朱方，趙慧慧，蔣文，朱傳東

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibi-tors，ICIs）通過(guò)阻斷存在于免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞上的T細(xì)胞功能的負(fù)調(diào)控因子來(lái)拮抗腫瘤活性，包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）、程序性死亡受體-1（PD-1）和程序性死亡受體配體1（PD-L1）抗體［1-2］。其中CTLA-4抑制劑以伊匹單抗（ipilimumab）為代表，是一種抗CTLA-4的單克隆抗體，PD-1抑制劑是通過(guò)阻斷PD-1來(lái)調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化的IgG4抗體，包括進(jìn)口的帕博利珠單抗（pembrolizumab）和納武利尤單抗（nivolumab）、合資的信迪利單抗、國(guó)產(chǎn)的卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗、替雷利珠單抗。其中卡瑞利珠單抗自2018年12月獲批上市后及2020年12月進(jìn)入肺癌醫(yī)保目錄后，在臨床的可及性大大提高，獲得了臨床的廣泛應(yīng)用。PD-L1抑制劑是針對(duì)PD-L1的抗體，以阿特珠單抗（atezolizumab）、度伐利尤單抗（durvalumab）和阿維單抗（avelummab）為代表。免疫治療是這10年抗腫瘤治療領(lǐng)域最重要的進(jìn)步，在惡性黑色素瘤、淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、肝癌、三陰乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌等多種惡性腫瘤中導(dǎo)致了持久的腫瘤應(yīng)答［3-9］。

然而，隨著ICIs在臨床的廣泛應(yīng)用，其針對(duì)免疫系統(tǒng)可引發(fā)涉及多器官的免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs），也越來(lái)越被臨床關(guān)注和重視。irAEs是由于T細(xì)胞激活增加而導(dǎo)致的與使用ICIs相關(guān)的獨(dú)特且潛在威脅生命的毒性。irAEs與傳統(tǒng)化療的不良反應(yīng)截然不同，包括自身免疫性的皮疹、腸炎、肝炎、甲狀腺炎、肺炎、心肌炎等，大約5%～10%的病人會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的irAEs，如果發(fā)現(xiàn)不及時(shí)或者處理不到位，甚至可能發(fā)生致命性事故，所以不容忽視，其診斷、分級(jí)和處理也給臨床醫(yī)生帶來(lái)了新的課題［10-11］。其中以內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)包括垂體炎、甲狀腺功能減退癥（甲減）或亢進(jìn)癥（甲亢）、甲狀腺炎、性腺功能減退和1型糖尿病的發(fā)生率最高，據(jù)報(bào)道達(dá)到5%～20%［12-19］，對(duì)病人的生活質(zhì)量及預(yù)后影響較大。為了觀察ICIs對(duì)腫瘤病人內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)的不良反應(yīng)，本研究回顧性分析了本治療中心近3年進(jìn)行卡瑞利珠單抗治療的晚期肺癌病人管理及預(yù)后，為臨床醫(yī)生提供用藥參考及提醒。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019年1月1日至2021年12月31日于南京市第二醫(yī)院接受卡瑞利珠單抗治療的晚期非小細(xì)胞肺癌病人，共86例，所有病人均經(jīng)病理組織學(xué)明確診斷，其中有3例既往亞臨床甲減和1例為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎接受了卡瑞利珠單抗治療，也納入本研究，其余既往無(wú)內(nèi)分泌系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病，排除合并副瘤綜合征的病人。具體臨床特征見(jiàn)表1。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。所有病人治療前均簽署免疫治療知情同意書，免疫治療至少2周期。所有病人共經(jīng)歷482周期免疫治療，人均5.6個(gè)周期，其中因不良反應(yīng)無(wú)法耐受終止治療3例。每周期前均例行檢查甲狀腺功能（甲功）、血糖、甲狀旁腺素、性激素。

表1 接受卡瑞利珠單抗治療的晚期非小細(xì)胞肺癌86例臨床病理特征

1.2 治療方法 卡瑞利珠單抗：200 mg，靜脈滴注，每3周1次；聯(lián)合放療、化療、靶向或抗血管治療。用藥時(shí)監(jiān)測(cè)生命體征，定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能電解質(zhì)、血糖、甲功、PTH、性激素。

