馮治宇 袁園 黃顯林

耐多藥肺結(jié)核的診治是全球結(jié)核病控制的重難點(diǎn)問(wèn)題, 耐多藥肺結(jié)核病發(fā)現(xiàn)率低是結(jié)核病控制中的一大挑戰(zhàn)。若合并糖尿病將進(jìn)一步加大治療難度, 影響疾病的轉(zhuǎn)歸。既往研究發(fā)現(xiàn), 糖尿病使得肺結(jié)核患病風(fēng)險(xiǎn)增加3 倍, 且血糖控制不佳對(duì)抗結(jié)核治療產(chǎn)生不利影響, 如延長(zhǎng)痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間, 導(dǎo)致治療失敗、復(fù)發(fā)、死亡等, 兩病并發(fā)時(shí)患者肺部病灶范圍廣泛且易形成空洞、耐藥率增加等。因此必須堅(jiān)持兩病兼治、兩病兼管的原則, 進(jìn)行規(guī)范化的治療管理?，F(xiàn)將本院收治的1 例耐多藥肺結(jié)核合并2 型糖尿病病例資料進(jìn)行整理, 并結(jié)合文獻(xiàn)回顧復(fù)習(xí), 以期為臨床醫(yī)師診治提供參考, 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例資料

男性患者, 65 歲, 因“反復(fù)咳嗽、咳痰4 年余”入院就診?；颊?015 年5 月～2016 年5 月因咳嗽、咳痰, 在當(dāng)?shù)芈≌静樘低科顾釛U菌陽(yáng)性, 診斷為初治菌陽(yáng)肺結(jié)核, 予H-R-Z-E 抗結(jié)核治療1 年后遵醫(yī)囑停藥。2017 年1 月～2017 年11 月因咳嗽、咳痰癥狀再發(fā),偶伴咳血絲痰, 痰涂片抗酸桿菌陽(yáng)性, 診斷菌陽(yáng)復(fù)治肺結(jié)核, 予H-R-E-Lfx 抗結(jié)核治療11 個(gè)月, 癥狀無(wú)改善, 且咯血量增多, 復(fù)查痰菌仍陽(yáng)性。2017 年12 月～2019 年4 月 更 改 為Pa-R-Z-E-Lfx 抗 結(jié) 核 治 療1 年余, 上述癥狀無(wú)改善, 復(fù)查痰菌仍陽(yáng)性, 胸部CT 提示病灶增多, 空洞增大。2019 年3 月21 日查痰培養(yǎng)有結(jié)核分枝桿菌生長(zhǎng), 藥敏提示H、R、Lfx、Mfx 均耐藥,2019 年5 月在本科查痰涂片抗酸桿菌陽(yáng)性(2+), 結(jié)核分枝桿菌耐藥基因檢測(cè)提示H、R 及FQs 耐藥, 擬診耐多藥肺結(jié)核入住本科。既往有2 型糖尿病病史4 年余,未系統(tǒng)降糖治療, 空腹血糖波動(dòng)于8～15 mmol/L。有膽囊結(jié)石、腎結(jié)石病史6 年, 未系統(tǒng)治療。入院查體：雙肺呼吸音粗, 雙肺可聞及濕性啰音, 心率88 次/min,律齊, 未聞及病理性雜音, 余查體未見(jiàn)明顯異常。

實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及檢查資料：血常規(guī)、大小便常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)常規(guī)、甲狀腺功能及腫瘤標(biāo)志物均正常, 空腹血糖12.98 mmol/L, 糖化血紅蛋白8.8%；痰涂片(2+), 溶解曲線(xiàn)法耐藥基因檢測(cè)H、R 及FQs 耐藥；2019 年3 月21 日痰培養(yǎng)有結(jié)核分枝桿菌生長(zhǎng), 藥敏提示H、R、Lfx、Mfx 耐藥, 鏈霉素、阿米卡星、對(duì)氨基水楊酸鈉、環(huán)絲氨酸、丙硫異煙胺敏感；2019 年5 月20 日胸部CT：雙肺結(jié)核并雙上空洞, 右上肺含氣不全, 與2018 年7 月舊片對(duì)比病灶增多, 空洞增大；心電圖檢查：竇性心律, 大致正常心電圖, QTc 間期407 ms；心臟彩超：主動(dòng)脈瓣退行性變并輕度返流, 輕度二尖瓣返流, 輕度三尖瓣返流。

