【摘要】乳腺癌是女性中第二大常見的癌癥，也是女性最常見的惡性腫瘤。曲妥珠靶向受體藥物的廣泛使用使人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2-positive，HER2）陽(yáng)性的乳腺癌患者應(yīng)答率和生存率得到顯著的提高和改善。然而，曲妥珠單抗相關(guān)的心臟毒性日益顯現(xiàn)，心力衰竭尤為明顯，引起了醫(yī)學(xué)多學(xué)科的關(guān)注。本文擬對(duì)曲妥珠單抗在HER2陽(yáng)性乳腺癌中的應(yīng)用，及其所致心臟毒性的監(jiān)測(cè)、預(yù)防及治療進(jìn)展作綜述分析。

【關(guān)鍵詞】人表皮生長(zhǎng)因子受體2陽(yáng)性乳腺癌；曲妥珠單抗；心臟毒性；靶向藥物

中圖分類號(hào)：R737.9 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：2096-2665.2023.14.0.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.14.043

乳腺癌是全球僅次于肺癌的第二大常見的癌癥，也是女性最常發(fā)的惡性腫瘤，對(duì)于多數(shù)乳腺癌患者來說，無法確定具體的危險(xiǎn)因素，但早發(fā)現(xiàn)早治療已使5年生存率接近90%。乳腺癌的治療方式通常包括外科手術(shù)、化學(xué)療法、放射療法、內(nèi)分泌療法和靶向治療，具體治療方法取決于診斷出的乳腺癌類型。近年來，靶向人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2-positive，HER2）受體藥物的廣泛使用顯著改善了HER2陽(yáng)性乳腺癌患者總體生存期和無病生存期，但獲益的同時(shí)患者心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)日漸增加。因此，近年來國(guó)內(nèi)外學(xué)者針對(duì)曲妥珠單抗等HER2受體靶向藥物引起心臟毒性的易感因素、預(yù)防及治療展開了多種研究，并在生物預(yù)測(cè)標(biāo)志物、預(yù)防和治療心臟毒性等方面取得了可觀的進(jìn)展，本文基于以上內(nèi)容作如下綜述。

1 乳腺癌分子亞型的臨床分類

乳腺癌之前的分子亞型分類為三聯(lián)標(biāo)記的分子分型，管腔A型[雌激素受體（ER）+和/或孕激素受體（PR）+，HER2-]，管腔B型（ER+和/或PR+，HER2+），HER2過表達(dá)型（ER-，PR-，HER2+），三陰性型（ER-，PR-，HER2-）。目前對(duì)乳腺癌的分子亞型采用2013年第13界乳腺癌St.Gallen國(guó)際共識(shí)分類，分為：管腔A型（ER+和/或PR+，HER-2-，Ki-67lt;14%），管腔B型HER2陰性（ ER+和/或PR+，HER2-，Ki-67≥14%），管腔B型HER2陽(yáng)性（ER+和/或PR+，HER2+，任何Ki-67），富含HER2（ER-，PR-，HER2+）和三陰性型（ER-，PR-，HER2-，CK5/6+和/或EGFR+）[1]。

兩種類型的區(qū)分在于Ki-67的加入，Ki-67是一種增殖細(xì)胞核抗原，代表腫瘤細(xì)胞的增殖速率，是一個(gè)不良的預(yù)后因素，其數(shù)值越高則復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)越高、生存率越低，且能預(yù)示患者的對(duì)化療藥物的反應(yīng)性。但對(duì)Ki-67陽(yáng)性指數(shù)一直存在爭(zhēng)議，2015年國(guó)際乳腺癌會(huì)議中更多的專家表示接受20%～29%之間的數(shù)值作為界限值來區(qū)分A型和B型，并沒有給予明確界定[2]。

A型占所有乳腺癌的50%～60%，患者激素受體高表達(dá)、低增殖狀態(tài)及低腫瘤負(fù)荷，預(yù)后好，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性或較少（N0～N3），腫瘤較?。═1～T2）。B型占乳腺癌15%～20%，患者激素受體低表達(dá)、高增殖及低腫瘤負(fù)荷，預(yù)后差，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多，腫瘤較大（T3），存在廣泛的脈管侵犯，組織學(xué)分級(jí)3級(jí)[1]。若免疫組織化學(xué)HER2陰性或者1+，則HER2為陰性；若為2+，則為可以陽(yáng)性，需通過熒光免疫雜交（FISH）進(jìn)一步檢測(cè)確定；若為3+，則HER2陽(yáng)性。富含HER2型占乳腺癌20%～30%，可考慮靶向治療。三陰型占乳腺癌的10%～15%[3]，療效有限且生存率低，但化學(xué)療法仍是晚期乳腺癌的首選治療，也有不同靶向治療正在臨床前或臨床開發(fā)階段[4]。

