唐慧喬 吳應清

從刀耕火種的洪荒時代起，人類就從未停止對世界認識和改造的過程。人類在發(fā)展過程中積累的所有關于世界的經驗和知識，構成了如今的科學體系；由此衍生的技術和工具，則是人類改造世界、改善生活的重要手段。而在認識、改造和利用生物的過程中，生物系統(tǒng)的復雜性使得人類不得不面對史無前例的挑戰(zhàn)，特別是當下，在中醫(yī)藥、精準醫(yī)療、新材料、消費品，以及相關產品迭代升級和替代等領域，人類如何擺脫“靠天吃飯”的不確定性，以及傳統(tǒng)生產方式在效率和成品率等方面的桎梏，已成了領域內研究者共同探討的重要課題。進入21世紀以來，以傳統(tǒng)生物學積累的知識與材料為基礎，以定量科學的手段對其加以解析，在工程學和計算機的指導下對天然生物系統(tǒng)進行深度改造或者從頭設計全新生物系統(tǒng)的綜合性學科——合成生物學應運而生，它為人類應對上述挑戰(zhàn)提供了新思路、新方法，并成為繼發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結構所催生的分子生物學革命、人類基因組計劃實施所催生的基因組學革命之后的第三次生物技術革命。

蔡宇杰

合成生物學的出現(xiàn)，將人類帶入了設計、創(chuàng)造生命，繼而走向“物質自由”的全新階段，并有望從根本上改變傳統(tǒng)的生產方式，是新一輪科技與產業(yè)革命的前沿焦點?；谒薮蟮陌l(fā)展?jié)摿Γ覈茖W家及相關企業(yè)在這一領域著重發(fā)力，江南大學生物工程學院教授，卓虹超源創(chuàng)始人、董事長、首席科學家蔡宇杰就是其中堅定的前行者之一。錨定工業(yè)微生物及下游工程等交叉領域的研究和開發(fā)方向，以中草藥核心天然產物的微生物生產、藥理藥效學研究，以及模擬移動床等制備色譜技術在微生物產品分離純化中的應用及開發(fā)為研究內容，他數(shù)十年如一日地奔走在科研和產業(yè)轉化的第一線，并以扎實的成果、可靠的產品，一步步展現(xiàn)著合成生物學即將開啟未來“造物時代”的種種可能。

創(chuàng)新賦能新發(fā)展

在尚未系統(tǒng)學習相關知識前，兒時對草木鳥獸充滿好奇的蔡宇杰，就在和老中醫(yī)上山采藥的過程中“識得”了可用于解毒止癢、托瘡生肌的竹黃菌。這種用途廣泛且在20世紀70年代末期被發(fā)現(xiàn)其光敏作用有效成分的藥物，卻因產量稀少而遲遲難以得到大規(guī)模應用，價格居高不下，相關研究的推進也困難重重。面對這一狀況，當時在微生物生產氨基酸及相關產品分離純化領域已有一定經驗積累的蔡宇杰，決心以合成生物學的辦法破解竹黃菌“增產”的難題：“在傳統(tǒng)方法不能滿足研究應用需求的基礎上，用微生物生產的方式能不能把竹黃菌的產量‘做上來’？我決定試一試。”

憑借豐富的實踐經歷，蔡宇杰很快實現(xiàn)了以微生物發(fā)酵的方法在實驗室內培養(yǎng)生產竹黃菌，并通過自主研發(fā)的集成化智能模擬移動床色譜裝置順利完成了分離純化竹黃菌素的全過程，有助于其廣譜抗癌、抗病毒特性的更好發(fā)揮。而這項斬獲高等學校科學研究優(yōu)秀成果獎科技進步獎二等獎的成果，既是蔡宇杰求學階段思考實踐成果的有力展示，也是他開拓中草藥核心天然產物的微生物生產及藥理藥效學研究的重要一程。

