董躍華 魏玉磊 高永山 王貴剛 何明 齊戰(zhàn)

(1河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院胸心血管外科,河北 張家口 075000;2河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院胸外科)

我國食管癌主要為食管鱗癌(ESCC),手術(shù)是主要的治療方法之一。文獻(xiàn)報(bào)道〔1～6〕,食管鱗癌術(shù)中清掃淋巴結(jié)數(shù)與術(shù)后生存有關(guān);美國國家綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)指南推薦,食管癌患者行淋巴結(jié)清掃術(shù)時(shí),淋巴結(jié)清掃數(shù)目應(yīng)不低于15枚〔7〕。對于pN0期ESCC者,清掃淋巴結(jié)數(shù)是否越多越好,目前仍有不同意見〔8～10〕。為此,課題組擬在既往研究的基礎(chǔ)上〔8〕,進(jìn)一步探討清掃淋巴結(jié)數(shù)對pT1～3N0M0期胸段食管鱗癌根治術(shù)后生存的影響。

1 材料與方法

1.1一般資料 回顧分析2012年1月至2016年12月在河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院胸外科行胸腹二野食管癌根治性(R0)切除患者488例,其中 115例術(shù)前CT縱隔小淋巴結(jié)(短徑<1 cm);采用單切口者428例、兩切口者36例、三切口者8例、腔鏡手術(shù)者6例;清掃淋巴結(jié)中位數(shù)10(1～27)枚;年齡中位62歲;吸煙209例;腫瘤長度中位4(1～10)cm;飲酒158例;吻合口位置:頸部49例、主動(dòng)脈弓上394例、主動(dòng)脈弓下45例。

1.2入組標(biāo)準(zhǔn) 術(shù)前檢查無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、術(shù)后病理為鱗癌、病理分期為pT1～3N0M0期、無脈管瘤栓、術(shù)前術(shù)后均未行輔助放療和(或)化療、術(shù)后生存期≥3個(gè)月、隨訪資料完整者。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 術(shù)后病理pTis或pT4期或pN+、非鱗癌、R1/R2切除、有脈管瘤栓、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.4隨訪 隨訪截止日期2021年12月31日;隨訪方式為病例資料查閱、門診復(fù)查、電話隨訪。術(shù)后定期復(fù)查,復(fù)查項(xiàng)目包括臨床病史詢問、查體及食管鋇餐造影、超聲、CT等影像學(xué)檢查?？偵媛?OS)定義為自手術(shù)之日至隨訪期截止或死亡;無病生存率(DFS)定義為自手術(shù)之日至腫瘤進(jìn)展、死亡或隨訪期截止。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn),生存分析采用Kaplan-Meier法,單因素和多因素分析采用Cox模型。

2 結(jié) 果

2.1不同清掃淋巴結(jié)數(shù)組間臨床資料比較 全組清掃淋巴結(jié)數(shù)按照<6、6～11、12～15和>15枚分4組,各組臨床及病理因素比較,僅術(shù)中上縱隔淋巴結(jié)部分清掃患者清掃淋巴結(jié)數(shù)明顯多于未清掃者(P<0.05);其余各因素比較均無明顯差異(P>0.05),提示各組臨床及病理因素基本均衡,見表1。

表1 不同清掃淋巴結(jié)數(shù)組間臨床資料比較〔n(%)〕

2.2清掃淋巴結(jié)數(shù)與OS 全組術(shù)后3、5年OS為72.7%、62.2%。清掃淋巴結(jié)數(shù)<6、6～11、12～15和>15枚患者術(shù)后OS分別為59.3%、68.4%、80.6%、70.5%,進(jìn)行生存分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=15.412,P=0.001),生存曲線見圖1。亞組分析中,清掃淋巴結(jié)數(shù)12～15枚者OS明顯高于<6枚(χ2=15.298,P=0.000)、6～11枚(χ2=7.494,P=0.006)和>15枚者(χ2=6.606,P=0.010);<6枚與>15枚OS存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=3.924,P=0.048),剩余亞組間OS比較均無明顯差異(P>0.05)。

