章練鋒 張卓玲 李紹華 陳奕彬

在人口老齡化的過程中, 心衰患者的比例也在不斷地提高, 由于我國(guó)的人口基數(shù)很大, 所以心衰的發(fā)病率也在不斷地上升, 這給我國(guó)的醫(yī)療工作帶來(lái)了很大的壓力。心衰的分級(jí)方法多種多樣, 根據(jù)《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》［1］, 將患者分為：LVEF＜40%的患者為射血分?jǐn)?shù)降低心衰；40%≤LVEF＜50%的患者為中等射血分?jǐn)?shù)心衰(HFmrEF)；LVEF≥50%的患者為射血分?jǐn)?shù)保留心衰(HFpEF)。在多種心衰中, 射血分?jǐn)?shù)降低心衰患者的心率變異性最大, 病程最長(zhǎng),病死率也最高［2］。諾欣妥在心衰患者中已經(jīng)被證明是一種安全、有效的藥物。另外, 達(dá)格列凈是一種新型的抗心衰藥物, 可使心衰患者的主要心血管不良事件(MACE)風(fēng)險(xiǎn)大大降低, 但其作用機(jī)制尚未明確［3］。作者選取2022 年1～12 月普寧華僑醫(yī)院心內(nèi)科收治的射血分?jǐn)?shù)降低心衰患者60 例, 旨在探討諾欣妥聯(lián)合達(dá)格列凈對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低心衰的治療效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2022 年1～12 月普寧華僑醫(yī)院心內(nèi)科收治的射血分?jǐn)?shù)降低心衰患者60 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①滿足《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》中提出的射血分?jǐn)?shù)降低心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)：LVEF≤40%, 出現(xiàn)心衰癥狀、體征；②紐約心臟學(xué)會(huì)(New York Heart Association, NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；③估計(jì)的腎小球?yàn)V過速率(eGFR)為45 ml/(min·1.73 m2)；④年齡18 周歲以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝臟、腎臟及其他主要器官有嚴(yán)重?fù)p害；②由心臟瓣膜疾病、活動(dòng)性心肌炎、應(yīng)激性心肌病、限制性心肌病等導(dǎo)致的心衰；③有研究中處理和評(píng)價(jià)方法的禁忌證；④患有急性、慢性傳染病的患者；⑤急性心衰患者；⑥在篩查之前1 個(gè)月內(nèi), 曾進(jìn)行過冠狀動(dòng)脈(冠脈)血管再通(經(jīng)皮冠脈介入或冠脈搭橋術(shù))或瓣膜修補(bǔ)/替換的急性冠脈綜合征；⑦住院前曾接受或目前接受鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)抑制劑治療；⑧治療依從性較差。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批, 將所有患者使用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組, 每組30 例。觀察組中男性18 例,女性12 例；年齡48～83 歲, 平均年齡(72.8±8.3)歲。對(duì)照組中男性16 例, 女性14 例；年齡45～82 歲, 平均年齡(73.1±9.4)歲。兩組患者基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n, ±s)

表1 兩組患者一般資料比較(n, ±s)

注：兩組比較, P＞0.05

組別 例數(shù) 性別 平均年齡(歲)男女觀察組 30 18 12 72.8±8.3對(duì)照組 30 16 14 73.1±9.4 χ2/t 0.271 0.131 P 0.602 0.896

