劉 暢,郭紫云,王昕泰,杜麗娜,馮 鍇,陳 黎,楊 燕

(1. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院,北京 100045;2. 北京市中西醫(yī)結(jié)合兒科研究所,北京 100045)

過敏性紫癜是兒童時(shí)期常見的免疫性血管炎,以皮膚紫癜為主要臨床表現(xiàn)。皮損一般分布在四肢、臀部等,以雙下肢為主,伴或不伴瘙癢,易反復(fù)發(fā)作,嚴(yán)重影響患兒的學(xué)習(xí)生活。目前傳統(tǒng)治療方法包括口服抗過敏藥物如氯雷他定、西替利嗪、維生素C、蘆丁片等,但臨床療效欠佳,存在紫癜消退慢、反復(fù)發(fā)作等問題。口服中藥治療能夠取得一定臨床效果,但患兒依從性差。青紫消斑湯是北京兒童醫(yī)院通過臨床經(jīng)驗(yàn)積累制定的協(xié)定處方,在縮短紫癜消退時(shí)間、減輕紫癜反復(fù)發(fā)作等方面有一定優(yōu)勢(shì)。本研究觀察了2021年10—12月北京兒童醫(yī)院應(yīng)用青紫消斑湯熏洗治療過敏性紫癜患兒的療效及對(duì)凝血功能、免疫功能的影響,并與常規(guī)西醫(yī)治療相比,以進(jìn)一步明確該中藥制劑治療的臨床療效和可能的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《兒童過敏性紫癜循證診治建議》[1]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。可觸性(必要條件)皮疹伴如下任何一條:①彌漫性腹痛;②任何部位活檢示IgA沉積;③關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)痛;④腎臟受損表現(xiàn)[血尿和(或)蛋白尿]。中醫(yī)證型辨證參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[2],并結(jié)合臨床制定。風(fēng)熱傷絡(luò)兼瘀血阻絡(luò)證:紫癜顏色可為紫紅色、鮮紅色,同時(shí)出現(xiàn)或反復(fù)難愈,或有癢感,可伴發(fā)熱、微惡風(fēng)寒、咽紅等,舌質(zhì)暗,苔薄黃,脈弦或浮數(shù)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);②中醫(yī)辨證屬風(fēng)熱傷絡(luò)兼瘀血阻絡(luò)證患兒;③年齡3～16歲;④家長(zhǎng)同意參加本研究,并簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①治療過程中患兒出現(xiàn)消化道癥狀,需要使用糖皮質(zhì)激素治療;②在治療前72 h內(nèi),應(yīng)用過糖皮質(zhì)激素藥物、抗感染藥物、免疫抑制劑者;③存在肝腎功能不全者;④存在使用中藥成分過敏史者;⑤正在參與其他臨床試驗(yàn)者。

1.4一般資料 選擇上述時(shí)期在北京兒童醫(yī)院中醫(yī)科、皮膚科就診的82例風(fēng)熱傷絡(luò)兼瘀血阻絡(luò)證過敏性紫癜患兒作為研究對(duì)象,按照治療方式不同分為對(duì)照組和治療組。其中對(duì)照組男22例,女18例;年齡3～14(7.2±1.3)歲;病程1～17(9.3±2.2)d。治療組男25例,女17例;年齡3～16(8.4±2.5)歲;病程1～21(8.9±2.7)d。2組患兒的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。本研究經(jīng)北京兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(2022-E-177-8)。

1.5治療方法 對(duì)照組:予氯雷他定片(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)上海海尼藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20080134)口服(3～7歲 5 mg/次,7歲以上10 mg/次),每日1次。治療組:予青紫消斑湯熏洗雙下肢。青紫消斑湯組方:青黛3 g、紫草9 g、荊芥6 g、防風(fēng)6g、丹參9g、川芎9g、丹皮9g、赤芍9g、苦參9 g、白鮮皮9 g。制備成1 500 mL/次的藥液,將其加熱至35 ℃,并使用恒溫桶保持溫度恒定,每次熏洗15 min,每日2次。2組治療期間停用影響本研究的其他藥物,療程均為14 d。

