張慧娟，劉書穎，李曉飛，尹杰榮，張東峰

臨汾市中心醫(yī)院 胸部腫瘤一科，山西 臨汾 041000

肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率最高的惡性腫瘤，在我國(guó)癌癥死亡率排名居首位[1-2]。肺癌按病理類型可分為小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌，其中非小細(xì)胞肺癌占85%，包括鱗癌、腺癌和大細(xì)胞癌[3-4]。非小細(xì)胞肺癌早期癥狀包括胸痛、咳嗽、發(fā)熱等，與一般呼吸道疾病相似，不易引起重視，大部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是中晚期，無手術(shù)指征，一般采取系統(tǒng)性全身治療，控制癌癥進(jìn)展[5]。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的快速發(fā)展和廣泛應(yīng)用，許多致癌驅(qū)動(dòng)基因被發(fā)現(xiàn)，其中表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）是晚期非小細(xì)胞肺癌患者最常見的驅(qū)動(dòng)基因，靶向藥物治療是Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌基因突變陽(yáng)性患者治療的重要手段[6]。阿美替尼是我國(guó)自主研發(fā)的第3代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），可在EGFR酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的QTP結(jié)合位點(diǎn)與Cys797不可逆地結(jié)合，從而抑制EGFR激活，阻斷腫瘤細(xì)胞增殖和抗凋亡的信號(hào)通路，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。臨床研究表明，阿美替尼對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性的晚期非小細(xì)胞肺癌具有較好的治療效果[7]。貝伐珠單抗是針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的抗腫瘤靶向藥物，可通過抑制腫瘤血管生成以控制腫瘤組織生長(zhǎng)，對(duì)于肝癌、大腸癌、非小細(xì)胞肺癌等多種類型癌癥治療均可發(fā)揮作用[8-9]。本研究采用貝伐珠單抗注射液聯(lián)合甲磺酸阿美替尼片治療EGFR突變型Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌，探究其疾病控制效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月—2023年1月臨汾市中心醫(yī)院收治的94例EGFR突變型Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者作為研究對(duì)象。其中男性52例，女性42例；年齡42～68歲，平均（59.05±9.70）歲；有肺外轉(zhuǎn)移50例，無肺外轉(zhuǎn)移44例；有吸煙史58例，無吸煙史36例。試驗(yàn)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施，倫理批號(hào)：倫審批件2020-11-1號(hào)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）參考《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2019版）》[10]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)臨床、病理學(xué)確診為非小細(xì)胞肺癌，TNM分期為Ⅳ期；（2）腫瘤基因檢測(cè)存在EGFR突變；（3）預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；（4）4周內(nèi)未接受過放療；（5）既往未接受過其他EGFR靶向藥物治療；（6）簽訂知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他部位惡性腫瘤患者；（2）合并嚴(yán)重肝腎功能不全者；（3）血壓過高或有嚴(yán)重出血癥狀患者；（4）孕期或哺乳期婦女；（5）對(duì)本研究所用藥物過敏者。

1.2 分組和治療方法

按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和治療組，每組各47例。對(duì)照組男性25例，女性22例；年齡42～67歲，平均（59.76±9.02）歲；有肺外轉(zhuǎn)移24例，無肺外轉(zhuǎn)移23例；有吸煙史30例，無吸煙史17例。治療組男性27例，女性20例；年齡43～68歲，平均（58.34±8.21）歲；有肺外轉(zhuǎn)移26例，無肺外轉(zhuǎn)移21例；有吸煙史28例，無吸煙史19例。兩組患者的一般資料比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。

對(duì)照組口服甲磺酸阿美替尼片（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格55 mg/片，批號(hào)20201005、20210508、20220430），110 mg/次，1次/d。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上靜脈滴注貝伐珠單抗注射液[信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司，規(guī)格4 mL∶100 mg，批號(hào)20201218、20210804、20220325]，15 mg/kg，每3周輸注1次。兩組均持續(xù)治療12周。