1.2 方法 依照前述指南, 對(duì)兩組患者分別給予吸氧、利尿劑、β-受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)及醛固酮受體拮抗劑等多種抗心衰用藥, 并逐步增加劑量到最大耐受劑量。其中, 對(duì)照組接受諾欣妥治療：諾欣妥(北京諾華藥業(yè)有限公司分包裝, 國(guó)藥準(zhǔn)字J20171054), 起始劑量為100 mg, 2 次/d。對(duì)于沒有使用ACEI 和ARB 的患者, 或者使用低劑量的患者, 起始劑量為50 mg, 2 次/d。視患者的耐受性而定, 每隔2～4 周, 藥物的用量應(yīng)倍增1 次, 直到達(dá)到200 mg, 2 次/d 的目標(biāo)維持劑量。對(duì)于收縮壓(SBP)在100～110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)的患者, 起始劑量50 mg, 2 次/d。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上接受達(dá)格列凈聯(lián)合治療：達(dá)格列凈(阿斯利康制藥有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字J20170040), 起始劑量為5 mg/d,1 周后給藥劑量增加到10 mg/d, 并保持10 mg/d 的維持劑量。兩組患者的治療時(shí)間均為5 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) ①心功能：檢測(cè)兩組患者治療5 個(gè)月后的血漿NT-proBNP、LVEF、LVEDD和6MWT 距離。②生活質(zhì)量：使用MLHFQ 評(píng)分對(duì)兩組患者治療前后的生活質(zhì)量變化情況進(jìn)行評(píng)價(jià), 共包括16 道問題, 涉及身體、情緒、社會(huì)三大領(lǐng)域, 得分越高代表生活質(zhì)量越差。③不良事件發(fā)生率：包括低血壓、惡心嘔吐、肝功能異常、腎功能異常、泌尿系統(tǒng)感染。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后心功能比較 治療后, 觀察組患者NT-proBNP 低于對(duì)照組, LVEDD 短于對(duì)照組,LVEF 高于對(duì)照組, 6MWT 距離長(zhǎng)于對(duì)照組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療后心功能比較( ±s)

表2 兩組患者治療后心功能比較( ±s)

注：與對(duì)照組比較, aP＜0.05

組別 例數(shù) NT-proBNP(pg/ml) LVEF(%) LVEDD(mm) 6MWT 距離(m)觀察組 30 865.47±68.41a 48.56±10.65a 51.47±3.54a 324.02±40.65a對(duì)照組 30 1285.54±105.84 38.36±5.34 58.65±1.47 226.35±34.91 t-18.257 4.689 -10.260 9.984 P 0.000 0.000 0.000 0.000

2.2 兩組患者治療前后生活質(zhì)量比較 治療前, 兩組患者M(jìn)LHFQ 評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后, 兩組患者M(jìn)LHFQ 評(píng)分均較治療前降低, 且觀察組患者M(jìn)LHFQ 評(píng)分低于對(duì)照組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后MLHFQ 評(píng)分比較( ±s, 分)

表3 兩組患者治療前后MLHFQ 評(píng)分比較( ±s, 分)

注：與本組治療前比較, aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較, bP＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后 t P觀察組 30 58.47±8.54 41.68±3.81ab 9.834 0.000對(duì)照組 30 57.48±6.98 52.14±5.25a 3.349 0.001 t 0.492 -8.832 P 0.625 0.000

2.3 兩組患者治療后不良事件發(fā)生率比較 治療后,觀察組患者不良事件發(fā)生率為10.00%, 對(duì)照組患者不良事件發(fā)生率為6.67%, 組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療后不良事件發(fā)生率比較［n, n(%)］

3 討論

心衰是由多種心臟結(jié)構(gòu)及功能異常引起的心室充盈及(或)射血功能障礙, 心排出的血液無(wú)法滿足體內(nèi)組織代謝需求, 肺循環(huán)及(或)體循環(huán)內(nèi)血液淤積, 臟器及組織血液灌流不足所致的一組綜合征, 是多種心臟病進(jìn)展到最后的一個(gè)階段, 以呼吸困難、外周水腫、乏力、納差等為臨床特征［4-7］?！?021 年中國(guó)心血管病醫(yī)療質(zhì)量報(bào)告》［8］顯示, 2020 年, 醫(yī)院質(zhì)量監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(HQMS)共收治了456432 例心衰患者, 其中醫(yī)囑出院率為89.5%, 醫(yī)院病死率為1.6%, 非醫(yī)囑出院率為5.1%；在30 d 內(nèi), 再次住院的比例為4.7%, 平均住院的天數(shù)為9 d。當(dāng)前, 在我國(guó), 心衰患者已達(dá)450 萬(wàn)人, 5 年病死率仍在50%以上, 遠(yuǎn)高于腫瘤等疾病, 在我國(guó)人口疾病死亡率中所占比例超過40%［9］。我國(guó)人口數(shù)量龐大,而且隨著人均壽命的提高, 心衰的發(fā)病率也在上升, 這給我國(guó)的醫(yī)療工作帶來(lái)了很大的壓力。