圖1 清掃淋巴結(jié)數(shù)與食管鱗癌術(shù)后生存曲線

進(jìn)一步分層分析顯示,pT1期者,不同清掃淋巴結(jié)數(shù)OS比較無明顯差異(均P>0.05);pT2期者,清掃淋巴結(jié)數(shù)<6枚者OS(56.5%)明顯低于6～11枚(66.2%;χ2=3.963,P=0.046)和12～15枚者(75.4%;χ2=10.489,P=0.001);pT3期者,清掃淋巴結(jié)12～15枚者OS(58.5%)高于<6枚(51.5%;χ2=3.510,P=0.061)和6～11枚者(52.4%;χ2=3.673,P=0.055),但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。另外,術(shù)前CT提示縱隔淋巴結(jié)腫大者,各組清掃淋巴結(jié)數(shù)OS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=1.955,P=0.582);術(shù)前CT提示無縱隔淋巴結(jié)者,清掃淋巴結(jié)數(shù)12～15枚者OS(81.2%)明顯高于<6枚(59.8%,χ2=15.523,P=0.000)、6～11枚(70.9%;χ2=7.904,P=0.005)和>15枚者(68.4%;χ2=9.058,P=0.003)。

2.3清掃淋巴結(jié)數(shù)與DFS 全組術(shù)后3、5年DFS分別為64.1%和57.4%。清掃淋巴結(jié)數(shù)<6、6～11、12～15和>15枚者術(shù)后DFS分別為50.2%、60.3%、72.5%、63.2%,進(jìn)行生存分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=15.932,P=0.001),生存曲線見圖2。亞組分析,清掃淋巴結(jié)12～15枚者DFS明顯高于<6枚(χ2=15.893,P=0.000)、6～11枚(χ2=7.306,P=0.007)和>15枚者(χ2=5.892,P=0.010),<6枚者DFS也明顯低于6～11枚者(χ2=3.992,P=0.046)和>15枚者(χ2=4.103,P=0.044),剩余亞組間DFS無明顯差異(P>0.05)。

圖2 清掃淋巴結(jié)數(shù)與食管鱗癌術(shù)后無病生存曲線

分層分析,pT1期者,不同清掃淋巴結(jié)數(shù)比較,DFS無明顯差異(P均>0.05)。pT2期者,清掃淋巴結(jié)數(shù)<6枚者DFS(47.4%)明顯低于6～11枚(56.6%;χ2=6.331,P=0.012)、12～15枚(67.4%;χ2=11.183,P=0.001)和>15枚者(56.0%;χ2=4.274,P=0.039);pT3期者,清掃淋巴結(jié)12～15枚者DFS(48.4%)明顯高于<6枚(39.9%;χ2=4.668,P=0.031),略高于6～11枚者(42.6%),但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=3.094,P=0.079)。另外,術(shù)前CT提示縱隔淋巴結(jié)腫大者,各組清掃淋巴結(jié)數(shù)DFS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=1.225,P=0.747);而術(shù)前CT無縱隔淋巴結(jié)腫大者,各組清掃淋巴結(jié)數(shù)DFS有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=18.313,P=0.000);清掃淋巴結(jié)數(shù)12～15枚者DFS(75.8%)明顯高于<6枚(53.1%;χ2=18.067,P=0.000)、6～11枚(63.1%;χ2=8.753,P=0.003)和>15枚者(62.9%;χ2=8.615,P=0.003),6～11枚DFS也明顯高于<6枚者(χ2=4.677,P=0.031)。

2.4COX回歸分析患者預(yù)后的影響因素 因素COX回歸分析顯示:病變部位、腫瘤長度、上縱隔淋巴結(jié)清掃、pT分期、病理分化程度、清掃淋巴結(jié)數(shù)是患者不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P<0.05);多因素COX回歸分析結(jié)果顯示:上縱隔淋巴結(jié)清掃、pT分期、病理分化程度、清掃淋巴結(jié)數(shù)是影響患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