1.6觀察項(xiàng)目 ①皮疹消退時(shí)間。②治療前后紫癜顏色、分布2項(xiàng)主癥及紫癜密集程度、形態(tài)、瘙癢情況、舌苔、脈象5項(xiàng)次癥評(píng)分,按照輕、中、重程度主癥分別記2分、4分、6分,次癥分別記1分、2分、3分,各癥狀評(píng)分總和為證候積分,評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見表1及表2。③治療前后凝血功能指標(biāo)[凝血酶原時(shí)間(PT)、部分凝血活酶時(shí)間(APTT)及纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)水平]和免疫功能指標(biāo)(CD4+、CD8+和NK細(xì)胞絕對(duì)數(shù)量)。④治療14 d后臨床療效。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[2]擬定臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),治愈:紫癜消失或基本消失,中醫(yī)證候積分減少≥95%,D-D水平降至正常;顯效:紫癜明顯減輕,70%≤中醫(yī)證候積分減少<95%,D-D水平較前下降,但未降至正常范圍;有效:紫癜有所減輕,30%≤中醫(yī)證候積分減少<70%,D-D水平較前下降或下降不明顯,且未降至正常范圍;無效:紫癜無明顯改善,甚或加重,中醫(yī)證候積分減少<30%,D-D水平無明顯變化,甚至升高。

表1 過敏性紫癜風(fēng)熱傷絡(luò)兼瘀血阻絡(luò)證中醫(yī)證候主癥積分標(biāo)準(zhǔn)

表2 過敏性紫癜風(fēng)熱傷絡(luò)兼瘀血阻絡(luò)證中醫(yī)證候次癥積分標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié) 果

2.12組患兒皮疹消退時(shí)間比較 治療后對(duì)照組患兒皮疹消退時(shí)間為(7.5±2.3)d,治療組為(4.5±1.4)d,治療組皮疹消退時(shí)間明顯短于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.22組患兒中醫(yī)證候積分比較 治療后2組患兒紫癜顏色積分、分布積分均較治療前顯著下降(P均<0.05),且治療組均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05);治療組患兒紫癜密集程度、形態(tài)、舌象、脈象積分均較治療前顯著下降(P均<0.05),且各項(xiàng)積分均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05);2組患兒瘙癢積分均較治療前顯著下降(P均<0.05),但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組風(fēng)熱傷絡(luò)兼瘀血阻絡(luò)證過敏性紫癜患兒中醫(yī)證候積分比較分)

2.32組患兒治療前后凝血功能比較 治療后2組患兒血清D-D水平均較治療前明顯下降(P均<0.05),且治療組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。治療后2組患兒PT、FIB、APTT與治療前比較及治療后組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表4。

表4 2組風(fēng)熱傷絡(luò)兼瘀血阻絡(luò)證過敏性紫癜患兒治療前后凝血功能指標(biāo)比較

2.42組患兒治療前后T淋巴細(xì)胞亞群絕對(duì)數(shù)量比較 2組治療后CD4+細(xì)胞、NK細(xì)胞絕對(duì)數(shù)量均較治療前明顯升高(P均<0.05),CD8+細(xì)胞絕對(duì)數(shù)量較治療前變化不明顯(P均>0.05)。治療后治療組CD4+細(xì)胞、NK細(xì)胞絕對(duì)數(shù)量均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。見表5。

表5 2組風(fēng)熱傷絡(luò)兼瘀血阻絡(luò)證過敏性紫癜患兒治療前后CD4+、CD8+細(xì)胞及NK細(xì)胞絕對(duì)數(shù)量比較個(gè)/μL)

2.52組患兒臨床療效比較 治療組總有效率為90.5%,明顯高于對(duì)照組的57.5%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組風(fēng)熱傷絡(luò)兼瘀血阻絡(luò)證過敏性紫癜患兒治療14 d后臨床療效比較 例(%)

3 討 論

皮膚紫癜表現(xiàn)主要為四肢、腰部、臀部等部位出現(xiàn)出血性皮疹,高出皮面,按壓后不褪色,一般以雙側(cè)對(duì)稱分布為特征。過敏性紫癜發(fā)病率達(dá)6.1/10萬～20.4/10萬,且發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)[3]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)病與感染后免疫功能異常相關(guān)[4],但具體的發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前西醫(yī)尚無特效療法,針對(duì)皮膚紫癜表現(xiàn),治療主要包括抗過敏、抗凝治療等,對(duì)表現(xiàn)嚴(yán)重或合并消化道、腎臟損害的患兒,也可以采用腎上腺皮質(zhì)激素或免疫抑制劑等藥物治療,但這些治療方式存在紫癜消退時(shí)間較長(zhǎng)、容易反復(fù)、治療無效以及部分藥物存在毒副作用等問題。

