張汝希 況瑞旭 易亞喬△※ 黎詩艷 林樂心 陳延杰 孫 媛 周 千 成紹武

帕金森病(Parkinson's Disease,PD)是第二大常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,其臨床表現(xiàn)主要為肌肉強(qiáng)直、肢體震顫、動作遲緩、姿態(tài)異常等[1]。中醫(yī)學(xué)將PD歸為“顫證”范疇。《素問·至真要大論》曰:“諸風(fēng)掉眩,皆屬于肝”“諸暴強(qiáng)直,皆屬于風(fēng)”,《素問·脈要精微論》曰:“骨者,髓之府,不能久立,行則振掉,骨將憊矣”,其中的“強(qiáng)直”“掉”“振掉”等,是關(guān)于PD癥狀的最早文獻(xiàn)記載,說明其發(fā)病與肝腎有關(guān)[2]。吳同越等[3]認(rèn)為,肝腎陰虛是PD的主要病機(jī),內(nèi)風(fēng)、痰濁、血瘀釀毒是其重要病理因素。研究發(fā)現(xiàn),中醫(yī)藥能夠延緩PD患者病情發(fā)展,提升其生活質(zhì)量[4]。本研究通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)研究中藥治療PD的規(guī)律,尤其從肝腎探析治療PD的組方特點。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與檢索方法使用計算機(jī)在中國知網(wǎng)、維普、萬方、CBM和PubMed數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行高級檢索。檢索詞為“帕金森病”“帕金森”“顫證”。檢索時間范圍限定為2017年1月1日到2022年9月7日。檢索數(shù)據(jù)庫中中醫(yī)藥治療PD的文獻(xiàn),通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題與摘要,結(jié)合本研究的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①明確為PD;②運用口服中藥復(fù)方(包括湯劑、顆粒劑、膠囊劑等劑型)治療PD,且復(fù)方中藥名完整;③研究類型為臨床隨機(jī)對照,結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義,且能表明中藥或中西醫(yī)結(jié)合療效較純西藥更佳;④名家經(jīng)驗總結(jié)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①方劑用方組成相同只收錄一首;②用藥相同,劑型不同只選其一;③藥物組成未明的方劑;④不符合主治PD的方劑;⑤干預(yù)措施不相關(guān)的;⑥不符合臨床隨機(jī)對照試驗;⑦重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);⑧數(shù)據(jù)結(jié)果表明治療效果較差的文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)庫的建立檢索后將文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNote文獻(xiàn)管理器中,通過閱讀標(biāo)題及摘要,篩選出符合本研究納入/排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。其中,有加減方的方劑皆按基礎(chǔ)方錄入。整理符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)中的中藥復(fù)方,將數(shù)據(jù)匯總于Microsoft Excel 2016中,建立PD中醫(yī)用藥數(shù)據(jù)庫。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范化處理參照《中藥學(xué)》[5],對處方中出現(xiàn)的中藥名稱、四氣、五味、歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范化處理,如“桑葚子”規(guī)范為桑椹,“山茱萸”規(guī)范為山萸肉等。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法運用Microsoft Excel 2016將數(shù)據(jù)庫中完成規(guī)范化的方劑藥物進(jìn)行排列分序,利用數(shù)據(jù)透視表進(jìn)行分析,建立藥物的頻數(shù)分析表,并排列PD方劑中的高頻藥物,制成圖表;利用古今醫(yī)案云平臺,分析已收錄中藥的性味歸經(jīng);使用IBM SPSS Modeler 14分析并建立二階、三階關(guān)聯(lián),創(chuàng)建網(wǎng)狀圖。

2 結(jié)果

2.1 治療PD高頻藥物共納入方劑74首,中藥170味。治療PD的高頻藥物頻次與支持度見表1。

表1 治療PD高頻藥物

2.2 PD方劑的四氣五味 歸經(jīng)分析利用古今醫(yī)案云平臺分析170味中藥的四氣五味以及歸經(jīng)。將規(guī)范好的方劑按照該平臺的要求輸入病案庫,再加入分析池中進(jìn)行藥物性味歸經(jīng)的分析。藥物四氣分析總頻次為762;五味總頻次為1210;歸經(jīng)總頻次為1758。見圖1～圖3。