2 曲妥珠單抗在HER2陽(yáng)性乳腺癌中的應(yīng)用

1998年9月FDA批準(zhǔn)曲妥珠單抗（Herceptin）用于治療富含HER2型的乳腺癌，2002年9月進(jìn)入我國(guó)。HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者術(shù)后易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，生存周期短[5]。曲妥珠單抗選擇性作用于HER2受體，通過抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶的活性來抑制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)增和生長(zhǎng)，還能夠介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用[6]。有長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)表明曲妥珠單抗輔助治療1年的乳腺癌患無病生存期和總生存期均明顯提高[7]。曲妥珠單抗為HER2陽(yáng)性乳腺癌患者提供靶向治療的先例。

2019年St.Gallen國(guó)際乳腺癌研討會(huì)提出，提高HER2陽(yáng)性乳腺癌療效的重要性在于評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)、合理制定治療方案而避免過度治療，同時(shí)治療方案的“減法”也可降低藥物的毒性作用[8]。臨床研究顯示對(duì)于HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌及早期乳腺癌的新輔助治療，曲妥珠單抗與化療聯(lián)合應(yīng)用能顯著延長(zhǎng)患者的生存期；對(duì)于HER2陽(yáng)性且雌激素受體陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，相較于單純內(nèi)分泌治療，其與內(nèi)分泌治療聯(lián)合后有更好的療效，曲妥珠單抗與其他靶向治療藥物合用能夠避免腫瘤細(xì)胞對(duì)曲妥珠單抗的抵抗，疾病進(jìn)展后繼續(xù)應(yīng)用曲妥珠單抗仍可使患者生存獲益[9]。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌初始未選擇曲妥珠單抗治療的患者，目前仍應(yīng)選擇曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的治療，如果患者在完成以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)治療的1年內(nèi)復(fù)發(fā)或在曲妥珠單抗1年療法的期內(nèi)復(fù)發(fā)，持續(xù)抑制HER2陽(yáng)性通路能夠持續(xù)帶來生存獲益。

3 曲妥珠單抗所致的心臟毒性

3.1 曲妥珠單抗所致心臟毒性的定義和可能的機(jī)制 十幾年來，因曲妥珠單抗的療效性高和安全性高，一直受到HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的青睞，但隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，其引起的心臟毒性日益引起眾多學(xué)者的注意。美國(guó)超聲學(xué)會(huì)將心臟毒性定義為左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）下降≥10%～lt;53%。2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)立場(chǎng)文件認(rèn)為，超聲心動(dòng)圖檢查正常LVEF的下限為50%。我國(guó)普遍接受將化療藥物所致LVEF下降定義為L(zhǎng)VEF相對(duì)于基線絕對(duì)下降10%伴有癥狀或無癥狀LVEF下降至低于50%[10]。曲妥珠單抗引起的心臟毒性大部分是可逆的，不具有時(shí)間累積性，可以引起心肌病，而無心肌壞死[11]。心肌損害的機(jī)制可能是曲妥珠單抗阻斷了在心臟中表達(dá)的HER2受體，抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)從而引起心肌的損害[12]；也有研究表明曲妥珠單抗干擾線粒體功能引起ATP的耗竭并導(dǎo)致心肌可逆性收縮功能障礙[13]。

3.2 心臟毒性的監(jiān)測(cè)

