卞葉萍 鄧曉靜 佘麗萍 程惠 洪雅琳 徐劍

膿毒癥是宿主對(duì)感染的炎癥反應(yīng)失調(diào)所致的危及生命的器官功能障礙,其發(fā)病率和病死率居高不下[1-2],一直以來(lái)都是重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。老年人群由于免疫功能下降、基礎(chǔ)疾病及合并癥多,導(dǎo)致機(jī)體對(duì)病原體的抵抗及清除能力下降,使得這個(gè)群體中膿毒癥的發(fā)病率和病死率更高[3]。積極尋找評(píng)估膿毒癥病情嚴(yán)重程度及判斷預(yù)后的特異性指標(biāo)是目前重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[4]。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究已經(jīng)探索發(fā)現(xiàn)了上百種與膿毒癥診斷及預(yù)后相關(guān)的生物標(biāo)志物,但研究對(duì)象多無(wú)年齡限制,這些指標(biāo)對(duì)于老年病人是否適用尚存疑。血脂測(cè)定可以反映體內(nèi)脂質(zhì)和脂蛋白代謝狀況,廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病以及代謝性疾病的防治。膿毒癥病人由于處于應(yīng)激狀態(tài),體內(nèi)三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝紊亂。其中脂質(zhì)可以通過(guò)對(duì)炎癥反應(yīng)、炎癥介質(zhì)的影響,產(chǎn)生抗炎或致炎作用。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),膽固醇及其與載脂蛋白結(jié)合產(chǎn)物脂蛋白,均有結(jié)合并中和細(xì)菌毒性產(chǎn)物的能力,可作為預(yù)測(cè)膿毒癥病情風(fēng)險(xiǎn)度的指標(biāo)[5]。但針對(duì)老年膿毒癥病人的血脂水平變化以及其對(duì)病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的評(píng)估作用的研究甚少,因此本研究擬就此展開(kāi)探討。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2015年1月至2022年1月期間入住南京醫(yī)科大學(xué)附屬老年醫(yī)院ICU且符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的老年病人162例,其中男96例,女66例,年齡67～98歲,平均(79.74±6.79)歲。排除標(biāo)準(zhǔn):入住ICU時(shí)已處于臨終狀態(tài)或48 h內(nèi)死亡的病人;嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤終末期者;長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或入院時(shí)已接受含脂類(lèi)腸外營(yíng)養(yǎng)者;家族性高膽固醇血癥者;臨床資料不完整者。162例病人中肺部感染94例(58.0%),血流感染24例(14.8%),腹腔感染17例(10.5%),泌尿系統(tǒng)感染10例(6.2%),其他感染17例(10.5%)。

1.2 研究方法 本研究為回顧性分析,收集所有入組病人的臨床資料,包括:性別、年齡、BMI、基礎(chǔ)疾病、是否服用降脂藥物、感染部位、致病病原體、24 h APACHEⅡ評(píng)分及序貫器官衰竭評(píng)估(Sequential Organ Failure Assessment,SOFA)評(píng)分,記錄48 h內(nèi)血脂水平及炎癥指標(biāo)水平,包括:TC、HDL-C、LDL-C、TG、WBC、CRP、降鈣素原(PCT)、血乳酸(lactic acid,Lac)水平。血常規(guī)采用邁瑞B(yǎng)C-5390全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè),生化指標(biāo)由本院檢驗(yàn)科使用羅氏公司cobas c501全自動(dòng)臨床化學(xué)分析儀采用干化學(xué)法測(cè)定,血?dú)夥治鍪褂梦鏖T(mén)子公司RAPIDPoint 500血?dú)夥治鰞x檢測(cè),PCT使用巴迪泰AFIAS-6全自動(dòng)多通道免疫分析儀檢測(cè)。同時(shí),記錄病人28 d結(jié)局、機(jī)械通氣時(shí)間、血管活性藥物使用時(shí)間、腎臟替代治療率、多重耐藥菌感染(對(duì)臨床使用的≥3類(lèi)以上抗菌藥物同時(shí)呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌感染)發(fā)生率、多器官功能障礙(器官衰竭數(shù)量≥3個(gè))發(fā)生率、ICU住院時(shí)間及總住院時(shí)間。