以竹黃菌的成功生成和提取為界，在此之前，蔡宇杰走過了一段“百川歸海”的求學路。在完成本科碩士階段生物工程專業(yè)的學習后，他在博士階段毅然轉換跑道，投身于人工智能的相關研究中。不過，這次“轉向”并未讓他從此進入完全陌生的研究領域，在導師須文波與合作教授彭奇均的幫助指導下，以他所在的信息工程學院與化工學院的深度合作為契機，蔡宇杰在控制工程和發(fā)酵產品的分離純化等方面展開豐富的研究實踐，并基于當時我國分離高端設備嚴重匱乏的狀況，打響了自主研發(fā)模擬移動床色譜設備的攻堅戰(zhàn)。

據(jù)蔡宇杰介紹，模擬移動床（SMB）色譜分離技術是20世紀60年代發(fā)展起來的一種現(xiàn)代化分離技術，具有分離能力強、設備結構小、投資成本低、便于實現(xiàn)自動控制并特別有利于分離熱敏性及難以分離的物系等優(yōu)點，在制備色譜技術中最適用于進行連續(xù)性大規(guī)模工業(yè)化生產。經過一系列商業(yè)化發(fā)展和技術升級，這一技術在工業(yè)制備工藝取得了長足的發(fā)展，但應用于制藥及精細化學品的制備分離卻一直發(fā)展緩慢，直到有關模擬移動床理論框架的形成和模擬程序的出現(xiàn)，以及制備液相在硬件方面取得進展后，它在石油、精細化工、生物發(fā)酵、醫(yī)藥、食品等生產領域，尤其在同系化合物、手性異構體藥物、糖類、有機酸和氨基酸等混合物的分離中逐步凸顯出其獨特性能。相較于傳統(tǒng)設備，模擬移動色譜裝置在實現(xiàn)同等生產力的情況下可大幅降低運行成本，在推動工業(yè)（制備）色譜分離過程完全實現(xiàn)自動化操作的同時保證產品質量的穩(wěn)定可靠?！爱敃r國內使用的模擬移動床設備絕大部分是從國外進口，每年國內的醫(yī)藥等行業(yè)均要花費巨資從國外進口設備?！辈逃罱芙榻B道，“鑒于以上原因，我們將取長補短，開發(fā)具有自主知識產權的新一代集成化智能模擬移動床色譜裝置，以提高我國在生化、醫(yī)藥等行業(yè)下游工程的競爭力。”江南大學與江蘇漢邦科技有限公司（以下簡稱“漢邦科技”）共同研發(fā)的連續(xù)分離型超臨界流體色譜儀也就是在這樣的背景下誕生的。

蔡宇杰團隊合影

由于連續(xù)分離型超臨界流體色譜儀的分離機理比較復雜，對不同產品的分離過程也不盡相同，因而普遍存在自動化程度不高和難以優(yōu)化等突出缺點。為了解決這些問題，蔡宇杰充分發(fā)揮他在人工智能和模擬算法等方面的科研優(yōu)勢，采用基于現(xiàn)場的總線控制技術、神經網絡控制算法和粒子群智能優(yōu)化算法，設計了連續(xù)分離型超臨界流體色譜儀的智能控制系統(tǒng)和優(yōu)化操作條件，提高了整個系統(tǒng)的自動化程度、分離效率及產品的純度和回收率，由此開發(fā)而成的具有自主知識產權的新一代集成化智能模擬移動床色譜裝置也順利地克服了舊有缺點，觸達了糖醇、氨基酸、蛋白質、手性化合物等高效全自動分離的廣泛應用場景，并在應用中取得了豐厚的經濟效益。