3.2.1 超敏肌鈣蛋白I 當(dāng)心肌發(fā)生變性和壞死時(shí)，超敏肌鈣蛋白I（hypersensitive troponin I， cTnI）進(jìn)入外周血，可以在LVEF發(fā)生重大變化之前檢測(cè)出由抗腫瘤藥物引起的早期心臟毒性。專家共識(shí)建議對(duì)于LVEF降低超過10%的患者應(yīng)選擇動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肌鈣蛋白。國(guó)內(nèi)研究，對(duì)治療方案里包括蒽環(huán)類藥物的乳腺癌患者，cTnI的檢測(cè)結(jié)果可以對(duì)早期的心臟毒性進(jìn)行預(yù)測(cè)，通過在化療期間對(duì)接受蒽環(huán)類藥物治療的患者行血清cTnI的檢查，篩選出cTnIgt;0.1 ng/mL患者，這部分高危患者在化療結(jié)束后進(jìn)行定期超聲心動(dòng)圖檢查，以便更有效地監(jiān)測(cè)心臟毒性，不僅能減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)還避免了醫(yī)療資源的浪費(fèi) [14]。

3.2.2 N-末端腦鈉肽前體 相對(duì)于腦鈉肽而言，N-末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）的半衰期長(zhǎng)且穩(wěn)定，可以累積到較高的濃度，因此可以反映出相對(duì)較輕的心肌損害從而在臨床上廣泛應(yīng)用。Abhidha等進(jìn)行了前瞻性研究，患者在每個(gè)化療療程結(jié)束后的24 h內(nèi)均接受NT-ProBNP評(píng)估，并在開始化療6個(gè)月后進(jìn)行隨訪，結(jié)果提示6個(gè)月內(nèi)NT-ProBNP水平在大量患者中升高（Plt;0.001）[15]。但近年來也有研究表明NT-proBNP并不能作為早期預(yù)測(cè)抗腫瘤藥物所致心臟功能障礙的指標(biāo)[16]。

3.2.3 生長(zhǎng)分化因子-15 生長(zhǎng)分化因子-15 （growth differentiation factor-15，GDF-15）是一種血液循環(huán)蛋白/細(xì)胞因子，在許多組織中表達(dá)，包括腎臟、肝臟、肌肉、脂肪和胎盤，GDF-15水平隨著細(xì)胞應(yīng)激升高，最主要受癌癥和心血管疾病的影響[17]。近期國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究[18]，HER2陽(yáng)性接受蒽環(huán)類和曲妥珠單抗治療的患者，于治療前，治療后每3～15個(gè)月時(shí)監(jiān)測(cè)患者血清GDF-15和cTnI，結(jié)果21例（28.8%）患者發(fā)生了心臟損害，并且治療前的GDF-15水平及各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的cTnI水平顯著高于未發(fā)生心臟毒性患者，GDF-15可以預(yù)測(cè)及監(jiān)控心臟毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.2.4 髓過氧化物酶 髓過氧化物酶（myeloperoxidase， MPO）是一種血紅素蛋白，富含于中性粒細(xì)胞中，外界刺激可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞聚集，從而釋放MPO，MPO水平的升高與心血管和腫瘤疾病密切相關(guān)。一項(xiàng)接受阿霉素和曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者的多中心隊(duì)列研究，結(jié)果顯示cTnI和MPO水平可以從基線增加到第2次就診，且兩種指標(biāo)變化最大的患者心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)為46.5%，提示MPO早期升高為接受阿霉素和曲妥珠單抗治療的患者心臟損傷的預(yù)測(cè)提供了指示性的信息[19]。

3.2.5 心電圖 曲妥珠單抗所致心臟毒性患者心電圖變化較早發(fā)生，并且是非特異地、短暫地和可逆地發(fā)生。ECG異常可為ST段和T波改變、竇性心動(dòng)過速、房性傳導(dǎo)阻滯、室性早搏和房性早搏等。心電圖是一種簡(jiǎn)單方便且無創(chuàng)的方法，在臨床實(shí)踐中通常用于檢測(cè)心肌損傷。

3.2.6 超聲心動(dòng)圖 超聲心動(dòng)圖是臨床診斷心力衰竭、心肌病常用的檢查方式，應(yīng)用范圍廣?？鼓[瘤過程中，有必要每3個(gè)月評(píng)估一次患者的LVEF。LVEF是收縮功能最普遍接受的參數(shù)，然而在檢測(cè)早期心肌損傷方面并不敏感，損傷較輕或者早期并不影響左心室壓力和容量的變化，也不能檢測(cè)心肌的結(jié)構(gòu)變化。而且二維超聲心電圖（2-dimensional echocardiography，2DE）重測(cè)報(bào)告的變異性范圍為9%～10.8%，高于心臟毒性定義的閾值。3DE具有比2DE更高的重現(xiàn)性和評(píng)價(jià)LVEF的準(zhǔn)確性，具有與心臟核磁共振成像相似的許多優(yōu)勢(shì)，也提高了檢測(cè)LVEF中較小變化的能力。

