李玲，陸燕，葉放，周學平

1. 南京中醫(yī)藥大學泰州附屬醫(yī)院，江蘇 泰州 225300

2. 江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029

3. 南京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院國醫(yī)大師周仲瑛傳承研究工作室，江蘇 南京 210029

結締組織?。–TD）是一類免疫功能紊亂的慢性炎癥性疾病，常累及全身多個臟器及系統(tǒng)。其中肺臟作為結締組織病受累的器官之一，間質(zhì)性肺病（ILD）發(fā)病率逐年升高，后期轉(zhuǎn)變?yōu)榉伍g質(zhì)纖維化，引起呼吸衰竭，是造成CTD 直接或間接死亡的原因[1]。結締組織病合并間質(zhì)性肺病（CTD-ILD）是西醫(yī)學病名，中醫(yī)學尚無與之完全相對應的病名。因其臨床表現(xiàn)以干咳、咯痰、胸悶、氣喘為主，中醫(yī)學者認為肺痹、肺痿均可描述此類疾病[2]，隨著中醫(yī)學者研究本病日益增多，其療效與優(yōu)勢逐漸體現(xiàn)[3-5]。

首屆國醫(yī)大師周仲瑛教授從醫(yī)七十余載，在辨治CTD-ILD 方面有其獨特經(jīng)驗，用藥精妙，療效顯著。本研究收集和整理了周仲瑛教授辨治CTD-ILD的醫(yī)案，現(xiàn)通過數(shù)據(jù)挖掘?qū)χ苤夔淌谥委煴静〉呐R證思路和用藥特點分析如下。

1 臨床資料

1.1 病案來源本研究病案來源于國醫(yī)大師周仲瑛教授工作室的臨床醫(yī)案數(shù)據(jù)庫，對該數(shù)據(jù)庫CTDILD 病案進行提取，將結果導出構建周仲瑛教授治療CTD-ILD 的數(shù)據(jù)庫，按納入排除標準篩選出128 份醫(yī)案。

1.2 納入標準符合《2018 中國結締組織病相關間質(zhì)性肺病診斷和治療專家共識》[6]診斷為CTD-ILD；醫(yī)案數(shù)據(jù)完整，且就診次數(shù)在2 次及以上。

1.3 排除標準醫(yī)案數(shù)據(jù)不完整或缺失無法完善者；就診次數(shù)不足2 次；重復醫(yī)案。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范數(shù)據(jù)規(guī)范化操作參考《中醫(yī)臨床醫(yī)案數(shù)據(jù)挖掘研究數(shù)據(jù)規(guī)范化標準》執(zhí)行。規(guī)范化中醫(yī)藥術語標準參照第七版中醫(yī)藥高等教育教材《中醫(yī)診斷學》；使用的藥物參照《中國藥典》及第七版中醫(yī)藥行業(yè)高等教育教材《中藥學》和《中華本草》對藥物名稱進行規(guī)范。

1.5 數(shù)據(jù)分析采用數(shù)據(jù)處理平臺SPSS Modeler18.0和SPSS26.0 對醫(yī)案數(shù)據(jù)進行頻數(shù)分析、關聯(lián)分析及聚類分析，對計量性趨勢數(shù)據(jù)運用EXCEL2019 進行數(shù)據(jù)處理與解構分析。

2 結果

2.1 病種頻次分析按納入排除標準篩選出128 份CTD-ILD 醫(yī)案，涉及病種及分布，見表1。

表1 病種頻數(shù)分析

2.2 癥狀頻次分析共有151 個癥狀，頻次≥10 次的所有癥狀中咳嗽、口干、氣喘、胸悶、痰黏、疲勞乏力是最主要的癥狀，頻率遠大于其他癥狀。見表2。

表2 癥狀頻數(shù)分析（頻次≥10 次）

2.3 舌象頻數(shù)分析頻次≥10 次的所有舌象中舌質(zhì)暗、苔薄黃膩頻率最高，明顯高于其他舌象頻率。見表3。

表3 舌象頻數(shù)分析（頻次≥10 次）

2.4 脈象頻數(shù)分析頻次≥5 次的所有脈象。其中脈細滑、脈細、脈小滑數(shù)頻率顯著高于其他脈象。見表4。

表4 脈象頻數(shù)分析（頻次≥5 次）

2.5 病機頻數(shù)分析頻次≥5 次的病機，其中氣陰兩傷、痰瘀阻肺頻率顯著高于其他病機。見表5。

表5 病機頻數(shù)分析（頻次≥5 次）

2.6 藥物頻數(shù)分析在128 份醫(yī)案中，共涉及中藥193 味，藥物頻次≥30 次的中藥，高頻藥物有南沙參、北沙參、麥冬、蘇子、太子參、炙僵蠶、桃仁、炙桑白皮、生黃芪、老鸛草等。見表6。