1.3 內(nèi)分泌系統(tǒng)irAEs的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 不良反應(yīng)評(píng)估依據(jù)2017年美國(guó)衛(wèi)生及公共服務(wù)部常見(jiàn)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0版［20］。1級(jí)：輕度，無(wú)癥狀或輕微，僅為臨床或診斷所見(jiàn)，無(wú)需治療。2級(jí)：中度，需要較小、局部或非侵入性治療，與年齡相當(dāng)?shù)墓ぞ咝匀粘Ｉ罨顒?dòng)受限。3級(jí)：嚴(yán)重或者具重要醫(yī)學(xué)意義但不會(huì)立即危及生命，致殘，自理性日常生活活動(dòng)受限。4級(jí)：危及生命，需要緊急治療。5級(jí)：與不良反應(yīng)相關(guān)的死亡。

1.3.1 甲功 甲亢：血清游離甲狀腺素（FT4）、總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）高于正常值（FT4正常值：12.0～22.0 pmol/L；TT3正常值：1.6～3.0 nmol/L），促甲狀腺素（TSH）低于正常值（0.27～4.20 mIU/L）。甲減：TSH高于正常值，F(xiàn)T4低于正常值。

1.3.2 垂體炎 一種或多種垂體激素（TSH或促腎上腺皮質(zhì)激素）缺乏癥加上磁共振成像（MRI）異常，或兩種或多種垂體激素缺乏癥并出現(xiàn)頭痛、視力改變、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、頭暈、低血壓、低血糖或低鈉血癥。

1.3.3 1型糖尿病 又稱自身免疫性糖尿病，表現(xiàn)為多尿、多飲、體質(zhì)量減輕、惡心或嘔吐的發(fā)生，血糖升高，抗體檢測(cè)包括谷氨酸脫羧酶、抗胰島素抗體、抗胰島細(xì)胞A、C肽和胰島素。

1.3.4 甲狀旁腺功能 甲狀旁腺功能減退癥（甲旁減）：指甲狀旁腺激素（PTH）分泌減少和（或）效應(yīng)不足所致的一組臨床綜合征，血PTH水平明顯降低或不成比例的正常，可診斷。甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（甲旁亢）：指甲狀腺產(chǎn)生過(guò)多的PTH導(dǎo)致的異常，可引起高鈣血癥（血鈣＞2.60 mmol/L）。

1.4 隨訪 截至2021年12月31日，以門診復(fù)查或住院的形式隨訪相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，中位隨訪時(shí)間為12.7個(gè)月，隨訪率100%。如有接受免疫治療不滿2周期、或因病情進(jìn)展侵犯內(nèi)分泌腺體者排除出本研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 28.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，分類變量使用頻數(shù)（百分比）［例（%）］的形式表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法比較組間差異，以P＜0.05作為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 甲狀腺相關(guān)不良反應(yīng) 在86例病人用藥過(guò)程中，共14例（16.3%）病人出現(xiàn)甲功異常，包括甲減11例（12.8%），甲亢2例（2.3%），甲狀腺炎1例（1.2%）。其中基線正常組新發(fā)甲減8例（9.3%），包括1級(jí)5例（5.8%），2級(jí)3例（3.5%），中位時(shí)間為12.0周，在3例基線內(nèi)分泌疾病病人中有2例為亞臨床甲減發(fā)展為2級(jí)甲減1例和3級(jí)甲減1例，1例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人出現(xiàn)2級(jí)甲減，中位發(fā)生時(shí)間為10.7周。所有2級(jí)和3級(jí)甲減病人均及時(shí)給予左甲狀腺素替代治療，2級(jí)病人在甲功恢復(fù)至1級(jí)或亞臨床甲減后繼續(xù)PD-1治療，3級(jí)病人則更換治療方案，停用卡瑞利珠單抗。2例（2.4%）甲亢病人為1級(jí)，無(wú)需特殊治療。甲狀腺炎病人1例（1.2%），甲功正常，無(wú)需特殊治療。

2.2 垂體不良反應(yīng) 病人中有1例（1.2%）老年男性，接受卡瑞利珠單抗治療8周后出現(xiàn)乳房發(fā)育，性激素提示泌乳素：121 μg/L，頭顱MRI提示垂體較前稍增大，考慮診斷垂體炎。予溴隱亭口服后泌乳素逐漸降至正常。病人后續(xù)繼續(xù)卡瑞利珠單抗免疫治療。

