胡媛，張江安，孫莉婷，孫鈺楨，張涵茵，毛雨，于建斌

白癜風(fēng)是一種由黑素細(xì)胞選擇性破壞引起的皮膚獲得性慢性脫色性疾病，影響著全球0.1%～2%的人口[1]。本病可累及任何部位的皮膚和/或黏膜，包括頭面部、軀干、四肢和手足等。發(fā)生部位不同對(duì)患者的影響也不同，面部、手足等暴露部位對(duì)患者影響更大。Florez-Pollack等[2]研究發(fā)現(xiàn)，手部白癜風(fēng)與生活質(zhì)量的顯著負(fù)面影響相關(guān)，且為最難治療的部位之一。Bae等[3]采用聚類分析將面部白癜風(fēng)分為三類，分別為中央型、全面型和發(fā)際型，并認(rèn)為該分型對(duì)于探索病因、預(yù)測(cè)療效和預(yù)后有重要意義。聚類分析是一種數(shù)據(jù)挖掘方法，將具有相似屬性的對(duì)象分組為各自的聚類，目前被用于確定某些疾病的特定表型[4]。但迄今為止，尚無(wú)對(duì)手部白癜風(fēng)的分型。基于此，筆者采用聚類分析的方法對(duì)手部白癜風(fēng)進(jìn)行臨床分型，并探討其臨床意義。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 招募2019年4月-2022年2月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科就診的手部白癜風(fēng)患者，并收集患者的臨床資料。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) 手部受累的白癜風(fēng)患者，符合白癜風(fēng)診療標(biāo)準(zhǔn)(2021年)[5]。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①節(jié)段型白癜風(fēng)患者；②不同意參加本研究者；③精神疾患不能配合信息采集者。

1.2研究方法

1.2.1臨床評(píng)估病史信息及臨床表型 包括性別、就診年齡、發(fā)病年齡、病程、首發(fā)部位、其他累及部位、家族史、同形反應(yīng)及BSA。

1.2.2照片收集 所有皮損照片均采用佳能EOS D60相機(jī)在相同的拍攝部位、角度、模式及背景下拍攝，所有拍攝均由同一位醫(yī)生操作完成。

1.2.3面積計(jì)算 將手部劃分為左手指伸側(cè)、左手背側(cè)、左手指屈側(cè)、左手掌側(cè)、右手指伸側(cè)、右手背側(cè)、右手指屈側(cè)和右手掌側(cè)共8個(gè)區(qū)域，采用軟件Image J計(jì)算白斑占所在區(qū)域的百分比。

1.2.4納入聚類分析的變量 白斑的部位和占所在區(qū)域的百分比。

1.2.5聚類分析方法的選擇 聚類分析采用迭代分區(qū)的k-means聚類，距離算法采用歐式距離法。結(jié)合既往文獻(xiàn)報(bào)道及臨床可行性，將全部患者分為2～4類，對(duì)各種分類分別進(jìn)行臨床特征的描述后發(fā)現(xiàn)分為3類時(shí)各類特點(diǎn)比較突出，可以較好地解釋異質(zhì)性，且在臨床上易于對(duì)患者進(jìn)行分類操作。

2 結(jié)果

2.1臨床資料 共篩選出255例患者，其中男181例(70.98%)，女74例(29.02%)，男∶女為2.44∶1，就診年齡8～68歲[(33.57±12.81)歲]，發(fā)病年齡6～62歲[(28.09±12.64)歲]，21～30歲(80例，31.37%)多見(jiàn)，病程0～30年[(5.57±6.38)年]。發(fā)病年齡在男性患者[(28.51±12.72)歲]和女性患者[(27.07±12.47)歲]之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.829，P=0.408)；43例(16.86%)患者家族史陽(yáng)性，家族史陽(yáng)性患者發(fā)病年齡[(24.64±11.99)歲]<家族史陰性患者[(28.79±12.68)歲](t=1.976，P=0.049)。233例(91.37%)患者累及其他部位，其中腕部(139例，54.51%)最常見(jiàn)，其次為頭面部(113例，44.31%)(圖1)；BSA>5%組就診年齡[(39.09±13.90)歲]大于BSA<1%組[(31.16±12.27)歲]和BSA 1%～5%組[(33.67±12.25)歲](t1=3.518，P1=0.001；t2=2.408，P2=0.017)，BSA<1% 組和BSA 1%～5%組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.451，P=0.148)；在病程方面，BSA>5%組[(10.07±7.32)年]長(zhǎng)于BSA<1%組[(3.01±4.13)年]和1%～5%組[(6.23±6.65)年](t1=6.003，P1<0.001；t2=3.004，P2=0.011)，BSA在1%～5%組病程同樣長(zhǎng)于BSA<1%組(t=4.215，P<0.001)(圖2)。