分析血脂水平與炎癥指標(biāo)及病情嚴(yán)重程度評(píng)分的相關(guān)性。根據(jù)28 d結(jié)局將病人分為存活組和死亡組,比較2組臨床資料及血脂水平差異。繪制血脂(TC、TG、HDL-C、LDL-C)及其他指標(biāo)(APACHEⅡ評(píng)分、SOFA 評(píng)分、WBC、CRP、PCT)預(yù)測(cè)28 d死亡預(yù)后的ROC曲線。選擇AUC最大的血脂指標(biāo),取其最佳截?cái)嘀禐榻缦捱M(jìn)行分組,比較組間預(yù)后差異(機(jī)械通氣時(shí)間、血管活性藥物使用時(shí)間、腎臟替代治療率、多重耐藥菌感染發(fā)生率、多器官功能障礙發(fā)生率、ICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用t檢驗(yàn);非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))表示,組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比(n,%)表示,組間比較采用卡方檢驗(yàn)。相關(guān)性分析中,正態(tài)分布的計(jì)量資料采用Pearson相關(guān)分析,非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用Spearman相關(guān)分析。繪制ROC曲線,分析相關(guān)指標(biāo)對(duì)老年膿毒癥預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 老年膿毒癥存活組及死亡組臨床資料及血脂水平的比較 162例病人中存活104例,死亡58例。死亡組男性比例、BMI、TC、HDL-C、LDL-C水平均低于存活組(P<0.05),APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、WBC、CRP、PCT均高于存活組(P<0.05)。2組病人的年齡、降脂藥物使用情況、TG、Lac差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 存活組及死亡組臨床指標(biāo)比較

2.2 老年膿毒癥血脂水平與炎癥指標(biāo)及病情嚴(yán)重程度評(píng)分的相關(guān)性分析 相關(guān)性分析顯示,TC、HDL-C、LDL-C均分別與APACHEⅡ評(píng)分及PCT水平呈負(fù)相關(guān),HDL-C與SOFA評(píng)分亦呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 老年膿毒癥病人血脂水平與其他相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.3 相關(guān)臨床指標(biāo)對(duì)老年膿毒癥病人28 d死亡預(yù)測(cè)價(jià)值分析 ROC曲線分析結(jié)果顯示,HDL-C對(duì)老年膿毒癥病人28 d死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值最高(AUC=0.856),截?cái)嘀禐?.775 mmol/L時(shí)的靈敏度和特異度分別為85.6%和77.6%。見(jiàn)表3。

表3 相關(guān)臨床指標(biāo)對(duì)老年膿毒癥病人28 d死亡預(yù)測(cè)價(jià)值分析

2.4 不同HDL-C水平組預(yù)后的差異 以HDL-C的最佳截?cái)嘀?.775 mmol/L為界將病人分為高HDL-C組(HDL-C≥0.775 mmol/L,n=102)和低HDL-C組(HDL-C<0.775 mmol/L,n=60),比較2組臨床預(yù)后指標(biāo)的差異。結(jié)果顯示,低HDL-C組28 d病死率及多器官功能障礙發(fā)生率、腎臟替代治療率、多重耐藥菌感染率均明顯高于高HDL-C組,且機(jī)械通氣時(shí)間和血管活性藥物使用時(shí)間長(zhǎng)于HDL-C組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 高HDL-C組及低HDL-C組臨床預(yù)后指標(biāo)比較

