李小麗 張曉莉 李 肖 韓 瑞 徐 丹 甘 玲 賈天明

鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院小兒神經(jīng)內(nèi)科(河南鄭州 450052)

發(fā)育性癲癇性腦病（developmental and epileptic encephalopathy，DEE）是一組神經(jīng)發(fā)育性疾病，以早發(fā)癲癇、腦電圖異常、發(fā)育遲緩或倒退為主要特征，DEE病因復(fù)雜，遺傳性病因占到50%以上[1-2]。

突觸融合蛋白結(jié)合蛋白-l (syntaxin-binding protein 1，STXBP 1)基因位于9 q 34.11，編碼STXBP1蛋白，該蛋白對整合膜蛋白受體復(fù)合物的形成及突觸囊泡融合過程至關(guān)重要[3]。因此在神經(jīng)元突觸信號傳遞過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。2008年Saitsu 等[4]首次在5 例大田原綜合征患兒中發(fā)現(xiàn)致病STXBP 1基因變異，隨后多項研究證明，STXBP 1基因變異與West 綜合征、Dravet 綜合征、未分類的早發(fā)性EE、非綜合征性癲癇、孤獨(dú)癥譜系疾病、Rett綜合征及智力殘疾有關(guān)，認(rèn)為STXBP 1基因變異相關(guān)疾病是復(fù)雜性神經(jīng)發(fā)育疾病，統(tǒng)稱為STXBP 1腦病[5-9]，目前國內(nèi)報道病例數(shù)尚不多，本研究回顧性分析2015 年10 月至2022 年5 月鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院收治的11 例STXBP 1腦病患兒，對所收集的臨床資料及基因結(jié)果進(jìn)行分析，并進(jìn)行隨訪，以提高臨床對該類疾病的認(rèn)識，指導(dǎo)臨床早期診斷及治療。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2015 年10 月至2022 年5 月鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院收治的11例STXBP1腦病患兒資料進(jìn)行回顧性分析。研究方案獲得鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，倫理批號：（2020）醫(yī)倫審第57號；患兒監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

本研究納入標(biāo)準(zhǔn)，滿足以下5 條。①年齡≤14周歲；②臨床表型滿足其中之一：頻繁的癲癇發(fā)作、腦電圖示發(fā)作間期頻繁的癲癇樣放電、精神運(yùn)動發(fā)育落后或發(fā)育倒退；③病史資料完整，已完善頭顱磁共振成像(MRI)、腦電圖(EEG)及其他相關(guān)檢驗檢查；④患兒基因檢測結(jié)果根據(jù)ACMG指南提示存在STXBP1基因疑似致病或致病變異；⑤治療規(guī)范、依從性好。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①圍產(chǎn)期腦損傷；②中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、缺氧缺血、腦外傷、腦腫瘤；③血串聯(lián)質(zhì)譜和/或尿氣相色譜-質(zhì)譜檢查提示代謝病；④家族病史與既往病史記錄不完整。

1.2 研究方法

收集并分析11例STXBP1腦病患兒的臨床資料：包括性別、年齡、癲癇首發(fā)年齡、發(fā)作類型、治療過程、個人史、家族史、發(fā)育情況、腦電圖、頭顱MRI及基因結(jié)果等，并通過門診復(fù)診及電話隨訪收集患兒治療及預(yù)后情況。

隨訪資料包括，①癲癇發(fā)作情況。②治療情況：抗癲癇藥物及其他治療手段 (生酮飲食、迷走神經(jīng)刺激術(shù)及手術(shù)治療等）。③發(fā)育情況：根據(jù)家長提供的信息對患兒進(jìn)行智力和運(yùn)動的評估。除通過查詢門診信息系統(tǒng)獲取隨訪信息外，必要時電話聯(lián)系患兒家長。

癲癇發(fā)作患兒所使用的抗癲癇藥物療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：療效包括完全緩解(無發(fā)作)、顯著有效(發(fā)作減少＞75%)、部分有效(發(fā)作減少超過50%～75%)、無效(發(fā)作減少＜50%或者發(fā)作增多)，其中前三者統(tǒng)稱為有效。初始療效判斷時間為藥物劑量達(dá)目標(biāo)劑量后觀察發(fā)作間期時長的3 倍時長，發(fā)作頻繁甚至每天發(fā)作者，治療達(dá)目標(biāo)劑量2 周后即可判斷療效。

