酸與母嬰不良預后相關。由于妊娠期特殊的代謝狀態(tài)，血清尿酸呈動態(tài)變化，孕早期雌激素水平升高、腎血流量和腎小球濾過率增加，促進尿酸排泄，血清尿酸水平較孕前下降；至孕中、晚期，隨著腎臟清除尿酸的能力降低、胎盤的成熟及胎兒發(fā)育，可致血清尿酸水平逐漸回升［20-21］。由于血清尿酸水平受腎臟功能、飲食攝入等因素影響，血清尿酸/肌酐可標準化腎功能，更穩(wěn)定地反映機體尿酸水平［11］，然而血清尿酸/肌酐是否能排除飲食因素的影響，尚未見到大樣本研究報道。有研究發(fā)現(xiàn)，血清尿酸/肌酐在新生兒不良預后、非酒精性脂肪肝、慢性腎臟病等方面有預測價值，但較少涉及不良妊娠結局［13，22］。

本研究同時將血清尿酸、血清尿酸/肌酐納入分析，并比較兩者與不良妊娠結局的相關性。本研究發(fā)現(xiàn)，與血清尿酸相比，血清尿酸/肌酐與更多不良妊娠結局相關，臨床工作中可重視血清尿酸/肌酐的預測作用。本研究結果顯示，高水平血清尿酸時子癇前期、宮內(nèi)生長受限的發(fā)生風險增加；高水平血清尿酸/肌酐時子癇前期、早產(chǎn)、宮內(nèi)生長受限的發(fā)生風險增加，而巨大兒、大于胎齡兒的發(fā)生風險降低。

有研究報道，孕婦血清尿酸水平升高與子癇前期發(fā)病率的增加有相關性［23-25］，且可評估病情嚴重程度［26］，本研究結果與之一致?？赡芘c尿酸代謝紊亂引起的血管內(nèi)皮細胞氧化應激損傷、血管舒縮調(diào)節(jié)功能失調(diào)等有關。也有學者認為，血清尿酸可能通過激活腺苷脫氨酶、白介素1β、腫瘤壞死因子α 和核因子κB 等炎癥因子，參與子癇前期的發(fā)生、發(fā)展［27-28］。本研究顯示，高水平血清尿酸/肌酐時早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長受限的發(fā)生風險增加，提示高水平血清尿酸誘導的系統(tǒng)性炎癥反應可導致胎盤血流灌注減少、阻礙母胎物質(zhì)轉運，影響胎兒生長發(fā)育［29-31］。既往不乏類似研究提示高水平血清尿酸會限制胎兒生長發(fā)育，但通常只分析血清尿酸，較少涉及血清尿酸/肌酐［32］。產(chǎn)婦高齡、基礎疾病、多胎妊娠、胎盤功能異常等均可能影響胎兒生長發(fā)育［33-34］，因此，本研究在制訂納入標準及多因素回歸分析中，考慮到并排除以上混雜因素的影響。

目前有關孕婦血清尿酸水平與胎兒體質(zhì)量的研究尚有爭論。本研究結果顯示，孕婦高水平血清尿酸/肌酐時巨大兒、大于胎齡兒的發(fā)生風險降低。AKAHORI 等［35］及HAWKINS 等［36］學者發(fā)現(xiàn)，孕婦血清尿酸水平與胎兒出生體質(zhì)量呈負相關，其機制可能為高水平血清尿酸導致胎盤對氨基酸的攝取減少。另有一項納入11 580名孕婦的研究報道，母體高水平血清尿酸會增加低體質(zhì)量兒、小于胎齡兒的發(fā)生風險，這可能與高水平血清尿酸限制胎兒生長發(fā)育有關［37］。而ROTHENBACHER等［38］并未發(fā)現(xiàn)孕婦血清尿酸與新生兒體質(zhì)量之間的關聯(lián)，可能是混雜因素及地域差異導致的結果偏差。

為進一步探究血清尿酸對不良結局的影響與孕婦臨床特征的相關性，本研究根據(jù)孕婦年齡及孕產(chǎn)次進行分組，結果顯示，在年齡≥30 歲的孕婦或初產(chǎn)婦中，血清尿酸、血清尿酸/肌酐對子癇前期的影響更大；血清尿酸/肌酐對早產(chǎn)的影響主要發(fā)生在初產(chǎn)婦中。SHEEN等［39］研究表明，年齡30～54 歲的孕婦在子癇前期和相關不良后果中所占的比例較大。有證據(jù)表明，多次剖宮產(chǎn)的孕婦更易出現(xiàn)子癇前期［26］，本研究與之不符，可能與樣本量有限有關。關于血清尿酸對子癇前期、早產(chǎn)的影響與孕婦產(chǎn)次、年齡的關系，目前相關研究甚少，仍需大量研究證實。

本研究存在一定的局限性。首先，單中心的研究對于整體人群的代表性有局限性；其次，缺乏對于孕前BMI、孕期體質(zhì)量等影響因素的分析，未能全面探究整個孕期血清尿酸的動態(tài)變化。后續(xù)仍需擴大樣本量進行綜合分析。

綜上所述，高水平血清尿酸時子癇前期、宮內(nèi)生長受限的發(fā)生風險增加；高水平血清尿酸/肌酐時子癇前期、早產(chǎn)、宮內(nèi)生長受限的發(fā)生風險增加，而巨大兒、大于胎齡兒的發(fā)生風險降低。孕期血清尿酸及血清尿酸/肌酐水平的升高與母嬰不良妊娠結局相關，在年齡≥30 歲的孕婦或初產(chǎn)婦中更顯著，且血清尿酸/肌酐較血清尿酸能預測更多不良妊娠結局。臨床工作中，重點關注年齡≥30 歲的孕婦或初產(chǎn)婦的血清尿酸/肌酐水平，有利于早期預防和改善母嬰不良妊娠結局。

作者貢獻：趙茹查閱相關文獻、整理研究思路、設計研究方案、負責論文起草；韓晨、黃澤宇、王茜選取研究對象、在電子病歷系統(tǒng)中收集數(shù)據(jù)；胡君負責數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學分析、表格的繪制與展示；葛智娟提出研究目標、設計研究命題；畢艷負責研究過程的監(jiān)督管理、指導論文并提供資助；沈山梅負責審核研究結果，指導論文修改，修訂最終版本，并對論文負責。

本文無利益沖突。