呂方怡 毛雷鳴 周麗芳 周素芳

功能性消化不良(Functional Dyspepsia,FD)是一種排除器質(zhì)性病變的常見消化系統(tǒng)疾病,以上腹疼痛或燒灼感、餐后飽脹、惡心嘔吐為主要特征。隨著現(xiàn)代生活壓力增大、生活節(jié)奏改變,和長期不良的飲食習慣,導致FD的患病率逐年上升,據(jù)流行病學調(diào)查顯示,FD在全球的發(fā)病率達5%～11%[1],中國的發(fā)病率為18%～45%[2]。該病影響患者的消化和吸收功能,復發(fā)率高,嚴重的還會誘發(fā)抑郁、焦慮等。目前現(xiàn)代醫(yī)學尚未明確其病因。研究表明,胃酸的異常分泌和幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,HP)的感染與FD的發(fā)生密切相關(guān)[3]。西醫(yī)現(xiàn)階段對于FD的治療多為抑制胃酸、根除HP、促進胃腸動力及精神心理調(diào)節(jié),但其不良反應較多且易復發(fā),臨床上缺乏針對性強且安全有效的治療方案。

中醫(yī)藥在消化疾病的治療中因多靶點、多途徑、毒副作用小等優(yōu)勢受到廣泛關(guān)注。香砂六君子湯由黨參、茯苓、白術(shù)、炙甘草、半夏、陳皮、砂仁、木香8味藥物構(gòu)成,主要功效為益氣補中、健脾溫胃、燥濕化痰[4]。雖然香砂六君子湯在許多臨床報告中被用于治療FD,并顯示出良好的療效,但目前尚缺乏嚴格、規(guī)范的系統(tǒng)評價[5]。因此,本研究采用Meta分析方法,對臨床研究進行整合分析,旨在為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索本研究在CNKI、VIP、Wanfang、CBM、PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫中進行檢索,檢索時間跨度為各數(shù)據(jù)庫的建庫時間至2023年2月1日。檢索使用主題詞和自由詞相結(jié)合,中文檢索詞包括“功能性消化不良”“非潰瘍性消化不良”“上腹疼痛綜合征”“餐后不適綜合征”“香砂六君子”。英文檢索詞包括“Functional Dyspepsia”“Epigastric Pain Syndrome”“Postprandial Discomfort Syndrome”“Xiang Sha Liu Jun Zi”。

1.2 納入標準①研究類型:RCTs,包括使用盲法或非盲法。②研究對象:納入符合羅馬III或羅馬IV診斷標準患者。③干預措施:試驗組使用香砂六君子湯加減方治療,加減味數(shù)不超過原方1/2;對照組使用西藥治療,其治療方案符合《功能性消化不良中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見(2017年)》[6]。④主要觀察指標:總有效率,療效評定標準參照《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導原則》[7]。⑤次要觀察指標:血漿胃動素水平、復發(fā)率、不良反應。

1.3 排除標準①雖采用隨機方法,但未設立對照組或自身對照;②治療組使用香砂六君子湯合并西藥治療,或同時使用中醫(yī)其他方劑、針灸、耳穴等;③無法獲取全文、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整或無相關(guān)結(jié)局指標。

1.4 評價方法

1.4.1 數(shù)據(jù)提取由2位研究者使用統(tǒng)一標準的數(shù)據(jù)收集表格,提取納入文獻作者、發(fā)表年份、干預措施、試驗組與對照組樣本量、療程、觀察指標、失訪率等資料。提取的相關(guān)信息由2位研究者相互核對,如存在分歧,應與第3位研究者合作解決分歧,最終決定是否納入該文獻。

1.4.2 文獻方法學質(zhì)量評價2位研究人員使用Cochrane偏倚風險評估工具,對每篇論文的偏倚風險進行獨立評估。評估涉及研究的7個方面,包括隨機分配方法、分配方法隱蔽、患者和研究者盲法的實施情況、結(jié)局評價的盲法實施情況、研究結(jié)果的完整性、結(jié)果數(shù)據(jù)的選擇性報告以及其他偏差來源。每篇論文的偏倚風險根據(jù)上述7個條目被評定為低風險、高風險或不確定性。如果2位研究人員對某篇論文的評估存在分歧,則需要與第3位研究人員協(xié)商,達成一致。

