李蘭蘭 張長國 俞惠君 馮耀耀

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是一種常見的慢性進(jìn)展性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，由黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性引起[1]。與PD 的運(yùn)動癥狀一樣，其非運(yùn)動癥狀同樣可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。排尿功能障礙作為PD常見的非運(yùn)動癥狀之一，其中最常見的是膀胱過度活動癥（overactive bladder，OAB），表現(xiàn)為尿急、急迫性尿失禁、尿頻、夜尿增多等癥狀。米拉貝隆是一種強(qiáng)效的β3 腎上腺素受體激動劑，在國內(nèi)外應(yīng)用于治療OAB 有較好的療效[2]。但在伴OAB 的PD 患者中應(yīng)用較少，本次研究旨在探討米拉貝隆治療PD 伴OAB 的臨床效果和安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2021 年1 月至2022 年10 月湖州市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的90 例伴有OAB 癥狀的PD 患者為研究對象。其中男性36 例、女性54 例；年齡55～79 歲，平均年齡（65.81±7.75）歲；病程5～10年，平均病程（7.54±1.38）年。納入標(biāo)準(zhǔn)包括：①符合PD 診斷標(biāo)準(zhǔn)；②膀胱過度活動癥狀評分（overactive bladder symptom score，OABSS）≥3 分且尿急得分≥2 分；③年齡50～80 歲；④有穩(wěn)定的抗PD 藥物方案。排除：①診斷為帕金森疊加綜合征、帕金森綜合征、繼發(fā)性PD者；②有前列腺增生、尿路感染者；③有嚴(yán)重高血壓、腎功能不全、肝功能損害患者；④近1 個月服用抗膽堿能藥物患者。本次研究通過醫(yī)院倫理委員會審批同意，且患者均簽署知情同意書。入組患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為米拉貝隆組、托特羅定組和對照組，每組各30 例。三組患者的一般資料比較見表1。三組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

表1 三組患者一般資料比較

1.2 方法 所有入組患者均保持原PD治療藥物方案不變。米拉貝隆組：給予米拉貝隆緩釋片50 mg口服，每日一次；托特羅定組：給予酒石酸托特羅定片2 mg 口服，每日兩次；對照組：僅保持原PD 治療藥物方案。各組均連續(xù)治療4 周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 OABSS、統(tǒng)一帕金森病評定量表第一部分（unified Parkinson's disease rating scale-Ⅰ，UPDRSⅠ）、統(tǒng)一帕金森病評定量表第三部分（unified Parkinson's disease rating scale-Ⅲ，UPDRS Ⅲ）分別于基線、4 周后采用OABSS進(jìn)行評估，主要包括4 個方面：急迫性尿失禁、尿急、白天排尿次數(shù)、夜間排尿次數(shù)，共7 個問題，評分越高，說明OAB癥狀越嚴(yán)重。于基線、4 周后分別采用UPDRS Ⅰ評價(jià)非運(yùn)動癥狀對患者日常生活的影響，UPDRS Ⅲ評價(jià)其運(yùn)動功能。其中UPDRS Ⅰ量表主要內(nèi)容包括智力影響、思維混亂、抑郁、進(jìn)取性等4 個項(xiàng)目，每個項(xiàng)目0～4 分，分值越高影響越大；UPDRS Ⅲ量表主要內(nèi)容包括強(qiáng)直、震顫、輪替動作、姿勢及步態(tài)等14 個項(xiàng)目，每個項(xiàng)目0～4 分，分值越高運(yùn)動能力越差。

1.3.2 排尿日記 入組患者分別于基線、治療4 周后記錄24 h 排尿日記，連續(xù)3 d，包括排尿次數(shù)、夜尿次數(shù)、尿急次數(shù)；計(jì)算24 h平均排尿次數(shù)、夜尿次數(shù)、尿急次數(shù)。

1.3.3 藥物不良反應(yīng) 記錄入組患者藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況，如尿潴留、便秘、嚴(yán)重高血壓、視物模糊、心悸、認(rèn)知障礙、口干等癥狀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用單因素方差分析、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。設(shè)P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者OABSS 評分、UPDRS Ⅰ評分、UPDRS Ⅲ評分比較見表2

表2 三組患者基線、4周后OABSS評分、UPDRS Ⅰ評分、UPDRS Ⅲ評分比較/分

由表2 可見，治療前三組患者OABSS 評分、UPDRS Ⅰ、UPDRS Ⅲ評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F分別=0.26、0.16、0.15，P均＞0.05）。治療4 周后米拉貝隆組、托特羅定組OABSS評分均低于治療前（t分別=7.85、3.60，P均＜0.05），且米拉貝隆組低于托特羅定組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-5.14，P＜0.05）。治療4 周后，米拉貝隆組、托特羅定組UPDRS Ⅰ評分、UPDRS Ⅲ評分均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t分別=4.84、6.63；5.11、4.58，P均＜0.05）；治療4 周后，米拉貝隆組和托特羅定組OABSS 評分、UPDRS Ⅰ評分和UPDRS Ⅲ評分均低于對照組（t分別=-6.82、-4.89、-2.32、-3.37、-3.97、-1.99，P均＜0.05）。米拉貝隆組UPDRS Ⅰ評分、UPDRS Ⅲ評分和托特羅定組相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t分別=-1.79、-1.96，P均＞0.05）。