表6 藥物頻數(shù)分析（頻次≥30 次）

2.7 CTD-ILD 癥狀與病機關聯(lián)結果運用關聯(lián)規(guī)則算法，分析CTD-ILD 各癥狀與病機之間的內(nèi)在聯(lián)系，提取支持度＞10%且置信度＞22%的代表性癥狀，見圖1。結果顯示氣陰兩傷與痰少、便溏、納差、口干、咯痰、咳嗽、疲勞乏力置性度較高；痰瘀阻肺與關節(jié)疼痛、咯痰、痰少、氣喘、咳嗽置性度較高；肝腎虧虛與關節(jié)疼痛置性度較高；脾虛肺弱與便溏置性度較高。

2.8 CTD-ILD 病機與藥物關聯(lián)結果 見圖2。提取支持度＞9%且置信度＞40%的病機與藥物關聯(lián)項集。氣陰兩傷與南沙參、北沙參、麥冬、太子參、黃芪的置信度較高，痰瘀阻肺與紫蘇子、桃仁、魚腥草、炙僵蠶、澤漆、法半夏、老鸛草置信度較高。

圖2 病機與藥物關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡圖

2.9 聚類分析見圖3。使用SPSS Statistics 21.0 統(tǒng)計軟件對高頻藥物進行系統(tǒng)聚類分析。

圖3 中藥聚類分析樹狀圖

為進一步探求這128 份醫(yī)案中周仲瑛教授的辨治及用藥經(jīng)驗的共性，根據(jù)K-均值聚類分析方法進行研究，得出4 類組合。見表7。

表7 中藥聚類組合

3 討論

3.1 病證結合、審證求機是辨治CTD-ILD 的原則從病種及癥脈頻次數(shù)據(jù)表分析得知，咳嗽、氣喘、胸悶、咯痰是CTD-ILD 最主要的癥狀。從癥狀頻次表中還可見關節(jié)疼痛、晨僵、口眼干澀、氣短、乏力、皮疹隱隱、肌膚甲錯等肺外癥狀，周仲瑛教授認為CTD-ILD 雖肺內(nèi)癥狀大多相似，但因原發(fā)病種不同，機制復雜，往往表現(xiàn)肺外癥狀的差異性。類風濕關節(jié)炎伴隨關節(jié)疼痛，晨僵，腫脹；干燥綜合征多有口眼干澀，氣短，乏力；系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎患者，常見發(fā)熱，皮疹隱隱，肌無力；硬皮病患者，肌膚甲錯，雷諾現(xiàn)象。周仲瑛教授臨床舌脈辨證，常見多種病理因素錯雜所致。舌質(zhì)暗，隱紫，脈細弦，多因本病“久病入絡”，血流不暢成瘀；苔黃薄膩或舌邊齒印，脈弦滑，多由痰濕內(nèi)生所致；如舌干，有裂紋，脈細弦，考慮精血虧虛不能濡養(yǎng)。

從病機頻次統(tǒng)計可以看出，主要病機有氣陰兩傷、痰瘀阻肺、肝腎虧虛、脾虛肺弱、風濕痹阻等。CTD-ILD 臨床癥候錯綜復雜，周仲瑛教授強調(diào)“審證求機”，抓住潛在病機、隱證存在及證候動態(tài)演變的內(nèi)在本質(zhì)[7]。本病外感邪實，痹阻機體，導致氣血津液運化失司，《臨證指南醫(yī)案》謂：“風寒濕三氣合而為痹，然經(jīng)年累月，外邪留著，氣血皆傷，其化為敗瘀凝痰?！惫士梢婏L濕痹阻，痰瘀阻肺。此病遷延日久，損耗本體，累及臟腑，故病機常見氣陰兩傷、肝腎虧虛、脾虛肺弱。

周仲瑛教授認為不同疾病的發(fā)病特點，應當緊扣病證結合的辨治思路。從癥狀和病機關聯(lián)挖掘結果得知干咳、氣喘、胸悶，口干，乏力，關節(jié)疼痛，多見于干燥綜合征和類風濕關節(jié)炎患者，常和氣陰兩傷、風濕痹阻相關聯(lián)；咯痰，皮疹隱隱，肌膚甲錯，乏力，便溏癥狀多見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、硬皮病等患者，常與痰瘀互結、脾虛肺弱、肝腎虧虛相關聯(lián)。