圖1 四氣雷達(dá)圖

圖2 五味雷達(dá)圖

圖3 治療PD藥物歸經(jīng)雷達(dá)圖

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析在Microsoft Office Excel 2016中,按要求整理規(guī)范好的方劑,再導(dǎo)入到IBM SPSS Modeler 14中計算并建立“數(shù)據(jù)源→類型→網(wǎng)絡(luò)”關(guān)聯(lián)規(guī)則。以最大前項數(shù)提升度不小于1,數(shù)據(jù)流置信度85%,支持度12%等為條件,得到治療PD的常用方劑中潛在的藥物組合(置信度表示規(guī)則預(yù)測準(zhǔn)確程度;提升值與規(guī)則相關(guān)性成正相關(guān))。所得共14組核心藥對。見表2、表3。作出PD治療用方中藥物的關(guān)聯(lián)網(wǎng)狀圖,以分析藥物組合相關(guān)性。見圖4。

圖4 藥物之間的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

表2 治療PD常用藥對

表3 治療PD 3味中藥藥對組合

3 討論

3.1 高頻藥物分析藥物頻數(shù)分析顯示,用于PD治療的前10名高頻藥物為白芍、熟地黃、當(dāng)歸、天麻、鉤藤、何首烏、黃芪、丹參、川芎、茯苓。治療PD的高頻藥物多有補(bǔ)益肝腎、益氣養(yǎng)血的功效,或有補(bǔ)陽益氣、清熱平肝、息風(fēng)止痙等作用。白芍,歸肝、脾經(jīng),《本草備要》載其有“補(bǔ)血,瀉肝,益脾,斂肝陰”之功。其主要有效成分芍藥苷既有護(hù)肝等活性,還能改善PD患者的失眠、抑郁等非運動癥狀,起到對神經(jīng)調(diào)節(jié)和保護(hù)作用[6]。“通腎之藥”熟地黃,乃《本草匯言》所謂久病陰傷所必需者,《本草正》論其“大補(bǔ)五臟真陰”。有學(xué)者分析,熟地黃可介導(dǎo)部分信號通路與神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)等,在PD治療中發(fā)揮一定的多巴胺神經(jīng)元保護(hù)作用[7]。當(dāng)歸素有“補(bǔ)血圣藥”之稱,《本草綱目·草部》謂其:“治頭痛,心腹諸痛,潤腸胃筋骨皮膚”,具有潤養(yǎng)筋骨、活血止痛的功效。天麻味甘,性平,歸肝經(jīng),為定顫舒筋要藥,有息風(fēng)止痙、平抑肝陽、祛風(fēng)通絡(luò)之效。常與鉤藤配伍,起到平肝息風(fēng)、補(bǔ)助肝腎的作用。馬建福等[8]研究總結(jié),天麻能夠通過調(diào)節(jié)相關(guān)凋亡信號通路、抗氧化和抵御炎癥3個方面,保護(hù)PD相關(guān)神經(jīng)元的功能。