1.4.3 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析在進行統(tǒng)計分析時,選擇Review Manager 5.3版本。對于連續(xù)性變量和分類變量的效應分析統(tǒng)計量,分別使用均數(shù)差(MD)和相對危險度(RR)進行計算,檢驗水準為α=0.05,并生成95%可信區(qū)間(95% Confidence Interval,95%CI)的相應森林圖。異質(zhì)性檢驗采用I2評估研究結(jié)果間的異質(zhì)程度,若I2<50%,則采用固定效應模型;若I2≥50%,則應采用隨機效應模型。同時,通過繪制漏斗圖以分析文獻發(fā)表偏倚情況。若存在發(fā)表偏倚,則需要使用剪補法評價其對結(jié)果的影響。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選共檢索到400篇文獻,導入EndNote 20軟件中,初篩去重得到206篇文獻。通過閱讀題名和摘要剔除內(nèi)容明顯不相關(guān)文獻109篇,下載并閱讀全文,最終選擇28篇文獻[5,8-34]進行分析。

2.2 納入研究的基本特征納入的28項研究總病例數(shù)2327例,試驗組1229例,對照組1098例。其中,試驗組采用香砂六君子湯加減治療,對照組則采用西醫(yī)常規(guī)治療,包括抑酸藥、促胃腸動力藥、消化酶和中樞作用藥物等。評估指標包括總有效率、血漿胃動素水平、復發(fā)率和不良反應。見表1。

2.3 納入研究偏倚風險評估共納入28個研究,其中12篇文獻報告采用隨機數(shù)字表法[5,9,10,13-17,21,26,32,33],其余研究僅報告采用了隨機方法,沒有提及隨機分配序列是否隱藏。僅有6項研究報告了脫落病例情況[9,14,16,22,23,28],不確定研究數(shù)據(jù)和結(jié)果報告是否完整。只有8項研究報告了治療后的隨訪記錄[10,13,16,17,20,24,30,33],其中大部分隨訪時間集中在6個月,其他研究則未提及隨訪情況。目前還不清楚是否存在選擇性發(fā)表和其他偏倚情況。見圖1。

圖1 納入文獻的偏倚風險評估所占比例

2.4 Meta分析

2.4.1 總有效率28項研究中只有1項未報告總有效率[21],故本研究納入余下27項研究[5,8-20,22-34],評估香砂六君子湯加減方治療FD的有效性。對納入的27項研究進行異質(zhì)性檢驗,I2=0,因此采用固定效應模型進行分析。合并后的效應量RR=1.20(1.16～1.25),差異具有統(tǒng)計學意義,因此認為香砂六君子湯加減方在治療FD方面的療效優(yōu)于對照組。見圖2。

圖2 香砂六君子湯加減vs西醫(yī)常規(guī)治療總有效率

2.4.2 血漿胃動素水平4項研究報告了治療前后血漿胃動素水平[13-15],I2=27%,這表明納入研究的數(shù)據(jù)具有較好的同質(zhì)性。因此,研究采用固定效應模型進行分析。結(jié)果表明:MD=21.78(17.02～26.54),差異具有統(tǒng)計學意義,表明治療組與對照組相比,能顯著提高血漿胃動素水平。見圖3。

圖3 血漿胃動素水平Meta 分析

2.4.3 復發(fā)率4項研究報告了治療后的復發(fā)率[10,15,23,33],I2=0。納入的研究同質(zhì)性較好,采用固定效應模型。合并后的效應量RR=0.33(0.18～0.58),