3.2 通潤之法，復法施治是治療CTD-ILD 的關鍵周仲瑛教授認為疑難雜癥普遍存在復合病機兼夾、復雜、多變等致病特征[8]，故在本病治療時擅長“知常達變，復法施治”，這不是簡單的病機疊加，而是對疾病本質(zhì)的理解。本病邪久羈之，臟腑失調(diào)，虛實夾雜，周仲瑛教授提出以通、潤二法治之。當痰濕、血瘀等有形之邪痹阻機體，應以“通”為用，祛邪治標，使得邪去滯散。同時肺為嬌臟，喜潤而惡燥，脾腎乃先后天之本，久病耗之，均需“潤”養(yǎng)臟腑，使得肺脾腎得以充養(yǎng)，固本之源。

從用藥頻次和病機藥物關聯(lián)分析得知，止咳化痰藥、活血化瘀藥、祛風除濕藥，多是通法代表藥物，用于痰瘀互結，風濕痹阻證；益氣養(yǎng)陰藥、補益肺脾藥、補益肝腎多為潤法代表藥物，常與氣陰兩傷、脾虛肺弱、肝腎虧虛相關聯(lián)。

從中藥頻次表分析，128 份處方共涉及193 味中藥，止咳化痰藥使用頻率較多，周仲瑛教授提及痰邪因性質(zhì)不同故祛痰之藥有別。如見黃痰，質(zhì)黏，常用黃芩、竹茹、魚腥草等清熱化痰藥；如見痰清，色白，有沫，多用紫蘇子、干姜、桂枝等溫化寒痰藥；若清晨或餐后咯痰，多為濕痰，可用茯苓、陳皮、法半夏；若痰厚濁難咯，喘憋，用桑白皮、葶藶子；對于風痰頑疾，久病入絡，周仲瑛教授善用蟲類藥搜風剔絡，常用僵蠶、地龍；還擅用澤漆配伍桑白皮、地骨皮治療肺熱咳喘；澤漆與半夏合用，多見于痰飲喘咳。但澤漆有毒，故臨床不宜久用，用量需謹慎。

此外，按藥物功效歸類，活血化瘀藥使用的頻次排序居前位?！督饏T鉤玄》曰：“痰挾瘀血，遂成窠囊?！薄堆C論》曰：“須知痰水之壅由瘀血使然?！本菍μ叼龌セ恼撌?。周仲瑛教授認為痰瘀病機復合轉(zhuǎn)化，互相膠著，在疾病中形成惡性循環(huán)，繼而耗傷生理之津血，故在化痰同時選用活血化瘀藥物，藥物頻次表中桃仁、茜草、丹參、鬼箭羽、蘇木等高頻出現(xiàn)。桃仁具有活血散瘀、止咳平喘、潤腸通便的功效，如遇大便干結者，肺與大腸相表里，更適合選用桃仁組方；茜草具有涼血活血、祛瘀通經(jīng)、治風濕痹痛的功效，蘇木的主要功效是行氣、破瘀、消腫、止痛，在關節(jié)痹痛方面選用此二藥，功效更優(yōu)；鬼箭羽具有活血化瘀、通經(jīng)活絡、解毒消腫的功用，周仲瑛教授多用鬼箭羽配伍生地黃、牡丹皮，起到?jīng)鲅龅淖饔?，可改善結締組織病中血管炎的病變。

《醫(yī)宗金鑒》所言“最虛之處，便是容邪之處”，“邪實”致使“肺虛”，“肺虛”易感“邪實”，循環(huán)往復，邪實本虛，惡相疊生。根據(jù)頻數(shù)分析和關聯(lián)規(guī)則分析結果顯示，本病多見氣陰兩傷證，脾虛肺弱，肝腎虧虛，故需加以“潤”之本源。高頻藥物表分析得知，南沙參、北沙參、麥冬、太子參、黃芪、炙鱉甲等養(yǎng)陰益氣藥，有清潤、溫潤、咸潤之別，潤而不膩，未阻礙氣運，得以滋養(yǎng)而不助邪。南、北沙參，麥冬為甘寒清潤之品，養(yǎng)陰生津、清熱、潤肺止咳，以養(yǎng)肺陰；太子參、黃芪溫潤之品，補益肺脾之氣；鱉甲咸潤，有潛陽滋陰、清熱除蒸、軟堅散結之功效，且能調(diào)節(jié)免疫，固本補虛。