過敏性紫癜在中醫(yī)古籍中并無此名詞,屬于中醫(yī)學(xué)“血證”“葡萄疫”“紫癜”“紫癜風(fēng)”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為,小兒為純陽之體,感邪后易從陽化熱,且小兒稚陰稚陽,臟腑功能、筋脈氣血的充盛程度均尚未達(dá)到成人水平,易于感受風(fēng)邪,而邪從熱化,或外感風(fēng)熱之邪,毒熱內(nèi)蘊(yùn)而迫血妄行,熱傷血絡(luò),氣血凝滯,極易出現(xiàn)瘀血阻絡(luò)的表現(xiàn),因此,“瘀、熱、風(fēng)”皆為紫癜發(fā)病的重要因素?！夺t(yī)林改錯(cuò)》云“紫癜風(fēng),血瘀于膚里”,認(rèn)為過敏性紫癜主要是由血不歸經(jīng),外溢肌膚郁于肌表而成瘀。研究顯示急性發(fā)作者多為血熱血瘀,久病者則為陰虛血瘀或氣虛血瘀[5]。本病發(fā)病以“熱毒作祟致瘀,瘀滯化熱,瘀貫始終”為總綱,治療應(yīng)當(dāng)以活血化瘀、清熱涼血為大法[6]?！梆觥奔仁侵虏∫蛩?又是病理產(chǎn)物,都可以導(dǎo)致本病的發(fā)生或加劇,臨床上常用牛膝、丹參、小薊、地榆、茜草和白茅根等藥活血化瘀[7]?！堆C論》:“故凡血證,總以祛瘀為要”“凡事物有根者逢時(shí)必發(fā),失血何根,瘀血即成根也,故反復(fù)發(fā)者,其中多伏瘀血?！惫P者認(rèn)為過敏性紫癜在病因上有虛、實(shí)之分,內(nèi)外因共同作用導(dǎo)致血不歸經(jīng),溢于肌表而成瘀,故瘀血是過敏性紫癜的重要發(fā)病因素,瘀血阻絡(luò)是皮膚紫癜發(fā)生的重要病機(jī)之一,活血化瘀是皮膚紫癜的關(guān)鍵治法。

過敏性紫癜是自限性疾病,對(duì)患兒進(jìn)行凝血功能的檢查和監(jiān)測(cè),可以除外與凝血功能異常有關(guān)的血液疾病,也可以監(jiān)測(cè)疾病的進(jìn)展,尤其應(yīng)用于疾病還在進(jìn)展、高凝狀態(tài)不能自行緩解,甚至是血栓形成的檢測(cè)。有研究發(fā)現(xiàn)本病發(fā)作期處于高凝狀態(tài),隨著病情恢復(fù),高凝狀態(tài)可恢復(fù)正常[8]。氯雷他定可以發(fā)揮抗組胺作用,但其對(duì)過敏性紫癜的高凝狀態(tài)作用有限,而中藥治療存在改善凝血功能的優(yōu)勢(shì)。筆者前期通過D-D水平與中醫(yī)證候相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn),本病瘀血阻絡(luò)證患兒體內(nèi)D-D水平高于正常,且與炎癥指標(biāo)有顯著相關(guān)性[9]。潘玉梅等[10]研究表明,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用血府逐瘀湯加減治療總有效率更高,且可促進(jìn)血漿D-D水平恢復(fù)正常?，F(xiàn)代藥理研究表明活血化瘀中藥具有改善血流動(dòng)力學(xué)和血液微循環(huán)障礙、抗凝血、抗血栓、改善毛細(xì)血管通透性、減輕炎癥反應(yīng)等作用[11]。本研究也進(jìn)一步證實(shí)使用活血化瘀中藥能夠降低D-D水平,而D-D能夠敏感地反映血液高凝狀態(tài)。在全部治療有效的患兒中,D-D下降至正常的患兒更多,可以認(rèn)為D-D水平可能與療效密切相關(guān),更高的D-D水平可能是疾病進(jìn)展的重要指標(biāo)。