差異具有統(tǒng)計學意義,表明香砂六君子湯加減方治療FD后的復發(fā)率顯著低于單純西醫(yī)治療,提示中藥治療具有更好的遠期療效。見圖4。

2.5 不良反應13項研究[5,9,10,13-16,22-24,26-28]報道了FD患者治療后的不良事件情況,其中6項研究[5,9,15,24,26,27]詳細記錄了不良事件的發(fā)生情況,異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示I2=61%,存在輕微異質(zhì)性,使用隨機效應模型,合并后的效應量顯示:RR=0.39(0.14～1.09)。結(jié)果表明,試驗組不良反應發(fā)生率低于對照組,但P>0.05。因此,暫時無法確定香砂六君子的安全性是否優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療。見圖5。

圖5 不良反應Meta分析

2.6 偏倚檢驗及剪補法對本次Meta分析中涉及主要結(jié)局指標的28篇文獻進行發(fā)表偏倚檢驗,見圖6。此外,進一步用Eeggr和Begg檢驗定量判斷是否存在發(fā)表偏倚,發(fā)現(xiàn)Eeggr’s test和Begg’s test 的P值為0.0001<0.05,這表明本次Meta分析所涉及的文獻存在發(fā)表偏倚。為了糾正這種偏倚,選擇剪補法進行校正,經(jīng)過5次迭代,最后虛擬出10篇文獻結(jié)果,剪補后一共37篇,不存在發(fā)表偏移。然而,37篇合并后的效應量RR=1.14(1.10～1.18)。把剪補前的結(jié)果和剪補后的結(jié)果對比,發(fā)現(xiàn)結(jié)果僅出現(xiàn)了輕微變化,可以推斷現(xiàn)有的Meta分析結(jié)果是相對穩(wěn)定的。見圖7。

圖6 文獻偏倚漏斗圖

圖7 校正后的漏斗圖

3 討論

本研究對納入的28篇原始研究數(shù)據(jù)結(jié)果通過定量合成分析發(fā)現(xiàn),香砂六君子湯加減治療FD的臨床有效率優(yōu)于西醫(yī)對照組,在血漿胃動素水平、復發(fā)率等方面也具有一定優(yōu)勢,并且尚未發(fā)現(xiàn)任何嚴重不良反應。但仍需指出,本研究存在一定的局限性,如:①香砂六君子湯是補氣健脾代表方劑,從辨證論治的角度而言,它更適用于具有脾氣虛證的患者。然而,只有少數(shù)原始研究提到了中醫(yī)證型作為納入患者的標準。②納入28項研究的原始數(shù)據(jù)均來自中國。其中只有11項研究對隨機方法和實施作了詳細說明,存在一定的方法學缺陷。此外,只有8項研究提及未發(fā)生失訪情況,其他研究并未提及失訪情況,影響了本研究結(jié)果的長期療效可信度。③納入的RCTs存在一定程度上的偏倚風險,雖通過剪補法對其進行了校正,新的研究成果或報道可能會對Meta分析的結(jié)果產(chǎn)生一定的影響;④各個研究在使用香砂六君子湯加減方時藥物劑量、服藥時間和療程等因素存在差異,這些差異可能會影響合并后的結(jié)果。

鑒于本次Meta分析所納入的文獻存在一定質(zhì)量和數(shù)量限制,因此在未來的臨床研究中應考慮以下幾點:①應清楚地報告隨機序列的生成方式和隨機分配的執(zhí)行情況,以提高研究的可靠性;②建立相關(guān)標準,以統(tǒng)一中醫(yī)藥治療方案、疾病診斷、結(jié)局評定和安全性評估;③加強長期療效隨訪和安全性指標監(jiān)測,詳細報告過程中脫落情況;④本研究雖然通過循證系統(tǒng)評價得出香砂六君子湯治療FD有一定療效,但也可能存在偏差,為了保證RCTs的可靠性,需要加強其臨床設計方法,確保隨機化的真實性,并合理分配樣本量,采取盲法、切實地對照,為了進一步提高RCTs的質(zhì)量,需要進行嚴格的不良反應監(jiān)測和記錄,并進行遠期隨訪。此外,還需要開展長期治療、大樣本和多中心的RCTs,進一步驗證研究結(jié)果,這將有助于香砂六君子湯加減方治療FD在未來得到更深入的研究和推廣。