【摘要】 橋本甲狀腺炎（HT）是一種常見的自身免疫性疾病，以30～50歲女性多見，發(fā)病率逐年上升，隨著病情進(jìn)展，不僅會出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥狀，還發(fā)現(xiàn)與心血管疾病、不良妊娠結(jié)局和惡性腫瘤等具有聯(lián)系，嚴(yán)重威脅人們的身體健康和生活質(zhì)量。然而該病病因尚不明確，目前認(rèn)為其與遺傳易感性、環(huán)境因素和表觀遺傳效應(yīng)有關(guān)，隨著研究的進(jìn)一步深入，越來越多的因素被發(fā)現(xiàn)與HT的發(fā)病相關(guān)，本文就HT病因的研究進(jìn)展做一綜述，旨在為HT的防治和早期的科學(xué)干預(yù)提供一定參考價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 橋本甲狀腺炎 遺傳 環(huán)境 表觀遺傳

Research Progress on the Etiology of Hashimoto Thyroiditis/LIU Miaomiao， TAN Liyan， CHEN Keyan. //Medical Innovation of China， 2024， 21（06）： -178

[Abstract] Hashimoto thyroiditis （HT） is a common autoimmune disease， more common in women aged 30-50 years， the incidence rate increases year by year， with the progression of the disease， not only will appear hypothyroidism symptoms， but also found to be associated with cardiovascular diseases， adverse pregnancy outcomes and malignant tumors， seriously threatening people's health and quality of life. However， the etiology of the disease is still unclear， and it is currently believed to be related to genetic susceptibility， environmental factors and epigenetic effects. With the further development of research， more and more factors have been found to be related to the pathogenesis of HT. This article reviews the research progress on the etiology of HT， aiming to provide some reference value for the prevention and treatment of HT and early scientific intervention.

[Key words] Hashimoto thyroiditis Inheritance Environment Epigenetic inheritance

First-author's address： Department of Endocrinology， the First Affiliated Hospital of Jiamusi University， Jiamusi 154000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.06.041

橋本甲狀腺炎（HT）亦稱為慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，是自身免疫性甲狀腺炎（AIT）的經(jīng)典類型，也是原發(fā)性甲狀腺功能減退的首要原因。HT和毒性彌漫性甲狀腺腫（GD）是兩種主要的自身免疫性甲狀腺疾?。ˋITD），近年來發(fā)病率顯著增加。作為一種典型的器官特異性自身免疫性疾病，HT多以血清中甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）滴度升高為特征，病理表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞浸潤、濾泡細(xì)胞萎縮和腺體纖維化，隨著病情進(jìn)展，甲狀腺組織被逐漸破壞，最終導(dǎo)致甲狀腺功能減退的發(fā)生，并出現(xiàn)畏寒、記憶力減退、便秘等多系統(tǒng)癥狀。HT的發(fā)病是一個(gè)復(fù)雜的過程，確切病因尚未完全闡明，但目前普遍認(rèn)為其與遺傳易感性、環(huán)境因素和表觀遺傳效應(yīng)之間的相互作用有關(guān)[1]。本病尚無治愈及逆轉(zhuǎn)的有效方法，因此，基于病因的探索，有助于從根源上減少疾病的發(fā)生，本文就HT病因的研究進(jìn)展做一綜述。

1 遺傳易感性

流行病學(xué)研究顯示自身免疫性疾病通常具有家族聚集的傾向，HT也不例外，一項(xiàng)評估家族遺傳因素對HT影響的研究發(fā)現(xiàn)有HT家族史的人群后期發(fā)展為HT的概率明顯增高，說明HT的發(fā)病具有遺傳易感性[2]。目前國內(nèi)外的研究普遍支持此項(xiàng)觀點(diǎn)，瑞典的一項(xiàng)研究得出同卵和異卵雙胞胎HT的一致性分別為0.29和0.1，遺傳力為0.64，為HT提供了最新的遺傳力估計(jì)[3]。此外，我國的一項(xiàng)大型隊(duì)列遺傳學(xué)研究在漢族人群中發(fā)現(xiàn)了11個(gè)HT易感位點(diǎn)，其中4個(gè)易感位點(diǎn)在全基因組水平上與HT顯著相關(guān)，并首次報(bào)道了5個(gè)位點(diǎn)與HT具有相關(guān)性[4]。繼第一個(gè)發(fā)現(xiàn)觸發(fā)AITD的免疫相關(guān)基因是HLA-DR3后，相繼又發(fā)現(xiàn)了多種易感基因可能與AITD的發(fā)病相關(guān)，包括與免疫系統(tǒng)相關(guān)的基因和與甲狀腺相關(guān)的基因，并進(jìn)一步提供了這些基因與AITD易感性相關(guān)的可能的分子機(jī)制[5]。最近，我國學(xué)者利用全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)了多個(gè)與AITD相關(guān)的基因座，并通過驗(yàn)證已鑒定的基因，建立新的相關(guān)性和發(fā)現(xiàn)新的易感基因，進(jìn)一步了解了AITD在轉(zhuǎn)錄組水平上的廣泛變化，這些研究結(jié)果都表明了基因表達(dá)的遺傳成分在AITD中起著重要作用[6]。