2.3 糖尿病 另外有1例（1.2%）老年男性病人，既往無(wú)糖尿病病史和家族史，身體質(zhì)量指數(shù)：17.3 kg/m2，在距首次卡瑞利珠單抗治療20周后出現(xiàn)煩渴、多飲多尿，消瘦，納差，空腹血糖19.1 mmol/L，餐后血糖＞33.3 mmol/L，尿酮體3+++，糖化血紅蛋白：8.2%，血?dú)夥治觯簆H：7.31，堿剩余：-6 mmol/L，碳酸氫根：19 mmol/L ，C肽（空腹）：0.47 μg/L，胰島素（空腹）：1.6 pmol/L，抗胰島素抗體AIA、胰島細(xì)胞抗體ICA、谷氨酸脫羧酶抗體均陰性。請(qǐng)內(nèi)分泌科會(huì)診：綜合病人病史、癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查，診斷符合1型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒。后予補(bǔ)液、胰島素皮下持續(xù)泵入，血糖穩(wěn)定后予胰島素每日多次皮下注射。后續(xù)免疫治療停用。

研究中有1例（1.2%）病人出現(xiàn)高鈣血癥（3.25 mmol/L），血磷：0.57 mmol/L，堿性磷酸酶：155.3 U/L，25羥維生素D：19.9 μg/L，PTH：17.1 pmol/L，排除溶骨性骨轉(zhuǎn)移，考慮甲旁亢所致高鈣血癥，因病人預(yù)計(jì)生存期＜3月，與病人溝通后表示不考慮外科手術(shù)治療，予水化、伊班膦酸等對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，后續(xù)免疫治療停用。

2.4 內(nèi)分泌系統(tǒng)irAEs與PD-L1的關(guān)系 在86例病人包含既往有內(nèi)分泌系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病的4例病人中，統(tǒng)計(jì)內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生或加重與PD-L1的關(guān)系，PD-L1表達(dá)＜1%、1%～50%、＞50%三組中內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生或加重的比例分別為5/30（16.7%）、6/35（17.1%）、4/21（19.0%），三組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.05，P=0.974）。

2.5 內(nèi)分泌系統(tǒng)irAEs發(fā)生時(shí)間 內(nèi)分泌不良反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間為首次卡瑞利珠單抗治療后13.1周，共有3例（3.5%）病人因無(wú)法耐受內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)而停藥。

2.6 內(nèi)分泌系統(tǒng)irAEs與聯(lián)合用藥的關(guān)系 卡瑞利珠單抗單藥與聯(lián)合化療、靶向腫瘤、抗血管等用藥出現(xiàn)內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.800），見(jiàn)表2。

表2 卡瑞利珠單抗治療晚期非小細(xì)胞肺癌86例致內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)與聯(lián)合用藥的關(guān)系/例（%）

3 討論

本研究中，我們回顧性分析了ICIs中以卡瑞利珠單抗為代表治療晚期非小細(xì)胞肺癌中的內(nèi)分泌系統(tǒng)irAEs。在PD-1抑制劑治療過(guò)程中，我們會(huì)常規(guī)監(jiān)測(cè)甲功、血糖、肝腎功能、電解質(zhì)等指標(biāo)，為及時(shí)監(jiān)測(cè)內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)提供直接的依據(jù)。通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析，我們發(fā)現(xiàn)86例病人中，共14例（16.3%）病人出現(xiàn)甲功異常，包括甲減11例（12.8%），甲亢2例（2.3%），甲狀腺炎1例（1.2%）。其中基線正常組新發(fā)甲減8例（9.3%），包括1級(jí)5例（5.8%），2級(jí)3例（3.5%），中位時(shí)間為12.0周，在3例基線內(nèi)分泌疾病病人中有2例為亞臨床甲減發(fā)展為2級(jí)甲減，1例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人出現(xiàn)2級(jí)甲減，可以看出，在基線甲功正常的病人人群中，甲狀腺相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)病率與文獻(xiàn)報(bào)道相符［21-22］，基本可控，對(duì)PD-1治療的療程影響不大。而在基線存在內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的病人有更高的患病風(fēng)險(xiǎn)，因此，在免疫治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)甲功很有必要，尤其對(duì)基線甲功異常的病人，更應(yīng)密切關(guān)注。當(dāng)發(fā)生1～2級(jí)甲減后予積極甲狀腺激素替代治療，預(yù)后良好，不建議中斷或停用免疫治療，當(dāng)發(fā)生3級(jí)甲減或甲亢后，需充分權(quán)衡利弊，必要時(shí)停用免疫治療［13，19，23-24］。