診斷：①繼發(fā)性肺結(jié)核, 上0 中下/上0 中下, 涂(+), 培(+), 復(fù)治(Pre-XDR)；②2 型糖尿病。

治療方案：患者自2019 年5 月20 日起予6Bdq-Lzd-Cfz-Cs-Pas-Pto/12Lzd-Cfz-Cs-Pas-Pto 方案抗結(jié)核治療, 其中：Bdq:貝達(dá)喹啉, 第1～2 周400 mg q.d.,第3～24 周200 mg 3 次/周；Lzd：利奈唑胺, 600 mg q.d.；Cs：環(huán)絲氨酸, 早500 mg, 晚250 mg, 服用Cs 同時(shí)予以維生素B6200 mg t.i.d.拮抗Cs 神經(jīng)系統(tǒng)毒性；Cfz:氯法齊明, 100 mg q.d.；Pas：對(duì)氨基水楊酸鈉, 5 g b.i.d.；Pto：丙硫異煙胺, 200 mg t.i.d.。同時(shí)予以門(mén)冬胰島素注射液, 三餐皮下注射各10 U。

治療效果：經(jīng)上述抗結(jié)核治療及胰島素降糖治療2 周后患者咳嗽咳痰癥狀明顯減少, 無(wú)氣促, 無(wú)咯血,無(wú)發(fā)熱, 胃納一般, 肺部濕啰音減少, 2 個(gè)月后體重開(kāi)始逐漸增加?？菇Y(jié)核治療3 個(gè)月后復(fù)查痰菌陰轉(zhuǎn), 半年后復(fù)查胸部CT 病灶明顯吸收, 空洞縮小(見(jiàn)圖1,圖2), 此后患者多次復(fù)查痰菌均為陰性, 復(fù)查胸部CT病灶持續(xù)吸收好轉(zhuǎn)(見(jiàn)圖3, 圖4), 監(jiān)測(cè)空腹血糖控制在6～8 mmol/L 之間, 餐后2 h 血糖控制在8～10 mmol/L之間, 糖化血紅蛋白控制在6%～7%。遂于完成6Bdq-Lzd-Cfz-Cs-Pas-Pto/12Lzd-Cfz-Cs-Pas-Pto 的18 個(gè) 月的規(guī)則抗結(jié)核治療方案后臨床治愈停藥, 停藥時(shí)患者偶有咳嗽, 無(wú)咯血, 無(wú)發(fā)熱, 無(wú)多飲多食多尿等癥狀,肺部濕啰音消失, 體重增加3 kg, 胃納良好, 二便正常,全療程患者未發(fā)生不良反應(yīng)。

圖1 2019 年5 月20 日胸部CT(治療前)

圖2 2019 年11 月7 日胸部CT(治療6 個(gè)月)

圖3 2020 年8 月4 日胸部CT(治療15 個(gè)月)

圖4 2020 年11 月3 日(治療18 個(gè)月)

2 討論

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)《2020 年全球結(jié)核病報(bào)告》［1］, 我國(guó)結(jié)核病負(fù)擔(dān)高居全球第二位, 2019 年我國(guó)新增肺結(jié)核病例72.83 萬(wàn), 其中實(shí)驗(yàn)室確診的耐多藥/利福平耐藥結(jié)核病(MDR/RR-TB)1.82 萬(wàn), 與估算的病例數(shù)6.5 萬(wàn)相比存在較大的缺口, 提示我國(guó)依然面臨耐藥結(jié)核病發(fā)現(xiàn)率低的挑戰(zhàn)。本病例在此次治療前的2 次抗結(jié)核治療均失敗, 主要原因之一正是未及時(shí)考慮到耐藥肺結(jié)核可能, 患者復(fù)治菌陽(yáng)肺結(jié)核予以抗結(jié)核治療2 個(gè)月痰菌仍未陰轉(zhuǎn), 此時(shí)應(yīng)考慮有耐藥肺結(jié)核可能, 但本病例一直未做耐藥方面檢查, 繼續(xù)使用以HR 等一線(xiàn)藥物為主的方案治療, 最終導(dǎo)致治療失敗。因此, 為提高我國(guó)耐藥結(jié)核病患者的發(fā)現(xiàn)水平,“十二五”和“十三五”全國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃［2,3］中提出了“對(duì)病原學(xué)檢查陽(yáng)性肺結(jié)核患者和耐多藥高危人群進(jìn)行耐藥篩查”的策略, 在臨床工作中, 遵照這一策略進(jìn)行診療, 可以達(dá)到早發(fā)現(xiàn)早治療的目的。