Note:# Means except for the wrist.Other involved parts； The number of other parts；Initial site圖1 255例手部白癜風(fēng)患者的臨床資料Fig.1 Clinical data of 255 cases of hand vitiligo

Note:*P<0.05.Age;Disease duration圖2 不同BSA患者的就診年齡和病程Fig.2 The age and disease duration of BSA

表1 三類手部白癜風(fēng)患者的基本信息及臨床特點(diǎn) 例(%)Tab.1 Basic information and clinical characteristics of the three subtypes of hand vitiligo patients Case(%)

續(xù)表

圖3 手部白癜風(fēng)的聚類熱圖Fig.3 Clustering heat map of hand vitiligo

～Finger vitiligo；～Dorsal hand vitiligo;～Palm vitiligo圖4 三類手部白癜風(fēng)患者的臨床照片F(xiàn)ig.4 Clinical photos of three subtypes of hand vitiligo patients

Note:*P<0.05.Age;Disease duration圖5 三類手部白癜風(fēng)就診年齡和病程Fig.5 The age and disease duration of the three subtypes of hand vitiligo

Note:#Means except for the wrist.Other involved parts; The number of involved parts圖6 三類手部白癜風(fēng)患者其他部位受累和累及部位個(gè)數(shù)的百分構(gòu)成比Fig.6 Percentage of the three subtypes of hand vitiligo

Note:*P<0.05.圖7 三類手部白癜風(fēng)的BSA百分比堆積柱狀圖Fig.7 The percent stacked column chart of BSA of the three subtypes of hand vitiligo

3 討論

白癜風(fēng)是一種因表皮黑素細(xì)胞破壞引起的損容性皮膚病，發(fā)病率逐年上升[6]。通過(guò)招募手部白癜風(fēng)255例，本觀察首次采用聚類分析的方法將手部白癜風(fēng)分為手指型、手背型和手掌型。

手指型為最常見(jiàn)類型(65.10%)，主要發(fā)生在易受摩擦的手指伸側(cè)部位，Gauthier等[7]提出反復(fù)的摩擦刺激可能導(dǎo)致易感者的黑素細(xì)胞脫離和經(jīng)表皮消除。此外，研究發(fā)現(xiàn)[8]，肢端白癜風(fēng)的皮損中肌腱蛋白C(Tenascin C)的表達(dá)顯著升高，其可抑制黑素細(xì)胞與纖維連接蛋白的黏附且能直接影響黑色素的生成，在較大的機(jī)械應(yīng)力下使黑素細(xì)胞脫落。也有學(xué)者認(rèn)為，較大的機(jī)械應(yīng)力還可引起肢端部位的E-鈣黏素(E-cadherin)表達(dá)降低，導(dǎo)致細(xì)胞間黏附喪失和黑素細(xì)胞遷移能力增加，從而導(dǎo)致手部白癜風(fēng)[9]。