諾欣妥為腦啡肽酶抑制劑沙庫(kù)巴曲與AngⅡ阻斷劑纈沙坦的配伍制劑, 諾欣妥經(jīng)口服后在人體內(nèi)被降解為沙庫(kù)巴曲與纈沙坦［10-12］。沙庫(kù)巴曲是一種新型的腦鈉肽酶抑制劑, 其在人體內(nèi)被活化成一種有效的代謝物L(fēng)BQ657, 可以有效地抑制腦鈉肽酶的活性, 防止后者轉(zhuǎn)化分解為無(wú)活性的NT-proBNP, 從而提高機(jī)體排鈉能力, 減少心肌前負(fù)擔(dān), 降低心房重塑［13］。在降低血管收縮和水鈉潴留的基礎(chǔ)上, 纈沙坦拮抗了AngⅡ的受體, 并對(duì)其產(chǎn)生了明顯的抑制作用。故諾欣妥可通過聯(lián)合抑制交感神經(jīng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和利腦肽系統(tǒng)的活化, 起到排鈉、利尿和抗心室重塑的效果［14］。因此本研究中對(duì)照組患者的MLHFQ 評(píng)分較治療前降低, 提示本藥物對(duì)改善射血分?jǐn)?shù)降低心衰患者生活質(zhì)量具有積極作用?，F(xiàn)在常用的諾欣妥規(guī)格有50 mg/片、100 mg/片、200 mg/片等, 心衰患者的建議起始劑量為50 mg, 2 次/d, 最大服用劑量為200 mg, 2 次/d。主要適應(yīng)證為NYHA 分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)(LVEF＜40%)合并有射血分?jǐn)?shù)下降的慢性心衰［15］。需要注意的是, 此前使用ACEI 或ARB 的患者必須停止用藥36 h 后, 方可使用諾欣妥［16］。

近年來(lái), SGLT-2 抑制劑被認(rèn)為是一種潛在的抗心衰藥物, 達(dá)格列凈既能滿足臨床降血糖的需要, 又能改善心臟功能［17］。有學(xué)者開展了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究, 以探討達(dá)格列凈改善心衰預(yù)后的作用機(jī)制,為臨床應(yīng)用達(dá)格列凈防治心衰提供理論依據(jù), 該項(xiàng)前期研究發(fā)現(xiàn), 達(dá)格列凈組和安慰劑組分別有16.3%和21.2%的患者發(fā)生心衰加重和心源性猝死。兩組患者中, 因心衰而入院治療的患者例數(shù)分別為231 例與318 例［18］。另外, 該研究也表明, 達(dá)格列凈可以降低心衰患者的心衰加重和心血管死亡的危險(xiǎn), 并使臨床癥狀得到較好的緩解。DAPA-HF 研究成果的公布,使得達(dá)格列凈作為首個(gè)用于治療心衰的SGLT-2 抑制劑, 在歐洲藥管局和美國(guó)食品藥品管理局均獲得了批準(zhǔn), 以進(jìn)行臨床應(yīng)用。大量研究表明, SGLT-2 抑制劑可作為心衰的有效藥物, 在常規(guī)藥物基礎(chǔ)上加用其他SGLT-2 抑制劑, 如達(dá)格列凈, 可顯著降低心衰患者的死亡率［19］。這也是本研究中觀察組患者加用達(dá)格列凈后臨床效果優(yōu)于對(duì)照組的主要原因。目前達(dá)格列凈已被中國(guó)等多個(gè)國(guó)家納入了臨床指南［20］。

綜上所述, 諾欣妥聯(lián)合達(dá)格列凈能夠有效改善射血分?jǐn)?shù)降低心衰患者的心功能情況, 提升治療效果, 且對(duì)提高患者生活質(zhì)量具有積極意義, 兩者聯(lián)合使用不會(huì)增加不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn), 具有較好的安全性, 值得推廣應(yīng)用。