藥物難治性癲癇定義：參照2010年ILAE標(biāo)準(zhǔn)[11]，即根據(jù)癲癇的發(fā)作類型，經(jīng)過合理的選擇并爭取使用至少2 種抗癲癇藥物，單藥前后分別使用或者聯(lián)合應(yīng)用，無發(fā)作的時間未達(dá)到治療前最長發(fā)作間隔的3倍或1年。

隨訪時對患兒采用Griffth發(fā)育評估量表進(jìn)行評估：Z值≥-1 發(fā)育指標(biāo)正常，-2 ≤Z值＜-1 輕度發(fā)育遲緩，Z值＜-2重度發(fā)育遲緩。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

STXBP1腦病患兒共11例，其中男4例（36.36%），女7例（63.64%），其中10例患兒存在癲癇發(fā)作伴發(fā)育遲緩，1 例患兒僅表現(xiàn)為發(fā)育遲緩；2 例患兒有癲癇家族史，其中1例合并智力低下家族史；1例患兒合并重度聽力損傷及視覺通路異常，1例合并肌張力障礙（表1）。

表1 11例STXBP1腦病患兒的臨床資料

2.2 癲癇發(fā)作情況

首發(fā)年齡最小者為生后3天，最大者為18個月，3 個月以內(nèi)起病者6 例(60%)，3～6 個月起病者1 例（10%），6～12個月起病者2例（20%），12個月以上起病者1例(10%)，中位年齡為59.5天，高峰年齡為l2個月以內(nèi)，共9例（90%）。

發(fā)作類型及癲癇綜合征：10例患兒中僅1例有1種發(fā)作類型：局灶性發(fā)作；余9例均存在2種及以上的發(fā)作類型，包括痙攣、強(qiáng)直陣攣、局灶性發(fā)作、強(qiáng)直痙攣、不典型失神，常見的發(fā)作類型為：局灶、痙攣發(fā)作。10例患兒中符合癲癇綜合征診斷者7例，其中大田原綜合征2例，后期轉(zhuǎn)型為嬰兒痙攣癥，嬰兒痙攣癥5例，余3例不滿足特定癲癇綜合征診斷。

視頻腦電圖檢查：11例患兒均完成了視頻腦電圖檢查，9 例患兒存在發(fā)作間期癲癇樣波：4 例為多灶放電，2例為爆發(fā)抑制圖形，7例為高度失律圖形。頭顱MRI：4例患兒存在非特異性異常：2例為髓鞘化發(fā)育落后、2例為額顳部蛛網(wǎng)膜下隙增寬，余患兒頭顱MRI均無異常。

隨訪時間為3 個月至6 年10 個月，隨訪時患兒年齡為2 歲8 個月至10 歲，2 例患兒已死亡（例1 為1 歲半時、例10 為2 歲時死亡），余均存在中重度發(fā)育遲緩，認(rèn)知和語言落后顯著，4例存在孤獨(dú)癥樣表現(xiàn)。10 例癲癇患兒中，僅1 例應(yīng)用1 種抗癲癇藥物，余9例均應(yīng)用3種及以上抗癲癇藥物聯(lián)合應(yīng)用，包括PB、LEV、VPA、TPM、CZP、甲基潑尼松龍、VGB及LTG。10 例患兒均應(yīng)用LEV 治療：其中1 例為單獨(dú)應(yīng)用LEV 癲癇發(fā)作完全緩解，5例部分有效，4例無效。2 例患兒聯(lián)合生酮飲食治療部分有效。3 例患兒完全緩解（1例患兒單獨(dú)應(yīng)用LEV控制2年半無發(fā)作，1例添加CZP后發(fā)作控制，1例最初應(yīng)用甲基潑尼松龍沖擊后2 年無發(fā)作，后再次發(fā)作后添加LTG 后發(fā)作控制）。

