王莉平，邢瑞敏，郭金明，郝二琢，張樹(shù)杰，王振賢，張瑞清*（.邯鄲市中心醫(yī)院，河北 邯鄲 05600；.新興際華集團(tuán)有限公司醫(yī)院，河北 邯鄲 056300）

腺垂體功能減退癥是指腺垂體激素分泌減少，可原發(fā)于垂體病變，也可繼發(fā)于下丘腦病變，常見(jiàn)病因包括垂體腫瘤、先天性腺垂體發(fā)育不全、垂體缺血性壞死、空泡蝶鞍綜合征、自身免疫性疾病等[1]。治療方案是病因治療和激素替代治療[2]。垂體瘤、下丘腦腫瘤患者多數(shù)情況下首選方案是手術(shù)治療。對(duì)于鞍區(qū)占位性病變，必須解除壓迫及破壞作用，減輕和緩解顱內(nèi)高壓[3]。其他情況需要補(bǔ)充激素或替代治療。本文通過(guò)對(duì)1例腺垂體功能減退癥患者在應(yīng)用小劑量醋酸潑尼松片后，出現(xiàn)精神異常的全過(guò)程進(jìn)行給藥方案分析及用藥干預(yù)，為個(gè)體化藥物選擇提供建議，為臨床安全用藥提供合理化參考。

1 臨床資料

患者女，38歲，身高162 cm，體重50 kg，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為19.05 kg·m-2。主因停經(jīng)1年，間斷意識(shí)不清4 d，于2022年7月26日入院。患者7月22日無(wú)明顯誘因出現(xiàn)間斷意識(shí)不清，進(jìn)行性加重，伴言語(yǔ)錯(cuò)亂，未出現(xiàn)多尿、煩渴癥狀。7月23日就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，檢查電解質(zhì)，血鈉：123 mmol·L-1↓，血鉀：3.4 mmol·L-1↓，給予糾正電解質(zhì)后，癥狀好轉(zhuǎn)，即于我院就診。門(mén)診復(fù)查電解質(zhì)，血鈉：124.9 mmol·L-1↓，血氯：94.2 mmol·L-1↓，血鉀：3.76 mmol·L-1；促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）（8：00）：5.92 pg·mL-1↓；皮質(zhì)醇（8：00）：23.32 nmol·L-1↓；甲狀腺功能五項(xiàng)：三碘甲狀腺原氨酸（T3）：0.97 nmol·L-1↓，甲狀腺素（T4）：37.4 nmol·L-1↓，促甲狀腺激素（TSH）：11.160 μIU·mL-1↑，游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）：2.73 pmol·L-1↓，游離甲狀腺素（FT4）：5.30 pmol·L-1↓。性激素六項(xiàng)：雌二醇：40.2 pg·mL-1↓，睪酮＜0.025 ng·mL-1，孕酮＜0.050 ng·mL-1，垂體泌乳素：6.2 μIU·mL-1，促黃體生成素：3.05 mIU·mL-1↓，卵泡生成素：5.93 mIU·mL-1↓。生長(zhǎng)激素：0.10 ng·mL-1↓。入院診斷：① 腺垂體功能減退癥；② 電解質(zhì)紊亂，低鈉血癥、低氯血癥。

2 治療經(jīng)過(guò)