3.2.7 二維斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖 二維斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖（2-dimensional speckle tracking echocardiography，2D-STE）是超聲醫(yī)學(xué)領(lǐng)域近年來發(fā)展起來的一項(xiàng)新技術(shù)，直觀地顯示了心肌供血及應(yīng)變力變化情況，大大提高了心肌損害及缺血性疾病的診斷。其特點(diǎn)是多方位、多焦點(diǎn)、無死角、高敏超聲成像，圖像更真實(shí)清晰、視野顯示更全面。所有早期通過化療進(jìn)行的心肌變化研究均表明，2D-STE能夠更加早期、敏感地評(píng)價(jià)心肌功能異常，縱向應(yīng)變已成為全球監(jiān)測(cè)心肌組織改變的另一個(gè)參數(shù)。Narayan等對(duì)接受阿霉素和/或曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性縱向隊(duì)列研究，結(jié)果周向應(yīng)變和周向應(yīng)變率與癌癥治療相關(guān)的心臟功能障礙（CTRCD）概率增加21%～38%相關(guān)，縱向應(yīng)變、徑向應(yīng)變和徑向應(yīng)變率的變化也與CTRCD相關(guān)，提示應(yīng)變是CTRCD的強(qiáng)預(yù)測(cè)指標(biāo)，可在治療之前、期間和之后識(shí)別高?；颊遊20]。

3.2.8 其他監(jiān)測(cè)方法 放射性核素心血管造影，具有高重現(xiàn)性，可以限制觀察者之間評(píng)估LVEF的變異性，可靠地監(jiān)測(cè)LVEF的降低[10]，但是，輻射暴露的累積限制了其常規(guī)使用。心臟核磁共振成像可對(duì)心肌功能和心肌組織特征進(jìn)行全面評(píng)估并且不受心臟功能的影響，可以為正在接受潛在心臟毒性化療的患者提供獨(dú)特的信息，包括詳細(xì)左心室功能和腔室大小、心肌損害、炎癥、水腫和纖維化等信息，是超聲心動(dòng)圖檢查最好的補(bǔ)充方式，但成本高和資源有限性，不是常規(guī)檢查首選方法。

3.3 曲妥珠單抗所致心臟毒性的預(yù)防與治療

3.3.1 患者基線心血管水平的評(píng)估 我國(guó)HER2陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)建議使用曲妥珠單抗前要對(duì)患者基線心血管水平進(jìn)行評(píng)估，如心肌缺血、LVEF降低、既往疾病史、心臟查體等。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)和歐洲心臟病協(xié)會(huì)建議積極篩查和預(yù)防心血管危險(xiǎn)因素，包括年齡、煙草、高脂、肥胖、運(yùn)動(dòng)少、感染和周身潛在的炎癥狀態(tài)，既往慢性疾病或行冠脈搭橋、腦梗死或血栓栓塞史的患者在抗癌治療過程中應(yīng)給予特別注意，他們發(fā)生心臟毒性不良事件的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加[21]。NSABP協(xié)議B-31研究提示較低的杜克活動(dòng)狀態(tài)指數(shù)分?jǐn)?shù)與年齡、高血壓、心臟病、糖尿病和高脂血癥的藥物使用相關(guān)，對(duì)于無基礎(chǔ)心臟病的患者，在輔助蒽環(huán)類和紫杉烷類化療中添加曲妥珠單抗不會(huì)導(dǎo)致心功能或健康相關(guān)生活質(zhì)量的長(zhǎng)期惡化[22]。