3.3 數(shù)方并投，專藥多效從系統(tǒng)聚類分析所知，核心組方大致分為四列，從這些處方藥物的藥性及功效來看，第一列以益氣養(yǎng)陰、涼血化瘀為主；第二列以益氣養(yǎng)陰、祛痰通絡為主；第三列以健脾祛痰、補肺養(yǎng)陰為主；第四列以養(yǎng)陰益氣、補益肝腎、祛風除濕為主。每列組方都揭示了本病多由復合病機所致的實質(zhì)，周仲瑛教授在臨證中除了改善患者的肺系癥狀，并且針對原發(fā)病進行免疫調(diào)節(jié)。

聚類分析結果顯示，在四列核心組方中，養(yǎng)陰益氣為主要治則治法，核心方為沙參麥冬湯、麥門冬湯加減。結合周仲瑛教授實際診療病案數(shù)據(jù)分析，干燥綜合征合并間質(zhì)性肺病就診比例較高。因干燥綜合征患者多為津液枯涸，臟腑失去濡養(yǎng)，故多病在上中二焦，肺胃津傷，出現(xiàn)口眼干澀，少氣干咳，納差形瘦。病程日久，多易出現(xiàn)虛火灼肺，氣陰兩傷的局面?！稖夭l辨》曰：“燥傷肺胃陰分，或熱或咳者，沙參麥冬湯主之?！薄夺t(yī)學心悟》中的貝母瓜蔞散記載用于肺燥咳嗽，咯痰不利，咽喉干痛，舌紅少苔而干，故周仲瑛教授常用沙參麥冬湯、生脈散、貝母瓜蔞散加減，使得津布德澤，肺生光輝。

從聚類分析結果顯示，第一列中添加了清熱涼血化瘀的方藥，常以炙鱉甲、生地、地骨皮、功勞葉、桃仁、鬼箭羽為主，出自青蒿鱉甲湯、犀角地黃湯加減。《溫病條辨》曰：“夜熱早涼，熱退無汗，熱自陰來者，青蒿鱉甲湯主之?！毕堑攸S湯是清熱涼血散瘀專方。周仲瑛教授常選用2 湯治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎患者出現(xiàn)發(fā)熱、紅赤斑疹，血尿、蛋白尿等癥狀。第二列組方中止咳化痰藥中多以桑白皮、紫蘇子、橘皮、半夏、桔梗為主，以二陳湯為基礎方。周仲瑛教授選擇祛痰藥多配伍理氣藥，祛濕藥，使得氣順濕去則痰消。第三列組方中可以看出健脾祛濕的核心藥物有黨參、太子參、黃芪、茯苓、焦白術、玉竹、砂仁、炙甘草，來源于四君子湯和參苓白術散，周仲瑛教授認為肺脾氣虛，失于健運，水濕內(nèi)停；久病氣虛，累及陰血；肺虛痰滯，氣逆不降；故選用2 者補氣健脾，培土生金之法，治療肺脾氣虛兼夾痰濕的咳嗽證。第四列組方中，加用補益肝腎，祛風除濕為主的藥物，如老鸛草、腫節(jié)風、補骨脂、雞血藤、山萸肉、制黃精。年老病久肝腎虧虛時，陰虛及血，則筋脈失養(yǎng)，金水不生而肺燥，故周仲瑛教授多用雞血藤，山萸肉，制黃精、補骨脂，老鸛草等藥物填精潤燥，補益通絡。

通過對128 份醫(yī)案的挖掘數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)周仲瑛教授治療本病的特色用藥，往往一藥多效。功勞葉可清熱補虛，止咳化痰，補益肝腎，當結締組織病出現(xiàn)反復發(fā)熱，腰膝酸軟，伴有咳嗽氣喘時，周仲瑛教授善用此藥。白僵蠶既可治療結締組織病的關節(jié)痹痛及皮疹紅斑，對間質(zhì)性肺病的咳嗽、氣喘癥狀亦有效果。老鸛草具有祛風活血、祛痰鎮(zhèn)咳的作用，周仲瑛教授選擇老鸛草既治療結締組織病中的關節(jié)痹痛，又兼治間質(zhì)性肺病的咳嗽咯痰。穿山龍可以抑制免疫介質(zhì)釋放，抑制炎癥，有平喘、降糖等作用，周仲瑛教授使用穿山龍既治療結締組織病中的風濕痹痛，又緩解間質(zhì)性肺病氣喘的癥狀。

綜上所述，本研究通過數(shù)據(jù)挖掘?qū)χ苤夔淌诒嬷蜟TD-ILD 的經(jīng)驗進行分析總結，對指導臨床用藥有重要意義。但因納入的醫(yī)案病種分布及診次不均，可能給分析結果帶來一定的偏倚，加之數(shù)據(jù)挖掘方法有其自身局限性，還需深入臨床實踐驗證。