王樂丹，李高春，李輝軍（通信作者）

浙江省臺(tái)州醫(yī)院 （浙江 臺(tái)州 317000）

隨著全球人口老齡化、社會(huì)城市化程度的加深及人們生活方式的改變，糖尿病發(fā)病率呈逐年快速上升趨勢，并已成為全球性公共衛(wèi)生問題[1]。糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是一種由糖尿病導(dǎo)致的視網(wǎng)膜微血管損害性疾病，也是中老年患者不可逆的致盲病因之一[2]。由于DR 早期表現(xiàn)為微血管病變，因此該病長期被認(rèn)為是一種血管性病變[3]。但近年來的研究表明，DR不僅是一種眼部血管源性疾病，還是一種神經(jīng)與血管相互影響的多組織病變[4]。Agarwal 等[5]的研究顯示，糖尿病視網(wǎng)膜神經(jīng)變性（diabetes retinal neurodegeneration，DRN）可能是DR 的早期發(fā)病因素之一。該研究指出，DRN 可導(dǎo)致眼部反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增生和神經(jīng)細(xì)胞凋亡，且視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（retinal ganglion cells，RGCs）和無長突細(xì)胞是最先受到影響的神經(jīng)元。RGCs 主要存在于視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（retinal nerve fiber layer，RNFL）、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層（ganglion cell layer，GCL）、內(nèi)叢狀層（inner plexiform layer，IPL）。以上3 層視網(wǎng)膜內(nèi)層結(jié)構(gòu)分別代表RGCs 的軸突、細(xì)胞體、樹突，為神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體（ganglion cell complex，GCC）[6]。RGCs 凋亡可能是導(dǎo)致患者視功能不可逆損傷的主要原因，而GCC 厚度則可作為評估RGCs 凋亡的依據(jù)[7]。

光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）常被用于視網(wǎng)膜內(nèi)部結(jié)構(gòu)的測量，可提供高質(zhì)量的影像信息，且具有快速、無創(chuàng)的優(yōu)勢，已被廣泛地應(yīng)用于DR 的早期診斷及相關(guān)性研究。DRN 的早期評估有助于識別高風(fēng)險(xiǎn)DR 患者，甚至可在視網(wǎng)膜出現(xiàn)微血管變化前進(jìn)行有效的判斷與預(yù)測[8-9]。基于此，本研究采用OCT 檢測無DR的2 型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2，T2DM）患者在DRN 早期的視網(wǎng)膜神經(jīng)組織變化，并分析探討其意義，以期拓展DR 的早期篩查指標(biāo)，為DR的早期診斷和預(yù)防提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用橫斷面研究設(shè)計(jì)，選取2022 年1—10 月我院收治的32 例無DR 的T2DM 患者（32 眼）作為試驗(yàn)組，以年齡、性別匹配的32 名健康者（32 眼）作為對照組。試驗(yàn)組男16 例，女16 例；平均年齡（59.09±4.01）歲，平均眼壓（14.49±2.97）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），平均T2DM 病程（12.47±5.13）年。對照組男15 例，女17 例；平均年齡（57.72±4.87）歲，平均眼壓（15.01±2.56）mmHg。兩組性別、年齡、眼壓比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均自愿簽署知情同意書。

試驗(yàn)組納入標(biāo)準(zhǔn)：符合T2DM 診斷；T2DM 病程≥5 年；無DR 的臨床證據(jù)；無DR 治療史（眼內(nèi)抗血管內(nèi)皮生長因子注射或視網(wǎng)膜激光光凝治療）；無黃斑病變、眼外傷等其他影響眼底觀察的眼病。對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：無眼科疾病，與 T2DM 組年齡性別相匹配的健康人。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在可能引起眼部異常的心腦血管疾病、神經(jīng)退行性疾病等其他全身??；患有青光眼、視網(wǎng)膜靜脈阻塞等可導(dǎo)致視網(wǎng)膜及視神經(jīng)異常的疾??；既往有眼部手術(shù)、有創(chuàng)檢查及治療史。