對于蔡宇杰來說，這段經歷不僅是一段突破創(chuàng)新的科研之旅，更是他深入產業(yè)一線、打開國際視野的初次嘗試?！霸谂c漢邦科技合作的過程中，需要與國外的企業(yè)或機構進行交流溝通，甚至要就相關設備或技術的進口展開商業(yè)談判；而在商業(yè)談判之后，我們還要不斷思索國產技術、國產設備替代相關進口產品的可能性。這些‘外談合作、內強武功’的過程，我全程都參與其中?！痹鷮嵉漠a業(yè)化經驗進一步催生了他對于行業(yè)發(fā)展及成果轉化的深度思考，在順利完成人工智能優(yōu)化算法與色譜分離結合這個博士階段的主要研究課題并將相關設備成果應用于竹黃菌素的分離純化后，從市場需求度和廣泛相關度入手，聚焦丹參素及其衍生物為代表的核心化合物的合成生物學生產，也就勢成了蔡宇杰探索的新篇章。

團隊與宏濟堂制藥簽約戰(zhàn)略合作儀式

“丹”心一片勤耕耘

近年來對丹參素的藥理藥效研究表明，丹參素可抑制血小板合成，聚集及釋放血管收縮物質，提高心肌耐缺氧能力，保護心肌，增加冠脈流量，在心腦血管疾病的預防和診療方面均有上佳表現(xiàn)；此外，它在抗菌消炎及增強機體免疫、治療肝損傷、抗腦缺血損傷、抗腫瘤、治療銀屑病等方面也有較好作用?？梢哉f，丹參素擁有極為廣闊的市場前景。然而在蔡宇杰及其團隊的新方法問世之前，從植物丹參中提取仍是生產丹參素的最主要方法，且其產出效率極低，丹參素在丹參中的含量甚至不足0.1%，并伴有主要活性物質損失較大、含量不穩(wěn)定等棘手問題?！爱斚挛覈⒌姆N植規(guī)模已達百萬畝，丹參素的產量仍遠遠無法滿足市場的需求；近年來出現(xiàn)的一些新提取技術仍然不能解決植物原料受限和質量不穩(wěn)定、生產能力低、種植受到季節(jié)和地理位置的限制等問題。這也導致了丹參素長期處于有價無市的狀況。”

面對更為迫切的市場需求、更廣闊的應用場景，蔡宇杰團隊以丹參素的量產和穩(wěn)定產業(yè)化為目標，從頭設計并構建了丹參素的生物轉化途徑，并成功突破了肉桂酸轉化為丹參素的轉化瓶頸，提供了一種全新的高產能的丹參素生物生產方法；并通過構建重組工程菌株，實現(xiàn)了丹參素以肉桂酸或者其他生物質能源為起始的生物合成，大幅降低了丹參素的生產成本。同時，這一方法產出的丹參素還可以根據(jù)產品所需濃度進行任意配制，未來有望成為丹參素類藥物的主要原料來源。

據(jù)介紹，運用傳統(tǒng)水提醇沉法提取的丹參素市場報價一度高達2萬元/千克，平均純度也難以超過95%。而蔡宇杰團隊采用的合成生物學方法，其物料成本已低于500元/千克。此外，相較于種植丹參為期一年的漫長生長周期，蔡宇杰團隊在實驗室中僅用72小時即可實現(xiàn)等量丹參素的生產，大幅削減丹參素生產綜合成本的同時，也將產品純度提升到了99.9%。依托科技部重大儀器專項“連續(xù)分離型超臨界流體色譜儀的智能控制系統(tǒng)設計與優(yōu)化”，蔡宇杰團隊積極展開與西北大學鄭曉暉教授團隊、大連化學物理研究所張玉奎院士團隊的合作，在設計并生產出可用于丹參素異丙酯分離純化高端設備的同時，他們也成功實現(xiàn)了用丹參素合成系列丹參素衍生物，為后續(xù)大幅提升丹參素的使用范圍和產品銷量打下了堅實基礎。在突破了國內外30年無法解決的丹參素產業(yè)化問題的基礎上，他們還以技術創(chuàng)新、設備創(chuàng)新、流程創(chuàng)新的形式，逐步實現(xiàn)了丹參素及其衍生物生產和應用的“降本增效”，為促進丹參素新藥的快速發(fā)展、拉動生物醫(yī)藥產業(yè)總體結構升級提供了新的思路。

