近日，北大醫(yī)院腎臟內(nèi)科楊莉教授團隊在Journal of the American Society of Nephrology雜志上發(fā)表了題為“Genome-wide association study in acute tubulointerstitial nephritis”的文章，報道了世界上首個急性腎小管間質(zhì)腎?。ˋTIN）全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）研究。該研究在解析急性腎小管間質(zhì)腎病致病新基因，揭示其分子機制的同時，為未來開展疾病風險分層、精準干預(yù)提供了重要線索和依據(jù)。

急性腎小管間質(zhì)腎炎（acute tubulointerstitial nephritis，ATIN）是臨床以腎間質(zhì)炎癥細胞浸潤、腎小管不同程度受累為主要病理特征的疾病，臨床主要表現(xiàn)為急性的腎臟濾過功能減退和腎小管功能障礙，占腎活檢的1%-3%，占急性腎損傷（AKI）腎活檢病例的10%-27%。近年來，其患病率呈增高趨勢。

國內(nèi)外的資料顯示，腎活檢確診的ATIN患者中，50%-78%可能由藥物引起，其他病因包括自身免疫性、感染、TINU綜合征等。因其病因及臨床表現(xiàn)多樣性，臨床容易出現(xiàn)誤診或漏診。迄今為止，ATIN確診必須依靠腎活檢病理檢查，而無創(chuàng)性檢查方法存在較大局限性。ATIN臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，治療效果和預(yù)后異質(zhì)性大。如果未能及時診斷或治療，都將可能導(dǎo)致尿毒癥或腎功能不能恢復(fù)等不良預(yù)后。

遺傳變異是ATIN發(fā)生和臨床表型異質(zhì)性的根本原因。既往雙生子研究發(fā)現(xiàn)，有雙胞胎同患TINU綜合征的報道，流行病學(xué)研究也顯示藥物導(dǎo)致ATIN的患者易感性顯著不同，小樣本候選基因研究提示HLA基因參與發(fā)病的報道，這均提示其具有特殊的遺傳背景。從遺傳變異角度解析ATIN發(fā)生發(fā)展新機制，識別高?；颊?、分層精準治療，是提高ATIN精準診治能力的重要途徑。但既往研究樣本量小、存在選擇偏倚、缺乏驗證，HLA的具體易感基因也不明確，因此，亟需深入開展系統(tǒng)性遺傳研究。而系統(tǒng)性遺傳研究則需要從全基因組水平進行易感基因鑒定，并對易感基因進行精細定位。

為此，該研究基于2個研究隊列、2種檢測平臺開展全基因組關(guān)聯(lián)分析研究，在544個ATIN患者和2346個健康對照中薈萃分析，發(fā)現(xiàn)了2個全基因組水平顯著基因座位：HLA-DRB1，PLEKHA5。HLA一個氨基酸位點（HLA-DRB1 60th AA）可從統(tǒng)計學(xué)上解釋整個HLA座位的遺傳學(xué)信號，該氨基酸位于HLADRB1抗原提呈口袋P10的肽結(jié)合溝內(nèi)，當從保護型酪氨酸變成風險型組氨酸的時候，分子表面正電荷增強、更易形成凹槽，促進抗原提呈。傳統(tǒng)HLA血清型DR14（DRB1*14-DQA1*0101-DQB1*0503）為疾病風險型，DR15血清型（DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602）為保護型。攜帶HLA風險基因型的患者腎損傷更重，但對激素/免疫抑制治療反應(yīng)更好，提示利用遺傳可篩選免疫效應(yīng)強的個體，有助于選擇強化免疫治療。新基因PLEKHA5與髓系細胞浸潤有關(guān)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)了4個潛在易感基因：RAB32、RFPL1、COL6A3、SLC9A9。不同病因?qū)е碌腁TIN均享有共同的易感基因，且與急性腎損傷的生物標志物及肌酐水平有關(guān)聯(lián)。

該研究基于多中心、大樣本ATIN的全基因組關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)了ATIN新的易感基因——HLA-DRB1和PLEKHA5，建立了世界上ATIN的首份遺傳圖譜，并提示危險分層、精準干預(yù)的目標人群。為未來開展基于分子機制的ATIN精準診斷和個體化治療提供了重要依據(jù)。

該研究的創(chuàng)新點包括：①是世界上首個ATIN的全基因組關(guān)聯(lián)分析研究，繪制了中國人群ATIN的遺傳圖譜。②揭示了ATIN系列易感基因，為從基因組變異角度解析ATIN致病機制提供線索。③對HLA實現(xiàn)精細定位，揭示基因型與臨床亞表型、臨床指標、生物標志物及治療預(yù)后的關(guān)聯(lián)，從分子分型的角度為實現(xiàn)危險分層和精準干預(yù)提供依據(jù)。

楊莉教授和張宏教授是該研究的通訊作者，周緒杰副教授為第一作者。此項研究獲得國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、北京高等學(xué)校卓越青年科學(xué)家計劃等項目資助；同時得到上海華山醫(yī)院郝傳明、謝瓊紅教授，上海瑞金醫(yī)院陳楠、謝靜遠教授，上海長征醫(yī)院徐滬濟教授等多位國內(nèi)外專家的大力支持。