1.2 方法

兩組均行常規(guī)血液指標(biāo)檢查（包括空腹血糖、糖化血紅蛋白、三酰甘油、膽固醇、血尿酸、血肌酐等）與眼部檢查（包括最佳矯正視力、眼壓、眼前節(jié)裂隙燈生物顯微鏡、眼底情況等），并采用海德堡Spectralis OCT 儀進(jìn)行檢查：將黃斑區(qū)分為3 個(gè)同心圓，即中央?yún)^(qū)（直徑≤1 mm）、內(nèi)環(huán)區(qū)（直徑>1～3 mm）和外環(huán)區(qū)（直徑>3～6 mm），其中內(nèi)外環(huán)區(qū)由2 條放射線分為上方、顳側(cè)、下方和鼻側(cè)4 個(gè)象限，因此黃斑區(qū)共分為9 個(gè)區(qū)域（中央?yún)^(qū)、上方內(nèi)環(huán)區(qū)、顳側(cè)內(nèi)環(huán)區(qū)、下方內(nèi)環(huán)區(qū)、鼻側(cè)內(nèi)環(huán)區(qū)、上方外環(huán)區(qū)、顳側(cè)外環(huán)區(qū)、下方外環(huán)區(qū)和鼻側(cè)外環(huán)區(qū)），采用volume scan 掃描模式（20°×20°）[10]檢測以上9 個(gè)區(qū)域的黃斑RNFL（mRNFL）、GCL、IPL 及視網(wǎng)膜厚度（見圖1）；將視盤分為上方、下方、鼻側(cè)、顳側(cè)4 個(gè)區(qū)域，采用Fast RNFL Thickness 3.4 掃描模式（掃描深度2 mm，軸向分辨率5 μm，橫向分辨率10 μm）檢測視盤RNFL（pRNFL）厚度，及全周pRNFL 平均厚度。

圖1 OCT 掃描圖像

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組黃斑區(qū)mRNFL、GCL、IPL、視網(wǎng)膜厚度，以及視盤pRNFL 厚度與全周pRNFL 平均厚度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用K-S檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的資料以±s 表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組黃斑區(qū)mRNFL、GCL、IPL、視網(wǎng)膜厚度比較

黃斑區(qū)9 個(gè)區(qū)域中，試驗(yàn)組下方外環(huán)區(qū)、鼻側(cè)外環(huán)區(qū)mRNFL 厚度低于對照組，中央?yún)^(qū)、上方內(nèi)環(huán)區(qū)、顳側(cè)內(nèi)環(huán)區(qū)、下方內(nèi)環(huán)區(qū)、鼻側(cè)內(nèi)環(huán)區(qū)的GCL 厚度低于對照組，上方內(nèi)環(huán)區(qū)、顳側(cè)內(nèi)環(huán)區(qū)、下方內(nèi)環(huán)區(qū)、鼻側(cè)內(nèi)環(huán)區(qū)的IPL 厚度低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1～3；兩組黃斑區(qū)9 個(gè)區(qū)域的視網(wǎng)膜厚度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

表1 兩組黃斑區(qū)mRNFL 厚度比較（μm，±s）

表1 兩組黃斑區(qū)mRNFL 厚度比較（μm，±s）

注：mRNFL 為黃斑視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層

組別眼數(shù)中央?yún)^(qū)上方內(nèi)環(huán)區(qū)顳側(cè)內(nèi)環(huán)區(qū)對照組3213.38±1.4524.91±2.1618.56±2.96試驗(yàn)組3213.23±1.3724.66±2.7718.34±2.57 t 0.4250.4030.317 P 0.6720.6880.753組別眼數(shù) 下方內(nèi)環(huán)區(qū)鼻側(cè)內(nèi)環(huán)區(qū)上方外環(huán)區(qū)對照組3225.09±1.6921.69±3.0035.09±4.03試驗(yàn)組3224.91±2.0421.28±2.7634.81±3.37 t 0.3840.5690.302 P 0.6900.5750.763組別眼數(shù) 顳側(cè)外環(huán)區(qū)下方外環(huán)區(qū)鼻側(cè)外環(huán)區(qū)對照組3221.25±2.2736.72±3.5837.03±4.90試驗(yàn)組3220.33±3.1734.91±3.2434.47±4.11 t 1.3352.1212.264 P 0.1870.0380.027