2022年7月26日—7月27日，為糾正患者電解質(zhì)紊亂，予口服醋酸潑尼松片，早5 mg，下午5 mg。7月28日，查房發(fā)現(xiàn)患者精神欠佳，給予醋酸潑尼松片早5 mg，下午2.5 mg。7月29日凌晨5點(diǎn)，患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)精神亢奮，間斷言語(yǔ)錯(cuò)亂。復(fù)查電解質(zhì)，血鈉：135.7 mmol·L-1↓，血鉀：3.19 mmol·L-1↓。根據(jù)患者所應(yīng)用的藥物，查閱藥品說(shuō)明書(shū)和文獻(xiàn)資料，不排除是醋酸潑尼松片引起的精神異常，故暫停使用醋酸潑尼松片，并完善頭顱和垂體磁共振成像（MRI）檢查。7月30日—7月31日，患者仍精神亢奮，睡眠差，間斷言語(yǔ)錯(cuò)亂，譫語(yǔ)，飲食差。復(fù)查電解質(zhì)，血鈉最低達(dá)117.3 mmol·L-1↓，予糾正電解質(zhì)。患者入院期間監(jiān)測(cè)的電解質(zhì)情況見(jiàn)表1。7月31日給予患者氫化可的松注射液15 mg+5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注。17：00時(shí)，給予地西泮注射液10 mg+0.9%氯化鈉注射液250 mL，持續(xù)泵點(diǎn)鎮(zhèn)靜治療。8月1日—8月2日，患者精神亢奮癥狀明顯減輕，電解質(zhì)較之前好轉(zhuǎn)。頭MRI掃描未見(jiàn)明顯異常。垂體MRI提示，空泡蝶鞍。予氫化可的松注射液及地西泮注射液，劑量同前。并予左甲狀腺激素片12.5 μg。8月3日—8月6日，患者精神可，偶有言語(yǔ)錯(cuò)亂，夜間睡眠可，飲食可，治療同前，8月4日起停用地西泮注射液。8月7日，停用氫化可的松注射液，改為醋酸潑尼松片1.25 mg，每日一次，患者未再出現(xiàn)精神異常。8月9日，情況可，電解質(zhì)正常，患者出院。出院醫(yī)囑，醋酸潑尼松片1.25 mg qd，左甲狀腺素鈉12.5 μg早餐前半小時(shí)口服。

表1 患者住院期間監(jiān)測(cè)電解質(zhì)情況Tab 1 Monitorid the electrolyte during hospitalization

3 分析與討論

3.1 患者治療方案

患者垂體MRI提示空泡蝶鞍，檢查ACTH、皮質(zhì)醇、甲狀腺功能、生長(zhǎng)激素結(jié)果均是低下，電解質(zhì)紊亂，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)，腺垂體功能減退癥診斷成立。治療方案是補(bǔ)充相應(yīng)的靶腺激素，維持正常的代謝和生理功能。先給予糖皮質(zhì)激素治療，穩(wěn)定后加用甲狀腺激素，最后考慮性激素的補(bǔ)充。感染、發(fā)熱等應(yīng)急情況下，劑量可增加2～3倍，病情穩(wěn)定后降至維持劑量[4]。糖皮質(zhì)激素中常用的有氫化可的松、潑尼松、可的松和地塞米松[4]。其中，氫化可的松是推薦用藥[2，5]，氫化可的松是體內(nèi)天然存在且具有活性的糖皮質(zhì)激素，不需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化，可直接被吸收。使用時(shí)單次或分次給藥，每日劑量一般在15～20 mg[5]。潑尼松和可的松需要在肝臟中轉(zhuǎn)化為潑尼松龍和氫化可的松后才有效。特殊情況下如依從性差時(shí)可使用長(zhǎng)效的糖皮質(zhì)激素[5]，但因其對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制效應(yīng)較強(qiáng)，不宜長(zhǎng)療程替代治療[6]。

3.2 糖皮質(zhì)激素藥物分析

3.2.1 糖皮質(zhì)激素引起精神異常 患者入院前無(wú)精神病史，未受到精神刺激，可排除精神疾病因素。應(yīng)用諾氏（Naranjo’s）評(píng)估表[7]進(jìn)行分析，回答及評(píng)分情況見(jiàn)表2。該患者評(píng)分為4分，即判斷患者精神異常與使用醋酸潑尼松片結(jié)果為“可能”。

表2 醋酸潑尼松片引起患者精神異常的諾氏評(píng)估結(jié)果Tab 2 Naranjo’s assessment results of the patient mental disorder caused by prednisone acetate tablets

糖皮質(zhì)激素半衰期有血漿半衰期和生物半衰期，真正反映激素作用時(shí)間的是生物半衰期[3]。潑尼松血漿半衰期為2.6～3 h，但其生物半衰期卻長(zhǎng)達(dá)18～36 h[2]。所以潑尼松在體內(nèi)代謝需要較長(zhǎng)時(shí)間，這可能是該患者停藥幾天后精神仍有異常的原因。