在本研究中，還見(jiàn)到少見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)，包括垂體炎、1型糖尿病、甲旁亢，各有1例（1.2%）。垂體炎病人經(jīng)溴隱亭治療后泌乳素恢復(fù)，繼續(xù)卡瑞利珠單抗免疫治療；1型糖尿病病人經(jīng)調(diào)節(jié)血糖、補(bǔ)液等治療后血糖穩(wěn)定，恢復(fù)免疫治療，1例甲旁亢病人出現(xiàn)高鈣血癥，予以水化、伊班膦酸等對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，考慮病人預(yù)計(jì)生存期短，后續(xù)停用免疫治療。

PD-L1表達(dá)不同組之間內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率不同，＜1%組、1%～50%組、＞50%組分別為16.7%、17.1%、19.0%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但PD-L1＞50%表達(dá)組發(fā)生率更高，而PD-L1高表達(dá)往往提示免疫治療獲益可能更大，不良反應(yīng)與療效之間的關(guān)系有待進(jìn)一步觀察。此外，研究中發(fā)現(xiàn)，在PD-1聯(lián)合用藥組內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率更高。

文獻(xiàn)報(bào)道irAEs中甲狀腺相關(guān)不良反應(yīng)的中位時(shí)間為92 d，糖尿病的發(fā)生時(shí)間為116 d［13］，本研究中在接受卡瑞利珠單抗免疫治療后發(fā)生irAEs的中位時(shí)間為首次卡瑞利珠單抗治療后13.1周，與文獻(xiàn)報(bào)道時(shí)間相近，提醒臨床醫(yī)生在免疫治療過(guò)程中須密切監(jiān)測(cè)病人相關(guān)指標(biāo)，尤其在發(fā)生的中位時(shí)間注意評(píng)估及及時(shí)處理。

ICIs治療導(dǎo)致內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率在5%～20%，但機(jī)制尚不清楚，仍在研究中。文獻(xiàn)報(bào)道1型糖尿病的發(fā)生率為0.9%［25］，雖發(fā)生率較低，但往往合并糖尿病酮癥酸中毒等可能危及生命的并發(fā)癥，所以臨床醫(yī)生在免疫治療過(guò)程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)，對(duì)相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥保持警惕。NCCN《免疫治療相關(guān)毒性的管理指南2021版》指南指出1級(jí)irAEs可以繼續(xù)ICIs治療。2～3級(jí)需積極治療并權(quán)衡利弊后可在irAEs降至1級(jí)后重啟免疫治療。4級(jí)應(yīng)避免再次使用免疫治療［26］。越來(lái)越多的臨床共識(shí)指出積極的激素替代等治療可以有效改善病人的甲功，起始劑量為每天0.8～1.6 μg/kg，對(duì)于老年病人和心功能不全的病人，則建議起始劑量為25～50 μg/d，并緩慢調(diào)整劑量［27-28］。

內(nèi)分泌系統(tǒng)的irAEs在PD-1聯(lián)合用藥期間［25］更常見(jiàn)。相關(guān)研究提示使用CTLA-4抑制劑治療期間發(fā)生垂體炎的風(fēng)險(xiǎn)增加，而PD-1/PD-L1抑制劑治療期間更容易出現(xiàn)甲功異常，發(fā)生率在6%～20%［12-13］。與單藥接受PD-1抑制劑治療的病人相比，接受PD-1抑制劑聯(lián)合化療或抗血管治療等綜合治療的病人更易出現(xiàn)甲功障礙［14］，極少部分聯(lián)合用藥病人會(huì)出現(xiàn)1型糖尿病、中樞性尿崩癥或甲旁減［13，16-17，26］。本研究中，單藥與聯(lián)合用藥出現(xiàn)內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量及研究方法相關(guān)。

綜上所述，在卡瑞利珠單抗治療過(guò)程中，內(nèi)分泌系統(tǒng)irAEs中以甲狀腺相關(guān)不良反應(yīng)較常見(jiàn)，及時(shí)的左甲狀腺素替代治療可恢復(fù)，但對(duì)少見(jiàn)的1型糖尿病、垂體炎、甲旁亢等，因易并發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥，臨床醫(yī)生亦應(yīng)保持警惕。