除面臨患病巨大挑戰(zhàn)外, 耐藥結(jié)核病的治療迫切需要新的、副作用更少的方案, 在減輕疾病負(fù)擔(dān)同時(shí)縮短治療持續(xù)時(shí)間, 以改善病患依從性。2013 年6 月WHO 推薦Bdq 作為一種新型抗結(jié)核藥物, 對(duì)敏感和耐藥的結(jié)核分枝桿菌均具有良好的抗菌活性。無(wú)論是WHO, 還是我國(guó)2019 年的《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南》以及《中國(guó)耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專(zhuān)家共識(shí)》均推薦Bdq 為耐藥結(jié)核病長(zhǎng)療程和短療程化療首選藥物之一。本病例的患者根據(jù)藥敏結(jié)果明確診斷為耐多藥肺結(jié)核合并2 型糖尿病, 及時(shí)遵照指南推薦的用藥原則, 制定了除喹諾酮類(lèi)(耐藥)以外的所有A+B 組藥物(Bdq-Lzd-Cfz-Cs)加上2 個(gè)C 組藥物(Pas-Pto)組成的強(qiáng)有力的抗結(jié)核方案, 治療第3 個(gè)月就實(shí)現(xiàn)痰菌陰轉(zhuǎn), 肺部病灶持續(xù)吸收好轉(zhuǎn), 最終治愈停藥。

同樣作為全球關(guān)注的主要健康問(wèn)題還包括糖尿病與肺結(jié)核共病, 2013 年我國(guó)慢性病及其危險(xiǎn)因素監(jiān)測(cè)顯示, 18 歲及以上人群糖尿病患病率為10.4%［4］,2017 年, 全球已有4.25 億糖尿病患者, 并且預(yù)計(jì)到2045 年將升至6.29 億, 因此可預(yù)計(jì)這種糖尿病患病率的上升將加劇結(jié)核病的發(fā)病率［5］, 而成人肺結(jié)核發(fā)病者中約15%由糖尿病因素引起［6］。糖尿病使得肺結(jié)核患病風(fēng)險(xiǎn)增加3 倍, 血糖控制不佳對(duì)抗結(jié)核治療產(chǎn)生不利影響, 如延長(zhǎng)痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間, 導(dǎo)致治療失敗、復(fù)發(fā)、死亡等［7-9］。兩病并發(fā)時(shí)患者肺部病灶范圍廣泛且易形成空洞、耐藥率可能增加5 倍以上［10-12］。在本例患者的胸部CT 上可見(jiàn)雙肺多葉多段分布的病灶, 合并較多空洞形成, 與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致, 符合肺結(jié)核與糖尿病共病的影像學(xué)特點(diǎn)。而患者自2017 年診斷為2 型糖尿病后, 一直未予降糖治療, 空腹血糖波動(dòng)于8～15 mmol/L, 糖化血紅蛋白8.8%, 血糖控制不良是導(dǎo)致既往抗結(jié)核治療失敗的另一個(gè)主要原因。在開(kāi)始本次治療后, 糖尿病治療上予以胰島素皮下注射強(qiáng)化降糖治療, 使得全療程中血糖均控制在理想水平, 空腹血糖波動(dòng)在6～8 mmol/L, 餐后2 h 血糖控制在8～10 mmol/L,糖化血紅蛋白控制在6%～7%。配合上述強(qiáng)有力的抗結(jié)核治療方案, 最終達(dá)到耐多藥肺結(jié)核臨床治愈的目的。所以, 對(duì)于肺結(jié)核與糖尿病共病患者, 必須堅(jiān)持兩病兼治、兩病兼管的原則, 進(jìn)行規(guī)范化的治療管理。

綜上所述, 總結(jié)本病例對(duì)于臨床醫(yī)師的提示, 對(duì)于復(fù)治菌陽(yáng)的肺結(jié)核患者, 必須做耐藥方面篩查, 包括傳統(tǒng)微生物學(xué)菌鑒+藥敏試驗(yàn)和分子生物學(xué)耐藥基因檢測(cè), 特別是短時(shí)間(1 年內(nèi))復(fù)發(fā)者更要高度重視是否耐藥肺結(jié)核, 一旦確診為耐藥結(jié)核病后根據(jù)藥敏及早選用全口服、不良反應(yīng)少的抗結(jié)核藥物組成強(qiáng)有力個(gè)體化治療方案, 而抗結(jié)核新藥Bdq 正是符合上述特點(diǎn)的首選藥物, 無(wú)論在長(zhǎng)療程還是短療程均能使痰菌盡早轉(zhuǎn)陰, 大大提高耐藥結(jié)核病治愈率。對(duì)血糖控制不理想的糖尿病共病患者, 宜首選胰島素降糖治療, 可以盡早控制血糖, 減少用藥后不良反應(yīng)的發(fā)生。此外,耐多藥肺結(jié)核與糖尿病均屬慢性消耗性疾病, 注重營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查和營(yíng)養(yǎng)支持治療, 可促進(jìn)結(jié)核病的愈合, 達(dá)到“共病共治”“雙贏”的結(jié)局。