糖皮質(zhì)激素在生理劑量治療時(shí)一般無(wú)明顯不良反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素在藥理劑量時(shí)，可能會(huì)發(fā)生精神癥狀的不良反應(yīng)，如欣快感、激動(dòng)、譫妄、不安等[2]。長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素或大量使用者易出現(xiàn)此類不良反應(yīng)。冉婭娟等[8]曾報(bào)道，1例席漢綜合征患者應(yīng)用氫化可的松治療3 d后出現(xiàn)興奮、失眠、妄想等癥狀。尹壽祥等[9]報(bào)道1例腺垂體功能減退癥患者應(yīng)用大劑量氫化可的松琥珀酸鈉注射液后，出現(xiàn)情緒波動(dòng)大、答題不切題等精神異常癥狀。本例患者使用較小劑量醋酸潑尼松片在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生精神異常的不良反應(yīng)實(shí)屬少見(jiàn)。引起精神異常癥狀的原因，可能是糖皮質(zhì)激素引起神經(jīng)細(xì)胞膜超極化，選擇性抑制自發(fā)性電活動(dòng)，增強(qiáng)多巴胺-β-羥化酶及苯乙胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶的活性，增加去甲腎上腺素、腎上腺素的合成，去甲腎上腺素通過(guò)抑制色氨酸羥化酶活性，降低中樞5-羥色胺濃度，擾亂神經(jīng)遞質(zhì)間的平衡，從而導(dǎo)致情緒及行為異常[8，10]。

3.2.2 患者個(gè)體化給藥方案分析 患者停用激素后，會(huì)進(jìn)一步加重低鈉血癥。藥師建議盡早啟用激素治療。在激素選擇上，可以考慮使用鹽皮質(zhì)激素?；颊咛幱诘外c血癥狀態(tài)，鹽皮質(zhì)激素對(duì)人體起著保鈉、保水和排鉀的作用，在維持人體正常水鹽代謝、體液容量和滲透平衡方面有著重要的作用[2]，如氟氫可的松片，對(duì)維持電解質(zhì)平衡是有利的。但未找到可供體內(nèi)使用氟氫可的松制劑?？煽紤]使用具有較強(qiáng)鹽皮質(zhì)激素作用的糖皮質(zhì)激素，也可增強(qiáng)保鈉作用。糖皮質(zhì)激素中，鹽皮質(zhì)激素活性由強(qiáng)到弱依次為氫化可的松、可的松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍[11]。藥師推薦氫化可的松，小劑量使用，醫(yī)師采納。7月31日，選擇氫化可的松注射液每日15 mg，經(jīng)過(guò)觀察，患者未再出現(xiàn)精神異常。應(yīng)用7 d后，改為醋酸潑尼松片1.25 mg口服。醋酸潑尼松片是臨床上常用的糖皮質(zhì)激素，在一些自身免疫性疾病如腎病綜合征、風(fēng)濕、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等的治療中具有較好的效果[12]，在腺垂體功能減退癥患者中應(yīng)用也較為廣泛。藥師認(rèn)為，也可選擇氫化可的松片，雖為短效制劑，但具有比潑尼松片更為強(qiáng)效的糖皮質(zhì)激素活性及鹽皮質(zhì)激素，且患者在應(yīng)用氫化可的松注射液期間，未出現(xiàn)不良反應(yīng)。重新應(yīng)用醋酸潑尼松片，需要更加認(rèn)真地觀察患者在精神狀態(tài)、生活、飲食等方面是否有異常。

對(duì)激素補(bǔ)充的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，一是觀察患者癥狀和體征，能否滿足日常生活，毛發(fā)稀疏是否得到好轉(zhuǎn)，月經(jīng)是否恢復(fù)等。另外，實(shí)驗(yàn)室檢查如腎上腺功能、甲狀腺功能、性腺激素等相關(guān)指標(biāo)是否改善，也是非常有意義的。患者日后的用藥評(píng)價(jià)，還需要臨床藥師后續(xù)的隨診及相關(guān)指標(biāo)的檢查，來(lái)綜合判斷激素的選擇及劑量是否適宜。