2 環(huán)境因素

HT的發(fā)病是多種因素綜合作用的結(jié)果，在遺傳易感性的基礎(chǔ)上，環(huán)境因素也在HT的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。環(huán)境中微量元素的含量、腸道菌群的變化及病毒或細(xì)菌的感染等都與HT的發(fā)病密切相關(guān)。

2.1 微量元素

2.1.1 碘過量 碘是甲狀腺激素合成所必需的微量元素，碘攝入不足或過量均可導(dǎo)致甲狀腺疾病的發(fā)生。碘缺乏會引起結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和甲狀腺功能減退，而碘過量被認(rèn)為是導(dǎo)致HT發(fā)病的重要環(huán)境因素。研究發(fā)現(xiàn)過量碘在體外通過下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子b1和激活A(yù)kt/mTOR信號通路誘導(dǎo)了甲狀腺濾泡細(xì)胞（TFC）自噬活性的抑制，并且增強(qiáng)了活性氧的產(chǎn)生和TFC的凋亡，提示過量碘引起的甲狀腺組織自噬減少和細(xì)胞凋亡水平升高可能是導(dǎo)致HT發(fā)病的重要因素[7]。另一項(xiàng)探討高碘與巨噬細(xì)胞極化失衡的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)HT和GD患者甲狀腺組織和外周血CD4+單核巨噬細(xì)胞中M1極化基因組顯著富集，得出高碘通過激活己糖激酶3和誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1極化來促進(jìn)AITD的發(fā)生[8]。總之，目前認(rèn)為碘過量可能通過增加甲狀腺球蛋白的免疫原性、觸發(fā)細(xì)胞凋亡通路、導(dǎo)致氧化應(yīng)激和損害外周耐受性參與HT的發(fā)病[9]。最近一項(xiàng)研究表明，在碘濃度中位數(shù)穩(wěn)定在不超過300 μg/L的人群中，其益處遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過風(fēng)險(xiǎn)，甲狀腺自身免疫的增加并不意味著在普通人群中限制碘的攝入[10]。

2.1.2 硒缺乏 硒是一種人體必需的微量營養(yǎng)素，通過硒蛋白發(fā)揮生物功能，大多數(shù)已知的硒蛋白都在甲狀腺組織中表達(dá)，參與甲狀腺激素代謝、氧化還原狀態(tài)調(diào)節(jié)和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的維持。一項(xiàng)對陜西不同硒含量地區(qū)人群與甲狀腺疾病患病率的觀察性研究，發(fā)現(xiàn)在富硒地區(qū)和低硒地區(qū)人群中，AIT的患病率分別為2.2%和3.4%，提示低硒水平可能是AIT發(fā)病的一個(gè)危險(xiǎn)因素[11]。近年一項(xiàng)對AITD患者血清硒水平的研究，得出新診斷的HT患者血清硒水平明顯降低，HT患者的硒缺乏發(fā)生率明顯高于Graves病組和對照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。這些研究都表明硒缺乏可能與HT發(fā)病有關(guān)，然而具體機(jī)制仍不明確。Hu等[13]發(fā)現(xiàn)硒在HT的發(fā)展中具有降低甲狀腺抗體和促甲狀腺激素（TSH）水平的潛力，可能與HT患者體內(nèi)抗氧化能力增強(qiáng)和活化的Treg細(xì)胞上調(diào)有關(guān)，并首次為通過補(bǔ)硒改善HT患者Treg細(xì)胞的治療提供了依據(jù)。最近一項(xiàng)探討補(bǔ)硒對HT患者臨床療效的薈萃分析得出，補(bǔ)硒治療6個(gè)月可降低HT患者血清TPOAb和TgAb水平，因此血清抗體水平高的患者可能受益于硒的補(bǔ)充，但不代表在臨床治療中必須常規(guī)使用硒制劑，因?yàn)榭贵w的減少并不意味著甲狀腺功能的改善[14]。