3 討論

老年膿毒癥的發(fā)病率和病死率居高不下,及早識(shí)別和進(jìn)行針對(duì)性的治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵,因此迫切需要尋找生物標(biāo)志物輔助膿毒癥的診斷和預(yù)后判斷。目前有許多研究致力于研究膿毒癥的生物標(biāo)志物[6-8],但多集中在普通膿毒癥人群,這些生物學(xué)標(biāo)志物是否同樣適用于老年膿毒癥不完全明確。膽固醇的生物學(xué)功能很多,包括參與細(xì)胞膜完整性、細(xì)胞膜信號(hào)傳導(dǎo)、免疫,以及類(lèi)固醇和性激素、維生素D、膽汁酸和氧化甾醇的合成等[9]。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明,膿毒癥病人多合并存在低膽固醇血癥,是預(yù)后不良的良好預(yù)測(cè)指標(biāo)[10-12]。但針對(duì)老年膿毒癥人群的血脂變化及意義的研究資料較少。本研究通過(guò)回顧性分析發(fā)現(xiàn)老年膿毒癥病人血脂水平與炎癥指標(biāo)以及病情嚴(yán)重程度評(píng)分均存在不同程度的相關(guān)性,其中HDL-C比其他指標(biāo)的相關(guān)性較強(qiáng),且在死亡組中明顯降低,對(duì)28 d死亡的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)最高,這些結(jié)果均提示血脂水平尤其是HDL-C水平可以作為老年膿毒癥良好的輔助診斷指標(biāo)。

國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究指出,膽固醇具有對(duì)抗脂多糖、中和內(nèi)毒素的作用。膽固醇中的脂蛋白可中和并結(jié)合來(lái)源于革蘭氏陽(yáng)性微生物的脂質(zhì)酸以及來(lái)源于革蘭氏陰性微生物的脂多糖,可對(duì)內(nèi)毒素的效應(yīng)部位進(jìn)行有效封閉,并阻斷其激活炎性因子的功能[5]。早在2007年就有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)指出,在內(nèi)毒素血癥大鼠中,給予HDL-C注射可減輕脂多糖所致的器官損傷[13],近年來(lái)發(fā)現(xiàn)HDL-C還可以通過(guò)促進(jìn)脂多糖的清除發(fā)揮保護(hù)作用[14]。膽固醇水平下降可導(dǎo)致炎性反應(yīng)失控并加重組織損傷,導(dǎo)致惡化。Cirstea等[15]發(fā)現(xiàn),相較于Lac等傳統(tǒng)指標(biāo),HDL-C可以更好地預(yù)測(cè)急癥膿毒癥病人多器官功能障礙綜合征的發(fā)生和28 d病死率。同樣的,本研究結(jié)果提示,老年膿毒癥死亡病人TC、HDL-C、LDL-C水平均顯著低于存活組,且各項(xiàng)血脂指標(biāo)(TC、HDL-C、LDL-C)對(duì)膿毒癥28 d死亡均有較好的預(yù)測(cè)能力,提示膿毒癥病人血膽固醇下降程度與病情嚴(yán)重程度以及預(yù)后密切相關(guān),其中HDL-C對(duì)老年膿毒癥28 d死亡結(jié)局預(yù)測(cè)能力最強(qiáng),不同HDL-C水平的病人ICU主要事件結(jié)局差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這與其他研究結(jié)果基本一致[11-16]。

但是本研究未能明確膽固醇水平降低是繼發(fā)于膿毒癥抑或加劇了膿毒癥病情進(jìn)展。目前針對(duì)膿毒癥病人血膽固醇水平降低的具體機(jī)制仍未闡明,可能是多因素綜合作用的結(jié)果,如膿毒癥狀態(tài)下脂肪的攝入減少和腸道吸收受損、肝臟合成減少、膽固醇運(yùn)輸受損、代謝增加導(dǎo)致的消耗等。另外,低膽固醇是如何作用于膿毒癥病情演變的哪一個(gè)環(huán)節(jié),導(dǎo)致病情嚴(yán)重程度以及預(yù)后出現(xiàn)差異仍不完全清楚,特別是針對(duì)老年病人,膽固醇變化與炎癥反應(yīng)之間的相互作用與非老年人群存在何種差異,這些問(wèn)題都亟待后續(xù)進(jìn)一步研究探討。除此之外,本研究還存在其他的一些缺點(diǎn)和局限性,僅納入了膿毒癥發(fā)病后早期的血脂水平,未對(duì)膿毒癥發(fā)病前后的血脂水平變化做進(jìn)一步的對(duì)照研究,還需要進(jìn)一步的前瞻性隊(duì)列研究來(lái)驗(yàn)證老年膿毒癥病人血脂水平的變化。