2.3 基因檢測結(jié)果

11 例患兒均存在STXBP 1基因新生雜合突變，其中錯義突變7例、移碼突變1例、剪切突變1例、缺失突變2例，復(fù)合雜合突變1例（一個位點(diǎn)為插入突變，另一個位點(diǎn)為錯義突變）。根據(jù)美國遺傳學(xué)與基因組學(xué)會(The American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG)指南，其中4 例為致病性變異，7例為疑似致病性變異。移碼突變和剪切突變均為致病性變異；2 例缺失突變中，1 例為位點(diǎn)缺失，另外1例為6-17號外顯子缺失，均為疑似致病性變異。其中有7 例患兒的突變位點(diǎn)尚未見文獻(xiàn)報道，分別為c.1694 T＞A、c.1115 T＞G、C.133_135 del、C.1543dupG、6-17號外顯子雜合缺失、C.429+1G＞C、C.855C＞G及c.842_843insGGACGACGGCCT GTGGATAGCACT，見表2。

表2 11例STXBP1腦病患兒的基因變異信息

3 討論

STXBP1基因在哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，編碼STXBP1蛋白，參與SNARE核心復(fù)合體的形成以及突觸小泡與突觸前膜的融合，影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[12-13]。目前STXBP 1基因變異導(dǎo)致STXBP 1腦病的具體機(jī)制尚不清楚，推測神經(jīng)遞質(zhì)傳輸功能受損可能是其重要的損傷機(jī)制[14]。

STXBP 1功能障礙引起抑制性神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少，導(dǎo)致神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)過度興奮，從而解釋STXBP1腦病的癲癇表型。STXBP 1基因變異最初在大田原綜合征中被發(fā)現(xiàn)，隨后在West綜合征[15]、Lennox-Gastaut綜合征[16]及Dravet 綜合征[17]中相繼被發(fā)現(xiàn)，表明STXBP 1基因變異與癲癇性腦病關(guān)系密切。2016 年Stamberger等[18]報道147例STXBP1腦病患者，140例（95%）患有癲癇，發(fā)作類型多樣，痙攣（65.3%）、局灶（57.9%）和強(qiáng)直發(fā)作（41.3%）占前三位，腦電圖以局灶或多灶放電為主，爆發(fā)抑制和高度失律最常見；頭顱MRI 近一半正常，其他患兒MRI 可表現(xiàn)為腦萎縮、胼胝體薄、皮質(zhì)發(fā)育不良、白質(zhì)髓鞘化延遲。2022年Xian等[19]統(tǒng)計534例STXBP1相關(guān)疾病的臨床體征為：95%的神經(jīng)發(fā)育異常和89%的個體癲癇發(fā)作，局灶性發(fā)作是最常見的發(fā)作類型(47%)，超過88%的患者在出生后一年內(nèi)發(fā)生癲癇發(fā)作。本組11例患兒中10例（90.9%）存在癲癇發(fā)作，新生兒起病占30%，3個月以內(nèi)起病占60%，1歲以內(nèi)起病者占90%，提示癲癇發(fā)作多于嬰兒期起?。?0例中9例存在多種發(fā)作類型，以痙攣、局灶及強(qiáng)直陣攣發(fā)作為主；腦電圖異常以多灶放電、高度失律為主；11例患兒均完善了頭顱核磁檢查：8 例無異常，4 例存在非特異性異常；10 例患兒中7 例符合癲癇綜合征診斷：大田原綜合征2 例，后期均轉(zhuǎn)型為嬰兒痙攣癥，嬰兒痙攣癥5例，提示嬰兒痙攣癥為STXBP1腦病的常見癲癇綜合征表型。

STXBP1腦病的另一重要臨床表型是發(fā)育遲緩，最初認(rèn)為是頻繁癲癇發(fā)作導(dǎo)致腦功能受損所致。隨著研究的深入，Sivaraju等[20]發(fā)現(xiàn)患兒癲癇控制后，認(rèn)知功能仍有明顯的延遲。本組11例患兒中，9例存在中重度發(fā)育遲緩，3例患兒癲癇發(fā)作控制后運(yùn)動發(fā)育有所進(jìn)步，但認(rèn)知和語言落后顯著，僅會說2、3個字，且多為模仿性語言，主動語言及認(rèn)知理解力差，與文獻(xiàn)報道一致。Gburek-Augustat等[21]發(fā)現(xiàn)攜帶致病性STXBP1基因變異的患者可單獨(dú)表現(xiàn)為認(rèn)知障礙而無癲癇發(fā)作，表明STXBP 1基因變異所導(dǎo)致的癲癇與發(fā)育遲緩可能是兩個獨(dú)立的癥狀。本組11例患兒中有1例患兒僅表現(xiàn)為發(fā)育落后伴孤獨(dú)癥樣表現(xiàn)，且容貌疑似歌舞伎綜合征，其容貌特征尚未見相關(guān)文獻(xiàn)報道，但因例數(shù)太少，不具有特異性。