3.3.2 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑和β受體阻滯劑 無癥狀的LVEF降低gt;10%至低于正常下限的值，建議血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑（ACEI/ARB）與β受體阻滯劑聯(lián)合使用（除外禁忌），以防止進(jìn)一步的左心室功能障礙，4周后復(fù)查L(zhǎng)VEF，若LVEF正常，可以恢復(fù)曲妥珠單抗的使用；如果LVEF降低gt;10%或更多，但仍然保持在50%之上，曲妥珠單抗可持續(xù)給予，建議聯(lián)用ACEI/ARB與β受體阻滯劑進(jìn)行預(yù)防，但患者應(yīng)進(jìn)行LVEF的重復(fù)評(píng)估；對(duì)于cTnI升高或心肌張力異常但LVEF未明顯下降的患者，盡早開始使用ACEI抑制劑或β受體阻滯劑是有益的[10]。有癥狀的LVEF降低，預(yù)后不良，ACEI/ARB和β受體阻滯劑是醫(yī)治有癥狀心力衰竭的關(guān)鍵藥物，并依據(jù)病情使用利尿劑、醛固酮受體拮抗劑和洋地黃類藥物[10]。一項(xiàng)142 990名新診斷66歲以上乳腺癌女性的隊(duì)列研究，提示ACEI/β受體阻滯劑在預(yù)防使用曲妥珠單抗和/或蒽環(huán)類藥物治療的乳腺癌患者的心肌損害和改善生存方面顯示出良好的作用[23]。2015年St.Gallen乳腺癌大會(huì)上報(bào)告的一項(xiàng)三臂研究試驗(yàn)預(yù)防性的使用ACEI培哚普利或β受體阻滯劑比索洛爾，聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)心力衰竭治療方案有助于保護(hù)使用曲妥珠單抗治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的LVEF[24]。

3.3.3 他汀類藥物 膽固醇代謝物27-羥基膽固醇在結(jié)構(gòu)和作用上均與雌二醇相似，最近研究與乳腺癌有關(guān)。產(chǎn)生這種代謝產(chǎn)物的酶（CYP27A1）在腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞中含量很高，表明炎癥細(xì)胞在腫瘤過程中也可能發(fā)揮作用[25]。

先前的研究已經(jīng)顯示他汀類藥物對(duì)癌癥患者生存率的影響，但結(jié)果不一致。Krista等研究，他汀類藥物對(duì)癌癥的發(fā)生和癌癥患者的生存無相關(guān)作用 [26]。最近一項(xiàng)薈萃分析（n=990 649）發(fā)現(xiàn)，在診斷癌癥之前或之后使用他汀類藥物可改善癌癥特異性生存率和總體生存率，大腸癌、乳腺癌和前列腺癌在內(nèi)的三個(gè)癌癥亞組均顯示出他汀類藥物的使用獲益[27]。另外一項(xiàng)試驗(yàn)，研究結(jié)束時(shí)安慰劑組的LVEF明顯降低，瑞舒伐他汀組的LVEF沒有顯著差異，與瑞舒伐他汀組相比，安慰劑組的左室收縮末期容積，左房直徑和E/e'比顯著增加[28]。

3.3.4 心臟再同步治療 心臟再同步治療（cardiac resynchronization therapy， CRT）也稱為雙心室起搏，是LVEF降低和心室內(nèi)傳導(dǎo)延遲減少的晚期心力衰竭患者的一種相對(duì)較新的治療方法，通過同時(shí)調(diào)整左、右心室的起搏速度改善心室功能，從而改善電-機(jī)械的協(xié)調(diào)性提高泵的效率。CRT可能對(duì)蒽環(huán)類藥物誘發(fā)的心力衰竭患者有治療希望，但尚不清楚同樣適用于非蒽環(huán)類藥物治療或引起的心力衰竭[29]。

4 總結(jié)

綜上所述，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)個(gè)體差異和基線特征為乳腺癌患者制定合理的化療方案，同時(shí)預(yù)防和監(jiān)測(cè)抗腫瘤藥物引起的心臟毒性反應(yīng)，包括cTnI、NT-proBNP、GDF-15、MPO等心臟特異性生物標(biāo)志物及ECG、3DE/2DE、2D-STE、放射性核素心血管造影、心臟核磁共振成像等檢查手段；尤其關(guān)注已有心血管疾病及易患危險(xiǎn)因素的乳腺癌患者，作為替代方案，使用心臟毒性較小的藥物，同時(shí)使用ACEI/ARB、β受體阻滯劑、他汀類等心臟保護(hù)藥物。未來應(yīng)致力于新型藥物的研究和生物預(yù)測(cè)標(biāo)志物的探索，為更多的患者帶來機(jī)會(huì)和選擇，進(jìn)一步提升乳腺癌患者的生存率，使乳腺癌患者在臨床治療中最大限度獲益。

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