1.3 臨床治療評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

治療后，參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版（RECIST 1.1）對(duì)疾病控制效果進(jìn)行評(píng)價(jià)[11]。完全緩解（CR）：所有靶病灶消失且無新病灶出現(xiàn)。部分緩解（PR）：靶病灶最長(zhǎng)直徑之和（SLD）較基線減少≥30%。疾病進(jìn)展（PD）：靶病灶SLD較最小值增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。疾病穩(wěn)定（SD）：靶病灶SLD增加或減少介于PR與PD標(biāo)準(zhǔn)之間。

疾病控制率＝（CR例數(shù)＋PR例數(shù)＋SD例數(shù)）/總例數(shù)

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 生活質(zhì)量 分別于治療前后使用卡氏評(píng)分表（KPS）和生活質(zhì)量量表（SF-36）評(píng)估兩組患者的生活質(zhì)量。KPS評(píng)分表中每10分為1個(gè)等級(jí)，總分100分，KPS評(píng)分得分越高，則表示患者體質(zhì)狀況越好[12]。SF-36量表包含8個(gè)維度，36個(gè)條目，總分為100分，生活質(zhì)量與SF-36評(píng)分得分高低呈正比[13]。

1.4.2 血清因子 于治療前后抽取患者空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血，離心并收集血清，使用ELISA試劑盒檢測(cè)血清正五聚蛋白3（PTX3）、趨化因子配體20（CCL20）的水平，試劑盒均購(gòu)自英國(guó)Abcam公司。

1.5 不良反應(yīng)觀察

記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括腹瀉、嘔吐、乏力、皮疹、口腔潰瘍、心律異常等，并計(jì)算發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行試驗(yàn)數(shù)據(jù)處理與分析，計(jì)量資料使用表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較；計(jì)數(shù)資料使用例數(shù)（百分?jǐn)?shù)）表示，組間比較使用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組疾病控制效果比較

治療后，治療組的疾病控制率為82.98%，高于對(duì)照組的59.57%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組疾病控制率比較Table 1 Comparison on disease control rates between two groups

2.2 兩組生活質(zhì)量比較

治療后，兩組KPS評(píng)分、SF-36評(píng)分較治療前均顯著升高（P＜0.05），且治療組KPS評(píng)分、SF-36評(píng)分較對(duì)照組更高（P＜0.05），見表2。

表2 兩組KPS評(píng)分、SF-36評(píng)分比較（）Table 2 Comparison on KPS scores and SF-36 scores between two groups ()

表2 兩組KPS評(píng)分、SF-36評(píng)分比較（）Table 2 Comparison on KPS scores and SF-36 scores between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.3 兩組血清因子水平比較

治療后，兩組血清PTX3、CCL20水平較治療前均顯著降低（P＜0.05），且治療組血清PTX3、CCL20水平較對(duì)照組更低（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血清PTX3和CCL20水平比較（）Table 3 Comparison on serum levels of PTX3 and CCL20 between two groups ()

表3 兩組血清PTX3和CCL20水平比較（）Table 3 Comparison on serum levels of PTX3 and CCL20 between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

治療組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為29.79%，對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為25.53%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較Table 4 Comparison on incidence of adverse reactions between two groups

3 討論

肺癌是起源于支氣管黏膜、肺泡上皮或肺部腺體的惡性腫瘤，其發(fā)病原因與吸煙、職業(yè)環(huán)境、遺傳因素、空氣污染等有關(guān)[14]。絕大多數(shù)肺癌屬于非小細(xì)胞肺癌，且由于癥狀不典型，患者就診時(shí)多已是晚期。晚期非小細(xì)胞肺癌腫瘤細(xì)胞向全身轉(zhuǎn)移，患者整體身體狀況不佳，通常不適合手術(shù)治療，傳統(tǒng)治療方式以放療、化療等全身綜合治療為主，目的是改善患者臨床癥狀，延長(zhǎng)生存期，但放療、化療不良反應(yīng)大，且對(duì)不同類型腫瘤針對(duì)性不強(qiáng)，故預(yù)后較差[15]。