表2 兩組黃斑區(qū)GCL 厚度比較（μm，±s）

表2 兩組黃斑區(qū)GCL 厚度比較（μm，±s）

注：GCL 為神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層

組別眼數(shù)中央?yún)^(qū)上方內(nèi)環(huán)區(qū)顳側(cè)內(nèi)環(huán)區(qū)對照組3214.46±1.6851.91±3.1846.00±4.30試驗(yàn)組3213.42±2.1349.75±3.1243.31±3.36 t 2.1692.7432.788 P 0.0340.0080.007組別眼數(shù) 下方內(nèi)環(huán)區(qū)鼻側(cè)內(nèi)環(huán)區(qū)上方外環(huán)區(qū)對照組3250.59±3.3350.94±3.6536.41±3.93試驗(yàn)組3248.34±2.8247.22±4.0435.47±3.47 t 2.917 3.8651.014 P 0.005<0.0010.314組別眼數(shù) 顳側(cè)外環(huán)區(qū)下方外環(huán)區(qū)鼻側(cè)外環(huán)區(qū)對照組3235.31±4.4133.78±4.4340.09±6.64試驗(yàn)組3234.75±3.6133.03±3.0638.22±4.33 t 0.5560.7981.334 P 0.5800.4280.188

表3 兩組黃斑區(qū)IPL 厚度比較（μm，±s）

表3 兩組黃斑區(qū)IPL 厚度比較（μm，±s）

注：IPL 為內(nèi)叢狀層

組別眼數(shù)中央?yún)^(qū)上方內(nèi)環(huán)區(qū)顳側(cè)內(nèi)環(huán)區(qū)對照組3219.72±1.6641.13±2.4239.03±3.40試驗(yàn)組3219.16±1.5338.69±3.1236.78±3.27 t 1.403 3.4962.698 P 0.167<0.0010.009組別眼數(shù) 下方內(nèi)環(huán)區(qū)鼻側(cè)內(nèi)環(huán)區(qū)上方外環(huán)區(qū)對照組3240.16±2.6041.06±3.3429.88±3.02試驗(yàn)組3237.75±3.7238.25±3.0129.66±2.77 t 3.004 3.5350.304 P 0.004<0.0010.764組別眼數(shù) 顳側(cè)外環(huán)區(qū)下方外環(huán)區(qū)鼻側(cè)外環(huán)區(qū)對照組3232.97±3.0927.97±3.0830.69±3.65試驗(yàn)組3232.28±3.4027.66±3.3830.06±3.07 t 0.8500.3830.747 P 0.3990.7030.461

表4 兩組黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度比較（μm，±s）

表4 兩組黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度比較（μm，±s）

組別眼數(shù)中央上方內(nèi)環(huán)顳側(cè)內(nèi)環(huán)對照組32 271.84±13.11 339.41±14.80 334.50±13.52試驗(yàn)組32 269.44±10.10 337.78±13.71 331.25±14.18 t 0.8200.4570.938 P 0.4150.6490.352組別眼數(shù)下方內(nèi)環(huán)鼻側(cè)內(nèi)環(huán)上方外環(huán)對照組32 334.56±14.62 337.84±15.50 306.19±11.42試驗(yàn)組32 332.34±10.92 336.59±13.67 305.28±10.28 t 0.6880.3420.335 P 0.4940.7330.738組別眼數(shù)顳側(cè)外環(huán)下方外環(huán)鼻側(cè)外環(huán)對照組32 289.69±10.95 299.53±11.17 300.10±10.14試驗(yàn)組32 286.44±11.52 295.70±12.53 297.47±12.87 t 1.1571.2910.908 P 0.2530.2030.367

2.2 兩組視盤pRNFL 厚度及全周pRNFL 平均厚度比較

視盤4 個(gè)區(qū)域中，試驗(yàn)組視盤上方、下方、鼻側(cè)的pRNFL 厚度均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組視盤顳側(cè)pRNFL 厚度及全周pRNFL 平均厚度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表5。

表5 兩組視盤pRNFL 厚度及全周pRNFL平均厚度比較（μm，±s）

表5 兩組視盤pRNFL 厚度及全周pRNFL平均厚度比較（μm，±s）

注：pRNFL 為視盤視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層

組別 眼數(shù)上方下方顳側(cè)鼻側(cè)平均對照組 32 113.59±11.33 115.80±11.31 77.82±7.37 84.73±8.86 97.25±9.13試驗(yàn)組 32 105.51±9.12 103.15±10.64 76.68±7.47 75.64±7.55 93.82±8.26 t 3.143 4.6090.615 4.4171.576 P 0.003<0.0010.541<0.0010.120

3 討論

DR 是糖尿病的常見并發(fā)癥之一。糖尿病患者是否出現(xiàn)DR 與病程長短、血糖控制水平、個(gè)體差異性等因素密切相關(guān)。RGCs 是視網(wǎng)膜中最易受損的神經(jīng)細(xì)胞，在DRN 過程中可最先被檢測到[11]。