口服中藥,尤其是活血化瘀、清熱燥濕中藥可以改善紫癜癥狀,但與抗過敏藥物等同樣存在著療程長(zhǎng)、依從性差等問題。在臨床應(yīng)用后,筆者發(fā)現(xiàn)中藥制劑熏洗是一種易于操作且具有一定臨床療效的治療手段,尤其受到家長(zhǎng)認(rèn)可?！巴庵沃?即內(nèi)治之理”,青紫消斑湯源于北京兒童醫(yī)院名老中醫(yī)專家王鵬飛治療皮膚紫癜的經(jīng)驗(yàn),在臨床實(shí)踐中不斷地臨床總結(jié),將其從口服制劑優(yōu)化為外用制劑,方便患兒使用。該方采用活血化瘀、清熱、祛風(fēng)透疹中藥,在緩解紫癜癥狀方面具有良好療效。本方中青黛、紫草發(fā)揮清熱解毒、涼血消斑之效,為君藥。丹參、川芎相須為用,《本草匯言》“丹參一物,有四物之功”,丹參能“破宿血,生新血”,功效清熱涼血、祛瘀通絡(luò)?！侗静萸笳妗?“赤則止有散邪行血之意……赤則能于血中活滯……用此則能涼血逐瘀?！背嗌峙c丹皮配伍可清熱涼血,活血化瘀,清透陰分伏熱?？鄥⒂星鍩釠鲅餄竦墓π?對(duì)皮膚炎癥有抑制作用[12],還可以緩解伴有血皰的皮膚紫癜。白鮮皮治療皮膚瘙癢作用明顯,其活性成分的抗炎、抑菌和止癢作用明確[13]。過敏性紫癜初期多有外感癥狀,臨床表現(xiàn)也證實(shí)了其發(fā)病與風(fēng)邪侵襲密切相關(guān)[14]。過敏性紫癜的瘀點(diǎn)為丘疹樣紫癜,觸之礙手,并可伴蕁麻疹或水腫、多形性紅斑,這些癥狀均與“風(fēng)”善行數(shù)變相吻合,荊芥、防風(fēng)外用可祛風(fēng)透疹。中藥洗劑通過體表給藥,使中藥有效成分滲透皮膚進(jìn)入體內(nèi),從而產(chǎn)生治療作用。中藥熏洗可使藥物直接作用于皮膚的瘀斑、瘀點(diǎn)處,達(dá)到局部治療作用。同時(shí),中藥熏洗可以使皮膚局部的血管擴(kuò)張,微循環(huán)加快,促進(jìn)新陳代謝,有利于炎癥和水腫的消退,局部用藥不用通過血液循環(huán),藥物濃度水平較高,對(duì)全身產(chǎn)生的不良反應(yīng)減少,更重要的是過敏性紫癜通常會(huì)出現(xiàn)胃腸道損害,局部外洗治療可以明顯減輕口服藥對(duì)胃腸道血管壁等部位的刺激,減少消化道損傷的發(fā)生。筆者認(rèn)為對(duì)復(fù)雜證候的辨證施治尤其是兼證需要醫(yī)生有更豐富的經(jīng)驗(yàn),當(dāng)患兒出現(xiàn)風(fēng)熱傷絡(luò)兼瘀血阻絡(luò)證表現(xiàn),應(yīng)兼顧活血化瘀與清熱祛風(fēng),同時(shí)采用外治療法,增強(qiáng)局部用藥濃度,這更有利于紫癜的消退。本研究結(jié)果也證實(shí),青紫消斑湯治療紫癜可促進(jìn)紫癜盡早消退,證實(shí)其作用是確切的。過敏性紫癜患兒存在免疫功能紊亂,T細(xì)胞淋巴亞群水平可能與疾病的分期、分型或嚴(yán)重程度有關(guān),前期研究顯示青紫制劑能夠調(diào)節(jié)過敏性紫癜患兒的免疫功能,改善臨床癥狀[15],筆者將其優(yōu)化為外用制劑熏洗治療后也觀察到其可上調(diào)CD4+細(xì)胞和NK細(xì)胞絕對(duì)數(shù)量,證實(shí)青紫消斑湯從凝血功能和免疫功能等多靶點(diǎn)治療的可能性。

綜上所述,具有活血化瘀、清熱祛風(fēng)功效的青紫消斑湯熏洗治療能夠有效縮短紫癜消退時(shí)間,改善過敏性紫癜風(fēng)熱傷絡(luò)兼瘀血阻絡(luò)證患兒中醫(yī)證候、高凝狀態(tài)和免疫功能,具有良好臨床療效。且中醫(yī)外治易于兒童接受,方便家長(zhǎng)操作,適合推廣使用。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。