表2 影響食管鱗癌患者預(yù)后的單因素和多因素COX回歸分析

3 討 論

文獻(xiàn)報(bào)道〔1～8〕,清掃淋巴結(jié)數(shù)與ESCC術(shù)后pN0期患者的生存有關(guān)。Wu等〔1〕報(bào)道,429例胸段ESCC行現(xiàn)代兩野單純R0術(shù)后pT1～3N0M0期者,清掃淋巴結(jié)數(shù)≤14、15～19、20～24和≥25枚者5年OS分別為28.5%、47.7%、56.4%和60.4%;張洪典等〔2〕、Liu等〔3〕也有相似報(bào)道。本研究中,pT1-3N0M0期ESCC單純兩野根治術(shù)后,清掃淋巴結(jié)數(shù)與OS和DFS均有關(guān),總體趨勢與既往文獻(xiàn)報(bào)道基本一致〔1～6〕。

ESCC術(shù)中清掃淋巴結(jié)數(shù)越多、生存率是否越高,文獻(xiàn)報(bào)道仍有不同的觀點(diǎn)。Chen等〔8〕報(bào)道,食管癌術(shù)后pN0期患者,清掃淋巴結(jié)超過12枚不能進(jìn)一步降低死亡風(fēng)險(xiǎn);Hsu等〔9〕也報(bào)道,食管癌術(shù)后pN0期患者清掃淋巴結(jié)數(shù)不影響OS;Greenstein等〔10〕報(bào)道,ESCC術(shù)后pT1～3N0M0期者清掃淋巴結(jié)數(shù)≤10、11～17與>17枚者的腫瘤特異性生存率相似。Dutkowsk等〔11〕報(bào)道,食管癌手術(shù)時(shí),清掃淋巴結(jié)數(shù)從0枚增至6枚時(shí),N分級的敏感度改善最為明顯,達(dá)12枚以上時(shí),確定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度已在90%以上。Hu等〔4〕報(bào)道,ESCC術(shù)后pT2～3N0M0期者清掃淋巴結(jié)數(shù)<6枚者OS明顯低于≥6枚者。Bollschweiler等〔12〕報(bào)道,食管癌R0術(shù)后pN0者,清掃淋巴結(jié)超過16枚生存率提高不明顯。有研究認(rèn)為〔13〕,食管鱗癌是系統(tǒng)性疾病,過度淋巴結(jié)清掃并無益處,反而增加術(shù)后喉返神經(jīng)損傷及術(shù)后肺部感染等并發(fā)癥的發(fā)生概率。結(jié)合文獻(xiàn)資料及本研究結(jié)果,ESCC術(shù)后pN0期患者淋巴結(jié)清掃數(shù)目過少(<6枚)可能不利于患者生存,清掃12～15枚有較高的生存獲益;淋巴結(jié)清掃范圍和清掃數(shù)量仍有必要進(jìn)一步研究。

pT分期是ESCC術(shù)后生存的重要因素;本研究還比較了不同pT分期患者,清掃淋巴結(jié)數(shù)與ESCC術(shù)后生存的關(guān)系。pT1期患者,清掃淋巴結(jié)數(shù)多數(shù)不影響OS和DFS;pT2～3期患者,清掃淋巴結(jié)12～15枚OS和DFS均最高,清掃淋巴結(jié)<12枚影響OS和DFS,>15枚不利于生存。有報(bào)道〔6〕指出,ESCC術(shù)后pT2～3 N0M0期者,清掃淋巴結(jié)數(shù)<10枚可能影響術(shù)后生存,而10枚以上OS和癌癥特異性生存(CSS)相似。Liu等〔3〕報(bào)道,ESCC術(shù)后ⅠA和ⅠB期清掃淋巴結(jié)數(shù)與OS無關(guān),而ⅡA期清掃淋巴結(jié)數(shù)越多OS越高。因此,對于術(shù)前不同T分期的ESCC患者,淋巴結(jié)的清掃應(yīng)該個(gè)體化對待。對于術(shù)前檢查T1N0M0期患者,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低,特別是高齡體弱患者,可考慮避免過度的淋巴結(jié)清掃,甚至進(jìn)行淋巴結(jié)采樣術(shù),達(dá)到減少術(shù)后并發(fā)癥,加快患者康復(fù),同時(shí)又不影響OS獲益的效果;術(shù)前檢查T2～3N0M0期者,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相對較高,清掃淋巴結(jié)可能以12～15枚較為適宜,進(jìn)一步增加清掃淋巴結(jié)數(shù)獲益可能有限,這有必要進(jìn)行前瞻性臨床研究。