2.1.3 維生素D缺乏 維生素D是一種脂溶性維生素，在調(diào)節(jié)鈣磷代謝和維持骨骼的生長發(fā)育方面起著重要作用。近年研究發(fā)現(xiàn)，維生素D具有免疫調(diào)節(jié)作用，維生素D缺乏可能是HT發(fā)病的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。Bozkurt等[15]發(fā)現(xiàn)HT患者的血清25（OH）D水平明顯低于對照組，25（OH）D缺乏的嚴(yán)重程度與HT持續(xù)時(shí)間、甲狀腺體積和抗體水平相關(guān)，提示維生素D在HT發(fā)展中具有潛在作用。我國的一項(xiàng)關(guān)于維生素D與AITD的臨床研究顯示，在HT患者中維生素D缺乏的患病率達(dá)到94.29%，與對照組相比，HT患者的25（OH）D水平明顯降低，且血清25（OH）D濃度每增加5 nmol/L，HT的患病風(fēng)險(xiǎn)降低1.62倍，表明維生素D缺乏可能與HT的發(fā)病有關(guān)[16]。一項(xiàng)探討維生素D對HT免疫調(diào)節(jié)作用的研究認(rèn)為，維生素D可能通過阻止樹突狀細(xì)胞依賴性T細(xì)胞活化、下調(diào)甲狀腺人類白細(xì)胞抗原Ⅱ類基因表達(dá)、防止B細(xì)胞增殖分化和平衡Th17/Treg細(xì)胞比例等方式對HT發(fā)揮作用[17]。總的來說，目前的證據(jù)支持維生素D在預(yù)防和治療HT中的潛在作用，盡管需要進(jìn)一步的研究來了解其作用機(jī)制和潛在的治療益處[18]。

2.1.4 其他 鐵缺乏是全世界常見的一種營養(yǎng)缺乏癥，通過降低甲狀腺過氧化物酶的活性和干擾甲狀腺激素的合成，對甲狀腺代謝產(chǎn)生多種不良影響。一項(xiàng)病例對照研究得出與健康個(gè)體相比，TPOAb和TgAb陽性患者的血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、平均紅細(xì)胞體積、鐵、鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度水平降低，TPOAb水平與血清鐵、鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度之間存在顯著的相關(guān)性，該研究表明AITD患者發(fā)生缺鐵和貧血的風(fēng)險(xiǎn)較高[19]。鎂是一種重要的微量元素，一項(xiàng)針對天津居民的流行病學(xué)調(diào)查顯示：嚴(yán)重鎂缺乏組TgAb的陽性率為28.4%，TPOAb的陽性率為29.7%，超聲診斷的HT患病率為27.0%，均顯著高于其他組，提示嚴(yán)重鎂缺乏可能與HT的發(fā)病有關(guān)[20]。

2.2 腸道菌群

腸道菌群是定植于人體胃腸道內(nèi)的龐大微生物有機(jī)群體，通過與營養(yǎng)物質(zhì)的吸收消化、內(nèi)分泌激素的代謝平衡、免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)應(yīng)答等相互作用，維持宿主的相對穩(wěn)定[21]，研究表明，腸道菌群的改變是炎癥和自身免疫性疾病發(fā)展的重要環(huán)境因素。Zhao等[22]系統(tǒng)地對HT患者和健康對照者的腸道微生物群進(jìn)行了比較分析，發(fā)現(xiàn)HT患者腸道菌群的細(xì)菌豐富度和多樣性水平與健康對照組相似，但兩組的整體結(jié)構(gòu)存在顯著差異，且相關(guān)性分析表明一些菌屬與HT相關(guān)的臨床診斷參數(shù)TPOAb和TgAb之間存在顯著相關(guān)性，表明腸道菌群失調(diào)可能在HT的發(fā)展中起作用。既往研究顯示，腸道菌群失調(diào)、細(xì)菌過度生長和腸道通透性增加可能促進(jìn)了HT的發(fā)展，并提出了甲狀腺-腸軸的概念[23]。近年來，Liu等[24]通過比較HT不同發(fā)展階段腸道菌群的差異，得出性別是影響腸道微生物組成的重要因素，但隨著HT的發(fā)展，激素、年齡、TSH開始成為主導(dǎo)因素，未來需要進(jìn)一步研究來探索腸道菌群與HT之間潛在的因果機(jī)制。