3.3 甲狀腺激素藥物分析

在補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上，應(yīng)給予甲狀腺激素，否則可能誘發(fā)垂體前葉功能減退癥危象[6]。甲狀腺激素宜從小劑量起服用，緩慢遞增劑量。目前首選左甲狀腺素鈉治療已無(wú)爭(zhēng)議?；颊咴谑褂锰瞧べ|(zhì)激素穩(wěn)定后加用左甲狀腺素鈉片12.5 μg qd。左甲狀腺素鈉片一般起始劑量25～50 μg·d-1，數(shù)周內(nèi)增至100～200 μg·d-1[2]。藥師對(duì)患者進(jìn)行用藥交代，左甲狀腺素鈉片在早餐前至少半小時(shí)服用，長(zhǎng)期用藥，不可自行停用。定期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，根據(jù)結(jié)果調(diào)整用藥，服藥期間若出現(xiàn)心悸、震顫、嘔吐等不適情況，及時(shí)告知醫(yī)師和藥師[13]。

甲狀腺功能減退也可能引起精神癥狀。表現(xiàn)為言行遲鈍、神情淡漠、少言，甚至抑郁、幻覺(jué)等。另外，甲狀腺功能減退患者大腦對(duì)藥物的反應(yīng)閾值降低，對(duì)治療的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)可能異常敏感，表現(xiàn)出較為明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮，甚至引起精神異常癥狀[14-16]。

3.4 糾正低鈉血癥用藥分析

患者伴低鈉血癥，補(bǔ)鈉治療。補(bǔ)鈉過(guò)程要嚴(yán)格把控用量和速度，速度不可過(guò)快。每日血鈉升高的速度為4～8 mmol·L-1，24 h小于10 mmol·L-1，48 h小于18 mmol·L-1，72 h小于20 mmol·L-1，直至血鈉濃度達(dá)到130 mmol·L-1[17]。

7月26日，給予患者補(bǔ)充10%NaCl 40 mL，7月27日患者的血鈉為132.5 mmol·L-1，較入院時(shí)提升了8 mmol·L-1，補(bǔ)鈉速度適宜。

糖皮質(zhì)激素缺乏可引起低鈉血癥，低鈉血癥也可能使患者對(duì)外源性的糖皮質(zhì)激素更敏感。低鈉血癥也可能會(huì)導(dǎo)致精神異常，如抑郁、易怒、性格改變等情緒的出現(xiàn)[17]。根據(jù)2016年《老年低鈉血癥的診治中國(guó)專家共識(shí)》，血鈉＜125 mmol·L-1為重度低鈉血癥，7月31日患者血鈉最低達(dá)117.3 mmol·L-1，達(dá)到重度低鈉血癥。因此，患者也可能因低鈉血癥加重精神異常。

根據(jù)以上分析，不除外患者應(yīng)用醋酸潑尼松片引起精神異常，疾病因素也有可能導(dǎo)致或加重精神異常。對(duì)腺垂體功能減退癥患者，合理使用糖皮質(zhì)激素是提高療效，減少不良反應(yīng)的關(guān)鍵[11]。應(yīng)根據(jù)藥物的藥動(dòng)學(xué)特征和病情特點(diǎn)，選擇適合的藥物，調(diào)整劑量和用藥時(shí)間，可減少糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)的發(fā)生[18]。

4 結(jié)論

臨床藥師參與1例腺垂體功能減退癥患者治療的全過(guò)程，與醫(yī)師多次探討用藥問(wèn)題，在藥物選擇及劑量上提出建議，取得了較為滿意的效果。住院期間，對(duì)患者家屬進(jìn)行多次溝通及用藥教育，做好用藥交代，出院時(shí)加強(qiáng)用藥宣教，快速有效解決臨床中遇到的問(wèn)題。