食管癌手術(shù)有三野及兩野區(qū)分,也有左胸入路或右胸入路之別。Shao等〔14〕報(bào)道,pN0期胸段ESCC兩野和三野術(shù)后生存率相似,但三野術(shù)后吻合口瘺發(fā)生率高;Shim等〔15〕報(bào)道,胸上段ESCC兩野和三野術(shù)后OS、DFS、總復(fù)發(fā)率和頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率相似。Yang等〔16〕報(bào)道,胸中下段ESCC術(shù)前N0期者,左胸和右胸入路兩野手術(shù)的長期生存率相似,但右胸入路手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率更高;Ma等〔17〕也報(bào)道術(shù)前上縱隔無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者行左胸入路和右胸入路生存率相似;Ma等〔18〕報(bào)道,淋巴結(jié)陰性的ESCC,左胸入路手術(shù)比右胸入路者OS和CSS更高,手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥更低。本研究結(jié)果與上述文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致。Wu等〔1〕報(bào)道,胸段ESCC右胸入路兩野單純R0術(shù)后pT1-3N0M0期者,清掃淋巴結(jié)中位數(shù)26.8(范圍6～41)枚,術(shù)后1、3、5年OS分別為78.5%、64.0%和51.2%;pT1、pT2和pT3期術(shù)后5年OS分別為75.1%、50.4%和37%。張洪典等〔2〕報(bào)道,胸段ESCC采用右胸入路胸腹二野或二野半淋巴結(jié)清掃術(shù),淋巴結(jié)清掃中位數(shù)16(2～78)枚,術(shù)后pN0期者5年OS為52.9%。上述兩組資料顯示,縱隔淋巴結(jié)清掃更徹底,清掃淋巴結(jié)個(gè)數(shù)更多,但生存率低于本研究;清掃更多淋巴結(jié)并沒有轉(zhuǎn)化為生存獲益,但可能增加手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。因此,N0期胸段ESCC術(shù)中清掃淋巴結(jié)可能不需要過多,胸中下段ESCC可否不行上縱隔淋巴結(jié)清掃,這需要進(jìn)一步探討。

既往研究報(bào)道〔19,20〕,胸段ESCC左胸入路為主胸腹兩野R0術(shù)后,上縱隔和鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是最常見的治療失敗原因;與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果基本一致〔21,22〕。本研究結(jié)果提示,這些小淋巴結(jié)存在潛在轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn),清掃淋巴結(jié)數(shù)對術(shù)后生存影響可能變?nèi)?。Thompson等〔23〕報(bào)道,ESCC術(shù)后常規(guī)病理為pN0期者,免疫組化發(fā)現(xiàn)26.1%(31/119)存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。如果聯(lián)合術(shù)后輔助放療,有可能增加局控率、提高生存率。

本研究存在以下不足之處:首先,回顧性研究可能存在天然的研究偏移;其次,鑒于入組條件,有可能高估術(shù)后OS和DFS,但樣本量相對較大,一定程度上可以彌補(bǔ)研究資料的選擇偏倚;第三,手術(shù)中清掃淋巴結(jié)數(shù)普遍偏少,并且有115例術(shù)前CT可見小淋巴結(jié),這些患者術(shù)前沒有腔內(nèi)超聲、胸腔鏡等檢查,這可能影響分期的準(zhǔn)確性;臨床上規(guī)范手術(shù)操作、完善術(shù)前檢查可能彌補(bǔ)上述不足。

綜上,胸段ESCC胸腹兩野R0術(shù)后pN0期者,清掃淋巴結(jié)數(shù)影響術(shù)后生存;清掃淋巴結(jié)數(shù)以12～15枚者生存率最高,清掃淋巴結(jié)過少或過多似不利于生存,但結(jié)果有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。