2.3 感染

病毒或細(xì)菌的感染可能通過破壞免疫系統(tǒng)的平衡參與HT的發(fā)病，很多病原體被發(fā)現(xiàn)與HT的發(fā)病具有一定聯(lián)系。張芳等[25]在總結(jié)前人研究的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)人細(xì)小病毒B19、人皰疹病毒6型、丙型肝炎病毒、EB病毒、單純皰疹病毒和人類獲得性免疫缺陷病毒等可能是導(dǎo)致HT發(fā)病的因素之一，Lim等[26]進(jìn)行的生物信息學(xué)和連接圖分析進(jìn)一步表明病毒感染是HT的關(guān)鍵致病因素。最近一項(xiàng)研究通過多變量回歸分析證實(shí)了HT與長期幽門螺桿菌感染的相關(guān)性，且無論年齡、吸煙狀況和體重指數(shù)（BMI）如何，在胃腸道癥狀調(diào)查中HT的患病率都很高，但該關(guān)聯(lián)僅限于女性患者[27]。此外，已有報(bào)道稱HT可能與新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染有關(guān)，研究顯示既往感染過SARS-CoV-2的患者HT的發(fā)病率較未感染者高出約40%，提示二者之間可能具有一定聯(lián)系[28]。近年研究發(fā)現(xiàn)，弓形蟲、耶爾森氏菌、伯氏疏螺旋體、漢坦病毒、酵母菌等都與AITD具有一定的相關(guān)性[5]。

3 表觀遺傳因素

表觀遺傳學(xué)是指在基因的DNA序列沒有發(fā)生改變的情況下，基因功能發(fā)生了可遺傳的變化，并最終導(dǎo)致了表型的改變。研究表明，環(huán)境因素可與易感基因相互作用，通過表觀遺傳調(diào)控產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，在引發(fā)包括AITD在內(nèi)的人類復(fù)雜疾病中起著關(guān)鍵作用。目前對AITD的表觀遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA的干擾等表觀遺傳修飾參與了AITD的發(fā)生發(fā)展[29]。此外，有研究認(rèn)為女性在HT中的優(yōu)勢可能與X染色體的隨機(jī)失活導(dǎo)致其中一條X染色體的轉(zhuǎn)錄沉默有關(guān)，而X染色體失活也是一個(gè)主要的表觀遺傳特征。近年來，關(guān)于表觀遺傳與HT之間的聯(lián)系取得了一定的進(jìn)展，Pitto等[30]分析了環(huán)境中化學(xué)暴露引起的表觀遺傳改變，認(rèn)為一些內(nèi)分泌干擾物可能通過表觀遺傳途徑參與了包括HT在內(nèi)的甲狀腺疾病的發(fā)展；Lu等[31]的研究發(fā)現(xiàn)表觀遺傳調(diào)節(jié)因子JMJD3在HT患者甲狀腺組織中的水平升高，其特異性抑制劑GSK-J4通過抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）誘導(dǎo)的趨化因子CXCL10和CCL2的合成，阻止甲狀腺細(xì)胞凋亡，為HT的表觀遺傳學(xué)研究提供了新的認(rèn)識。

4 小結(jié)

綜上所述，本文總結(jié)了近年來導(dǎo)致HT發(fā)病所涉及的遺傳、環(huán)境和表觀遺傳因素，發(fā)現(xiàn)HT的發(fā)病是多種因素綜合作用的結(jié)果。雖然內(nèi)在的遺傳因素我們無法改變，但通過調(diào)整微量元素的攝入、改善腸道菌群、避免相關(guān)病毒和細(xì)菌的感染等途徑，可能對于預(yù)防和延緩病情進(jìn)展具有一定作用。未來，對HT的病因有待進(jìn)行更深入的探索，從而為HT的早期診斷和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測提供重要線索。

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（收稿日期：2023-12-04） （本文編輯：占匯娟）