3.2 四氣五味歸經(jīng)分析治療PD中藥的藥性以溫、寒、平為主。溫性藥物偏于補(bǔ)益,具有溫經(jīng)通絡(luò)、補(bǔ)養(yǎng)肝血、滋陰養(yǎng)陽等功效,可調(diào)理氣血陰陽失衡,扶正祛邪;寒藥具有滋陰、化痰、息風(fēng)、解毒之功,亦切合PD肝腎陰虛、風(fēng)痰瘀毒的病機(jī);平性藥物可補(bǔ)虛扶正[9]、調(diào)和藥性。PD發(fā)病人群多為老年人,體質(zhì)虛弱,因此,平性藥物尤其適宜于老年患者[10]。藥味以甘、苦、辛為主。甘味藥能補(bǔ)、能和、能緩,可調(diào)補(bǔ)肝腎、緩急止痛。如《靈樞·終始》認(rèn)為:“陰陽形氣俱不足……可將以甘藥”,《金匱要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證》認(rèn)為,治療肝虛應(yīng)“補(bǔ)用酸,助用焦苦,益用甘味之藥調(diào)之”。鉤藤,甘、涼;全蝎,辛、平,兩者均有息風(fēng)、止痙、定驚之效?？辔端幵餄瘛⑿菇?、可固腎陰。苦溫藥燥濕祛痰,能防痰濕化火、肝風(fēng)內(nèi)動。辛歸肺、苦歸心,辛入肺可克制肝木、疏肝理氣,苦入心經(jīng),為肝之子,子令母實,對滋補(bǔ)肝臟也有作用。辛味藥發(fā)散、行氣、活血,如《素問·藏氣法時論》言:“肝欲散,急食辛以散之”“腎苦燥,急食辛以潤之”,《儒門事親》言:“《內(nèi)經(jīng)》所云以辛潤之,蓋辛能走氣、能化液故也”。表明辛能助肝升散、促進(jìn)肝腎陰液分布。甘、苦、辛并用,補(bǔ)中有瀉,升降并調(diào),虛實兼顧。

藥物歸經(jīng)頻次占比以肝為最,其次為脾、腎經(jīng)?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩?“諸風(fēng)掉眩,皆屬于肝”,指明肝為顫證的主要病位。肝在體合筋,若肝臟虧虛,藏血不足,筋脈失養(yǎng),則可引起肢體震顫動搖,因此引藥歸肝,直達(dá)病所。腎在體合骨、生髓充腦,腎虛則可見運動緩慢、認(rèn)知功能障礙等[11],亦與PD癥狀密切相關(guān)。且肝腎乙癸同源,腎精與肝血能夠相互滋生與轉(zhuǎn)化,腎陰虛可致肝陰不足,而肝陽盛亦能導(dǎo)致腎陰虧虛加重[12]。脾在歸經(jīng)頻次中占比較高,一則肝病易傳于脾,如《知醫(yī)必辨論·肝氣》所言:“肝位于左,其用在右。肝氣一動,即乘脾土”[13];二則脾為氣血生化之源,脾氣失運,可致津液輸布異常,筋脈失去潤養(yǎng),以致震顫發(fā)生。另外,脾氣健運,水谷精微充足,則肝腎得以充養(yǎng),有助于PD肝腎陰虛向愈?？梢?高頻藥物性味歸經(jīng)均高度對應(yīng)PD的肝腎本虛的病機(jī)。

3.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果分析治療PD的常用藥對功效:“白芍-丹參”養(yǎng)血止痛;“白芍-何首烏”養(yǎng)血斂血;“白芍-鉤藤”養(yǎng)血息風(fēng);“白芍-鉤藤、丹參”養(yǎng)血斂陰、柔肝息風(fēng);“白芍-何首烏、鉤藤”滋陰斂血、涼肝息風(fēng)。其中,白芍在藥對中最常出現(xiàn),多與補(bǔ)氣、補(bǔ)血藥配伍。可見,此類藥對多在滋陰潛陽的基礎(chǔ)上滋養(yǎng)肝腎、補(bǔ)益氣血。中醫(yī)認(rèn)為,PD多由肝腎虧虛所致,而腎藏精、肝藏血,腎虛則精耗氣衰,肝虛則筋脈失養(yǎng)、營血虛滯,乃致虛風(fēng)內(nèi)動,震顫常發(fā)。白芍與補(bǔ)氣補(bǔ)血藥配伍,治療肝腎不足、氣血兩虛所致PD震顫,可謂對癥。

4 結(jié)論

本研究以治療PD方劑的相關(guān)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ),發(fā)現(xiàn)治療PD常以甘溫藥調(diào)補(bǔ)肝腎、補(bǔ)益虛損,尤其與肝腎聯(lián)系緊密,故而以滋補(bǔ)肝腎為主,重用滋陰養(yǎng)血之藥,與此病病機(jī)基本相符,可為臨床治療提供一定參考。