手背型主要發(fā)生于手部背側(cè)，BSA>5%較手指型和手掌型多見(jiàn)。光暴露可能在其中發(fā)揮重要作用。Larsabal等[10]研究顯示，應(yīng)用PD-1治療皮膚惡性腫瘤(主要為黑素瘤)的部分患者在光暴露區(qū)域出現(xiàn)白癜風(fēng)樣皮損，由多個(gè)斑點(diǎn)、斑片演變?yōu)楦蟮陌咂?，與此類型分布模式相似。此外，Mosenson等[11]研究表明，光暴露相關(guān)的熱休克蛋白(HSP70i)可誘導(dǎo)白癜風(fēng)小鼠模型的樹(shù)突狀細(xì)胞表型，為白癜風(fēng)小鼠脫色所必需，進(jìn)一步證實(shí)光暴露在白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中的作用。

手掌型為一種獨(dú)特的亞型，以累及手掌為特征，就診年齡晚、病程較長(zhǎng)，最為罕見(jiàn)(9.02%)，此型的發(fā)生可能與Dkk1(Dickkopf1)在掌跖皮膚中的高表達(dá)有關(guān)[9]。還因手掌易接觸外源性物質(zhì)，可導(dǎo)致黑素細(xì)胞應(yīng)激，干擾酪氨酸酶和黑色素的合成[12]。另外，掌跖部位黑素細(xì)胞和干細(xì)胞庫(kù)密度低，毛囊分布少甚至缺如，發(fā)生色素脫失時(shí)，此處與正常膚色差異較小，不易引起患者重視就醫(yī)，從而使此型就診率遠(yuǎn)低于正常且延遲診斷。既往的多項(xiàng)研究表明[13-16]，白癜風(fēng)多見(jiàn)于女性，而在Gandhi等[17]和閆翠彥等[18]學(xué)者的研究中，男性略多于女性。在本研究中，手部白癜風(fēng)男性遠(yuǎn)多于女性，男女比例2.44∶1，且20歲之前發(fā)病患者僅占30.58%，低于既往報(bào)道的50%[10]。手部白癜風(fēng)多見(jiàn)于男性且發(fā)病年齡偏晚，可能歸因于成年男性較女性從事更多的體力勞動(dòng)，增加了手部摩擦受損的機(jī)會(huì)，導(dǎo)致本病的發(fā)生。值得注意的是，日常生活中腕部易受摩擦，本研究發(fā)現(xiàn)手部白癜風(fēng)極易合并累及腕部(139例，54.51%)，但腕部為首發(fā)部位極為罕見(jiàn)(2例，0.78%)，提示腕部白癜風(fēng)可能存在更為復(fù)雜的機(jī)制。此外，本研究中43例(16.86%)患者家族史陽(yáng)性，家族史陽(yáng)性患者發(fā)病年齡[(24.64±11.99)歲]早于家族史陰性患者[(28.79±12.68)歲](t=1.976，P=0.049)，與Karelson等[19]研究一致，提示遺傳易感性在其中發(fā)揮重要作用。Surekha等[20]分析3 551例印度白癜風(fēng)患者后發(fā)現(xiàn)，X連鎖基因和常染色體基因可能共同參與本病的發(fā)生，在一定程度上可解釋本研究手部白癜風(fēng)以男性多見(jiàn)。

本研究存在一定的局限性。首先，未對(duì)療效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，從而評(píng)估各型間療效是否具有差異性。其次，臨床中發(fā)現(xiàn)，極少部分患者幾乎累及手部所有部位，應(yīng)用上述三類分型不能完全解釋其臨床特點(diǎn)，提示其可能為一獨(dú)特亞型，需后續(xù)進(jìn)一步的研究。

綜上所述，筆者利用聚類分析將手部白癜風(fēng)分為三個(gè)亞型：手指型白癜風(fēng)為最常見(jiàn)的類型；手背型為一獨(dú)特亞型，除腕部外，易累及腹部和下肢，BSA>5%較另外兩型多見(jiàn)；手掌型為另一種獨(dú)特的亞型，最為罕見(jiàn)，就診年齡大，病程長(zhǎng)，臨床中易被忽視。三類不同的臨床表現(xiàn)提示背后存在不同的發(fā)病機(jī)制，本研究的分類將有助于探索病因、預(yù)測(cè)療效和預(yù)后。