GCC 各層厚度在一定程度上反映了RGCs 軸突、細(xì)胞體、樹突的改變，因此本研究采用OCT 測量無DR 的T2DM 患者視網(wǎng)膜神經(jīng)厚度的變化，探討視網(wǎng)膜神經(jīng)組織形態(tài)學(xué)改變對DRN的早期評估價(jià)值。

DRN 與微血管損傷同時(shí)存在，但目前臨床尚未闡明兩者的關(guān)系。Simó 等[12]的研究顯示，DRN的發(fā)生可能早于微血管損傷。另有研究報(bào)道，T2DM 患者發(fā)生微血管病變前已出現(xiàn)反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增生、細(xì)胞凋亡、神經(jīng)視網(wǎng)膜變薄及小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)絲的變化，表明DRN 是DR 的早期階段[13-14]。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組黃斑區(qū)下方外環(huán)區(qū)、鼻側(cè)外環(huán)區(qū)mRNFL 厚度低于對照組，視盤上方、下方、鼻側(cè)的pRNFL 厚度低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。這與Carpineto 等[15]的研究結(jié)果相似，說明T2DM 患者在出現(xiàn)DR 臨床表現(xiàn)前，其RNFL 厚度已經(jīng)發(fā)生變化，神經(jīng)纖維出現(xiàn)異常和丟失。還有研究表明，DRN 時(shí)RGCs 發(fā)生變性，但由于黃斑區(qū)軸突相對較薄及存在個(gè)體差異等原因，使得黃斑區(qū)的軸突丟失可能無法被精確檢測[16-17]。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組黃斑區(qū)中央?yún)^(qū)和4 個(gè)內(nèi)環(huán)區(qū)的GCL 厚度低于對照組，且4 個(gè)內(nèi)環(huán)區(qū)的IPL 厚度低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。這可能與內(nèi)環(huán)區(qū)RGCs 密度最大有關(guān)。有研究顯示，RGCs 發(fā)生凋亡時(shí)，首先出現(xiàn)樹突收縮，導(dǎo)致IPL 厚度變薄，隨后出現(xiàn)細(xì)胞體和軸突喪失[18]。黃斑區(qū)是視網(wǎng)膜中視覺最敏感的區(qū)域，其結(jié)構(gòu)變化最具代表性。因此，視網(wǎng)膜神經(jīng)組織中的內(nèi)環(huán)區(qū)GCL 和IPL 厚度對DRN 的預(yù)測價(jià)值最高。

本研究結(jié)果顯示，兩組9 個(gè)區(qū)域的視網(wǎng)膜厚度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。此與Chen 等[19]的研究結(jié)果一致，進(jìn)一步說明無DR的T2DM 患者的視網(wǎng)膜厚度與正常視網(wǎng)膜厚度相似。原因可能是由于微血管不穩(wěn)定或視網(wǎng)膜損傷造成的輕微炎癥和水腫，導(dǎo)致視網(wǎng)膜厚度補(bǔ)償性增加，掩蓋了DRN 引起的其他層厚度減少的現(xiàn)象。Chhablani 等[6]研究發(fā)現(xiàn)，DR 患者的視網(wǎng)膜內(nèi)部發(fā)生了一系列生理病理變化，其中包括視網(wǎng)膜增厚現(xiàn)象。因此，視網(wǎng)膜分層監(jiān)測對DRN 早期評估和DR早期篩查具有不可替代的重要性。

綜上所述，本研究結(jié)果支持T2DM 患者在出現(xiàn)臨床血管變化之前已經(jīng)發(fā)生DRN 的假設(shè)，黃斑區(qū)有可能成為整合結(jié)構(gòu)和功能信息早期檢測神經(jīng)退化的最佳區(qū)域。盡管這些變化不會(huì)直接影響患者的視力，但可以幫助預(yù)測臨床上明顯的血管改變。目前，臨床對于DR 患者的治療主要傾向于保護(hù)視網(wǎng)膜血管的晚期干預(yù)，對于神經(jīng)保護(hù)作用的關(guān)注較少。因此，未來需要進(jìn)一步探討糖尿病早期DRN 的發(fā)生機(jī)制及其變化過程，評估功能整合和結(jié)構(gòu)檢測的臨床價(jià)值。早期神經(jīng)保護(hù)干預(yù)可能是一種治療DR 患者的新策略，黃斑內(nèi)環(huán)區(qū)GCL 和IPL 厚度可為臨床早期診斷DRN 提供形態(tài)學(xué)指標(biāo)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突