除了癲癇發(fā)作和發(fā)育遲緩?fù)?，既往文獻(xiàn)報道STXBP1基因變異患者還可出現(xiàn)肌張力低下、共濟(jì)失調(diào)、震顫、肌張力障礙及孤獨(dú)癥譜系疾病，本組11例患兒中，4 例合并孤獨(dú)癥譜系障礙，1 例合并重度聽力損傷及視覺通路異常，1例合并肌張力障礙，其具體的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。

STXBP1基因在進(jìn)化上高度保守，其發(fā)生錯義、無義、剪切及移碼突變均可導(dǎo)致功能喪失。文獻(xiàn)報道約88%變異為點(diǎn)突變、缺失或插入，約12%是由于拷貝數(shù)突變，主要為缺失突變[22]，包括部分或全部STXBP 1基因、甚至包含整個STXBP 1基因在內(nèi)的大片段染色體缺失[19]。本組11 例患兒均存在STXBP 1基因新生雜合變異，其中錯義突變7 例、移碼突變1例、剪切突變1例、缺失突變2例。其中4例為致病性變異，7例為疑似致病性變異。其中有7例患兒的突變位點(diǎn)為首次報道，擴(kuò)大了STXBP 1腦病的基因譜。Balagura等[23]總結(jié)了48例STXBP1腦病患兒的臨床資料，沒有觀察到明確的基因型-表型相關(guān)性，認(rèn)為發(fā)作年齡與發(fā)育結(jié)局的嚴(yán)重程度和達(dá)到的發(fā)育里程碑相關(guān)，發(fā)作時間越晚，發(fā)育結(jié)局越好。相反，發(fā)作緩解時的年齡和癲癇持續(xù)時間不影響神經(jīng)發(fā)育結(jié)果，對臨床醫(yī)師預(yù)測患兒預(yù)后有一定提示意義。本研究2例死亡患兒均在生后3月內(nèi)起病，是否提示起病年齡越早，預(yù)后相對越差，尚需大樣本病例資料支持。

對STXBP1腦病的治療策略主要是控制癲癇發(fā)作，同時兼顧發(fā)育、認(rèn)知和行為等方面問題的多學(xué)科治療[24]，針對癲癇發(fā)作主要是應(yīng)用抗癲癇藥物，約半數(shù)患兒使用抗癲癇藥后發(fā)作可完全控制，但仍有超過半數(shù)的患兒需要3 種抗癲癇藥物治療。研究報道丙戊酸、左乙拉西坦、糖皮質(zhì)激素、生酮飲食[25]等可能有效，其中左乙拉西坦通過與神經(jīng)突觸囊泡糖蛋白2A結(jié)合，調(diào)節(jié)突觸囊泡釋放，抑制鈣通道和細(xì)胞內(nèi)鈣的釋放，抵消其致癲癇作用。研究報道左乙拉西坦能提高STXBP 1腦病患兒癲癇發(fā)作控制率，同時可改善患兒的腦電圖[26]。本組10例合并癲癇患兒均應(yīng)用左乙拉西坦治療，其中例4 患兒單獨(dú)應(yīng)用左乙拉西坦發(fā)作完全緩解，腦電圖正常；5例患兒部分有效，4例患兒無效。9例患兒均應(yīng)用3種以上抗癲癇藥物，為藥物難治性癲癇，提示癲癇治療效果存在明顯異質(zhì)性。

STXBP1腦病臨床表型復(fù)雜，癲癇發(fā)作和發(fā)育遲緩為主要臨床表型，癲癇發(fā)作起病年齡早，發(fā)作類型多樣，多表現(xiàn)為發(fā)育性癲癇性腦病，治療相對困難，發(fā)育遲緩相對嚴(yán)重，對于合并發(fā)育遲緩的癲癇患兒應(yīng)選擇性地進(jìn)行基因檢測有助于癲癇疾病的分型及個體化治療。