2.2 三組患者排尿日記比較見表3

表3 三組患者基線、4 周后排尿日記比較/次

由表3 可見，治療前三組患者24 h 平均排尿次數(shù)、夜尿次數(shù)、尿急次數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F分別=0.06、0.30、0.02，P均＞0.05）。治療4 周后，米拉貝隆組、托特羅定組24 h 平均排尿次數(shù)、夜尿次數(shù)、尿急次數(shù)均低于治療前（t分別=6.34、7.93、5.58；3.88、6.36、3.45，P均＜0.05），米拉貝隆組和托特羅定組的24 h平均排尿次數(shù)、夜尿次數(shù)和尿急次數(shù)均低于對照組（t分別=-5.84、-9.55、-5.34、-3.29、-6.20、-3.13，P均＜0.05），且米拉貝隆組低于托特羅定組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t分別=-2.45、-3.25、-2.83，P均＜0.05）。

2.3 藥物不良反應(yīng) 米拉貝隆組治療期間出現(xiàn)1 例口干、1 例頭暈，癥狀均輕微，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%；托特羅定組出現(xiàn)4 例口干、1 例視物模糊、3 例便秘，不良反應(yīng)發(fā)生率為26.67%；對照組出現(xiàn)1 例便秘，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.33%。米拉貝隆組不良反應(yīng)發(fā)生率低于托特羅定組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.32，P＜0.05），與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.35，P＞0.05）。托特羅定組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組（χ2=6.41，P＜0.05）。

3 討論

PD 是以運(yùn)動遲緩、姿勢平衡障礙、肌強(qiáng)直和靜止性震顫為主的運(yùn)動障礙疾病，而其非運(yùn)動癥狀在PD任何階段都可出現(xiàn)，甚至早于運(yùn)動癥狀。OAB是PD最常見的一種排尿功能障礙，發(fā)生率高達(dá)55%～80%[3]，可干擾患者睡眠質(zhì)量，誘發(fā)或加重焦慮、抑郁心理，并增加外傷性骨折風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量[4]。PD發(fā)生OAB的病因尚不明確，可能的機(jī)制有：“神經(jīng)源性”黑質(zhì)-多巴胺能神經(jīng)元丟失導(dǎo)致多巴胺D1受體興奮紋狀體-蒼白球內(nèi)側(cè)通路的破壞，導(dǎo)致基底節(jié)對排尿反射抑制作用的減弱[5]；“肌源性”膀胱逼尿肌的過度不自主收縮[6]。行為療法如減輕體重、調(diào)整液體攝入、膀胱訓(xùn)練等療效有限，常需聯(lián)合抗膽堿能藥物治療?？鼓憠A藥物可通過拮抗M 受體抑制儲尿期逼尿肌收縮，但視力模糊、便秘、口干、認(rèn)知障礙等藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較高，臨床治療依從性差；一項(xiàng)追蹤研究發(fā)現(xiàn)服用抗膽堿能藥物1 年后僅12%～39%的OAB 患者可堅(jiān)持用藥[7]。逼尿肌內(nèi)肉毒素注射效果隨時間增加逐漸減退，并容易出現(xiàn)尿潴留、尿路感染等并發(fā)癥，且技術(shù)難度較大，需經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)，臨床應(yīng)用局限。而米拉貝隆是首個被FDA 批準(zhǔn)用于治療OAB 的高選擇性β3受體激動劑，不存在抗膽堿能不良反應(yīng)。

本次研究結(jié)果顯示，治療4 周后，米拉貝隆組UPDRS Ⅰ評分、UPDRS Ⅲ評分和托特羅定組無明顯差異。但伴OAB 的PD 患者在接受米拉貝隆、托特羅定治療4 周后，UPDRS Ⅰ評分、UPDRS Ⅲ評分較治療前和對照組均降低，與Moussa 等[8]研究結(jié)果一致，提示尿頻、尿急、夜尿增多等OAB 癥狀的控制，可以降低非運(yùn)動癥狀對患者日常生活的影響，提升患者生活質(zhì)量，并有助于提升PD 患者運(yùn)動能力。

本次研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，治療4 周后米拉貝隆組、托特羅定組OABSS 評分、平均24 h 排尿次數(shù)、夜尿次數(shù)、尿急次數(shù)均較治療前和對照組下降，且米拉貝隆組均低于托特羅定組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析原因在于腎上腺素β 受體分為β1、β2、β3 三個亞型，β3 受體在平滑肌組織分布較豐富，并且人膀胱中β3受體信使RNA呈高水平表達(dá)。而米拉貝隆高選擇性激活膀胱逼尿肌細(xì)胞上的β3受體，分別是β1 和β2 的150 倍和33 倍，不僅介導(dǎo)釋放尿路上皮來源的抑制因子，還可增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷含量，促進(jìn)細(xì)胞一氧化氮釋放，抑制逼尿肌的不自主收縮，可延長2 次排尿間隔，提高膀胱儲尿能力，有效改善尿急、急迫性尿失禁等OAB癥狀[9]；同時其藥物不良反應(yīng)如視物模糊、認(rèn)知障礙、口干等發(fā)生率與安慰劑相似，尤其適用于老年OAB 患者的治療[10]。本次研究中米拉貝隆組僅出現(xiàn)1 例口干、1 例頭暈，且癥狀輕微，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低于托特羅定組，這一結(jié)果與王梓陽等[11]Meta 分析結(jié)果一致，并不增加心律失常、高血壓等風(fēng)險(xiǎn)，具有更好的臨床耐受性。

綜上所述，米拉貝隆和托特羅定均可改善PD患者OAB 癥狀，但米拉貝隆臨床療效更顯著，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低。但本次研究存在納入病例較少，缺乏對膀胱容量等客觀指標(biāo)的檢測，隨訪時間較短等不足，臨床遠(yuǎn)期療效和安全性仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。