無獨有偶，除具有世界范圍內獨創(chuàng)性的竹黃菌素和丹參素制法外，蔡宇杰團隊在諸如羥基酪醇、酪醇、苯乙醇等化合物的獨創(chuàng)性生產應用方式開發(fā)，蟲草素和亞精胺等生產路線的改良等層面同樣頗有建樹。談及投身這一領域的初心，蔡宇杰認真地說：“合成生物學真正被廣泛關注始于21世紀初，一系列顛覆性成果在這個階段陸續(xù)發(fā)布。在相關新技術和工程手段的推動下，合成生物學研究與應用領域大為拓展；而將工程化平臺的建設和生物大數(shù)據(jù)的開源應用相結合，生物醫(yī)藥、生物農業(yè)、生物材料、生物能源綜合發(fā)展的生物經濟時代正在拉開序幕。其中，生物醫(yī)藥領域是國際產業(yè)競爭無可爭議的前沿地帶，其持續(xù)增長的市場需求和可能創(chuàng)造的社會經濟效益正促使全球范圍內許多國家將生物醫(yī)藥產業(yè)作為戰(zhàn)略性新興產業(yè)進行重點發(fā)展。加速生物醫(yī)藥發(fā)展、搶占生物經濟時代制高點、保障國家生物安全，已成為主要大國產業(yè)發(fā)展的重點內容。在此過程中，基于團隊在生物技術制藥研發(fā)和生產層面的經驗積累，進一步擴大我們在生物轉化關鍵技術、高端儀器設備、相關產品方面的獨創(chuàng)優(yōu)勢，為行業(yè)轉型升級提供理論與實踐基礎，是我們的責任和使命。”

“我喜歡做科研，但不只是為了發(fā)文章?！闭绮逃罱芩f，在探索前沿的路上前行日久，他從不滿足于取得一個新結論、新方法，而是堅定地踐行“從實踐中來、到實踐中去”的標準，將所研成果切實投入產學研轉化的全過程中。在積累了越來越多產業(yè)化經驗后，他和團隊的研究目標也朝著更為“落地”的方向走去。2022年，由蔡宇杰出任董事長兼首席科學家的卓虹超源生物科技有限公司（以下簡稱“卓虹超源”）應運而生，在這個全新的科研轉化平臺上，他期待著用合成生物學的方法觸達更多的應用場景，以顛覆性產品為更多行業(yè)帶來優(yōu)化升級的新興動力。

投身產業(yè)顯擔當

在國家發(fā)展和改革委員會發(fā)布的《“十四五”生物經濟發(fā)展規(guī)劃》中，合成生物學被定位為“前沿生物技術創(chuàng)新”，并著重強調了“突破生物制造菌種計算設計、高通量篩選、高效表達、精準調控等關鍵技術，有序推動在新藥開發(fā)、疾病治療、農業(yè)生產、物質合成、環(huán)境保護、能源供應和新材料開發(fā)等領域應用”。在這樣的背景下，“生逢其時”的卓虹超源基于自身全球首創(chuàng)的菌株技術優(yōu)勢，展開了萜類、酚類兩大系列化合物合成技術及相關產品的研發(fā)工作。

據(jù)蔡宇杰介紹，目前，卓虹超源的丹參素、羥基酪醇、酪醇、苯乙醇、蟲草素、左旋多巴等產品已經具備快速實現(xiàn)產業(yè)化能力；而對廣泛應用于航空燃料、高能燃料、柴油燃料、精細化學品、化工中間體和醫(yī)藥中間體的萜類產品的研發(fā)，則是他們響應國家雙碳目標、積極投身產業(yè)升級和產品換代的又一個明證。