近年來隨著對(duì)腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)機(jī)制的深入研究以及分子生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，靶向治療、免疫治療等精準(zhǔn)治療手段正成為非小細(xì)胞肺癌治療的新策略[16]。大量研究表明，EGFR在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)過程中發(fā)揮重要作用，其異常表達(dá)與腫瘤的增殖凋亡、侵襲遷移等密切相關(guān)，而EGFR基因在非小細(xì)胞肺癌患者中突變率達(dá)35%以上，該突變可驅(qū)動(dòng)細(xì)胞癌變，是非小細(xì)胞肺癌治療的重要靶點(diǎn)[17-18]。臨床研究證實(shí)，TKI類藥物如吉非替尼、?？颂婺岬瓤娠@著改善EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌患者疾病控制率，并延長(zhǎng)生存期，而阿美替尼作為第3代EGFRTKI，相比于第1、2代EGFR-TKI，可克服T790M耐藥突變，并減輕對(duì)正常細(xì)胞EGFR的抑制，降低不良反應(yīng)程度[19-20]。腫瘤生長(zhǎng)過程會(huì)不斷形成新生血管，以確保腫瘤組織的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)，而這一過程主要通過腫瘤微環(huán)境中VEGF的高表達(dá)來調(diào)節(jié)。貝伐珠單抗是一種針對(duì)VEGF的單克隆抗體，可與VEGF結(jié)合使其無法與血管內(nèi)皮細(xì)胞的受體結(jié)合，從而阻斷下游信號(hào)通路，抑制腫瘤新血管生成，控制腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移[21]。由于腫瘤細(xì)胞自我繁殖機(jī)制的多樣性和遺傳物質(zhì)的異質(zhì)性，患者可能對(duì)于單一藥物不敏感或產(chǎn)生耐藥，尤其是癌癥晚期患者，單藥治療具有較大局限性，因此，臨床上普遍采用聯(lián)合治療方案來擴(kuò)大藥物使用場(chǎng)景，并增強(qiáng)療效。本研究使用貝伐珠單抗聯(lián)合阿美替尼對(duì)EGFR突變型Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，兩組患者腫瘤進(jìn)展均得到一定控制，驗(yàn)證了貝伐珠單抗與阿美替尼聯(lián)合使用對(duì)于非小細(xì)胞肺癌確有治療效果，而治療組的疾病控制率較對(duì)照組更高，表明聯(lián)合用藥方案較阿美替尼單藥治療效果更好，兩種藥物分別針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的不同靶點(diǎn)起到了協(xié)同治療的作用。

PTX3是一種與炎癥反應(yīng)相關(guān)的可溶性識(shí)別分子，可在腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下由多種細(xì)胞分泌，通過調(diào)節(jié)補(bǔ)體功能和募集炎癥細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)的調(diào)控。研究表明，PTX3可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。另有研究發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌患者血清中PTX3含水平顯著升高，可作為非小細(xì)胞肺癌輔助診斷的標(biāo)志物[22-23]。CCL20可與趨化因子受體6（CCR6）結(jié)合調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞向炎癥部位的遷移，在自身免疫、腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用，但近年來研究發(fā)現(xiàn)，CCL20在肝癌、胰腺癌、非小細(xì)胞癌中高表達(dá)，且與腫瘤惡性程度呈正相關(guān)，腫瘤細(xì)胞可通過CCL20/CCR6軸增強(qiáng)集落形成能力，并促進(jìn)其增殖和遷移[24]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者血清PTX3和CCL20水平均顯著下調(diào)，且治療組的水平較對(duì)照組更低，表明貝伐珠單抗聯(lián)合阿美替尼治療能夠通過下調(diào)PTX3、CCL20水平抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

提高患者生活質(zhì)量是晚期非小細(xì)胞肺癌治療的重要目的。本研究中，治療后兩組患者KPS評(píng)分、SF-36評(píng)分較治療前均升高，且治療組評(píng)分較對(duì)照組更高，表明貝伐珠單抗聯(lián)合阿美替尼對(duì)患者生活質(zhì)量改善效果更為顯著。同時(shí)治療期間兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率無明顯差異，表明該聯(lián)合用藥方案并未增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，貝伐珠單抗注射液聯(lián)合甲磺酸阿美替尼片治療EGFR突變型Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌可有效提高疾病控制效果，顯著改善患者生活質(zhì)量，調(diào)節(jié)血清中PTX3、CCL20水平。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突