在全球碳中和的大背景下，卓虹超源依托先進的基因編輯、蛋白質設計、細胞重構、高通量篩選等合成生物學技術，設計可持續(xù)的燃料、化工中間體、藥品、塑料、化妝品等的綠色生物智造工藝，以求實現(xiàn)對傳統(tǒng)石化產品的顛覆性創(chuàng)新替代。然而，萬事開頭難。在萜類產品研發(fā)領域發(fā)力時，他們首先要解決的就是制約產業(yè)化的關鍵瓶頸——毒性問題。

“曾有美國公司首先實現(xiàn)了在釀酒酵母中金合歡烯的生產，但由于毒性等問題放大失敗。”蔡宇杰介紹道，“為了解決這個問題，我和團隊一起歷時5年，經過反復篩選及進化，終于在全球范圍內首次解決了微生物抗萜類毒性的問題。當毒性問題解決后，生產成本也隨之下降。對比當下主流的石化基或植物原料生產法，運用微生物生產技術可將相關產品成本降低70%以上?！边@一具有自主知識產權的成果，撬動了擋在萜類產品產業(yè)化發(fā)展面前的大石，為相關產品提供了具有顛覆性的生產途徑，也為日后實現(xiàn)數(shù)百種產品同平臺生產、豐富我國生物制造技術儲備提供了強有力的支撐。

親力親為、隨時溝通、保證效率，是蔡宇杰工作的常態(tài)。卓虹超源創(chuàng)始人之一、總經理張小元形象地用“掃地僧”來形容蔡宇杰：“從最初的菌株改造，到中間的設備研發(fā)和技術落地，再到最終的成果轉化甚至選品，從第一個環(huán)節(jié)到最終環(huán)節(jié)，他全部都走過了、了解了、操作了也精通了。蔡老師兼容并蓄、融會貫通的科研實踐優(yōu)勢，是公司上下走通產業(yè)化全流程的重要引領力量所在。同時，他低調謙遜、不畏困難、扎實肯干、樂在其中的科研態(tài)度也深深影響了我們?！蹦壳埃逃罱芤讶〉檬跈鄬＠?00余項，習慣于“找bug（缺陷）”并一一修正的他也以昂揚的姿態(tài)直面前行路上的種種挑戰(zhàn)；同時他還從自己的經驗出發(fā)，在指導學生和帶領團隊的過程中充分強調科研思維和動手能力的重要性。在他的帶領下，一支由發(fā)酵工程、化工、藥物分析等領域高端專業(yè)技術人才組成的研發(fā)團隊已逐步成形，他所在的研究平臺正在成長為我國合成生物學領域創(chuàng)新驅動、科教興國、人才培養(yǎng)的重要基地之一。

談及未來發(fā)展，一貫平和的蔡宇杰顯示出難得的熱切?！安幻孕畔冗M、不重復既有路線，保持創(chuàng)新熱情和積極心態(tài)”是他一路走來收獲累累碩果的秘訣所在。堅持“四個面向”、專注于合成生物領域，卓虹超源團隊將繼續(xù)做精研發(fā)、做強產業(yè)化，同時面向新一代信息技術、生物技術、新材料、節(jié)能環(huán)保等主導戰(zhàn)略性新興產業(yè)，在生物技術和節(jié)能環(huán)保等領域著力布局，推動自身由單純的研發(fā)公司逐漸向“產品+知識產權+共享平臺”的綜合方向轉變，并借由專利授權、知識產權入股聯(lián)合生產、自建產業(yè)基地、聯(lián)合研發(fā)平臺等形式，推動公司的順利發(fā)展和快速產業(yè)化，進而推動我國在生物制造領域的競爭力盡快邁入全球價值鏈高端。“目前，天然產物如亞精胺、麝香酮、人工牛黃等，已先后進入生產專利布局階段；此外，在諸如生物基輪胎等石化產品的替代層面，我們也與相關企業(yè)達成合作。合成生物學大有可為，而我們也將在這條路上繼續(xù)前行?！辈逃罱軋远ǖ卣f道。