何悅雙 劉 姣 顏 倩 楊佳迪 陳 夢 趙丕文

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,北京,100029; 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院,北京,100029)

2021年2月2日,據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)公布,2020年全球確診癌癥的患者達1 930萬例,而死于癌癥的人數(shù)增加到1 000萬。其中乳腺癌是全球最常見的癌癥,在新增癌癥病例中占11.7%。乳腺癌多發(fā)于40～55歲的女性,其具有靶向差、難治性高、易于轉(zhuǎn)移等特點,嚴重威脅著人類的健康。癌癥相關(guān)成纖維細胞(Cancer-associated Fibroblasts,CAFs)是癌癥基質(zhì)的重要活性成分,不但參與了乳腺癌的啟動和進展,在其轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)過程中也發(fā)揮著重要作用。同時研究發(fā)現(xiàn),CAFs是雌激素受體(Estrogen Receptor,ER)陽性細胞,ER介導(dǎo)效應(yīng)與CAFs功能及由其調(diào)節(jié)的癌細胞遷移密切相關(guān)[1]。近年來研究發(fā)現(xiàn),除雌激素核受體ERα和ERβ外,另有一種膜雌激素受體——G蛋白耦聯(lián)雌激素受體(G Protein-coupled Estrogen Receptor,GPER)也可介導(dǎo)雌激素的相關(guān)效應(yīng),但與核受體ERα和ERβ主要介導(dǎo)基因組調(diào)節(jié)效應(yīng)相比,GPER主要介導(dǎo)多種快速非基因組調(diào)節(jié)效應(yīng)[2]。在CAFs中雌激素經(jīng)GPER介導(dǎo)觸發(fā)了一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,并將進一步影響癌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移[3]。

已有研究發(fā)現(xiàn),一些中藥單體不僅可以通過直接抑制癌細胞的增殖而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng),也可通過調(diào)整腫瘤微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)抑制腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移,具有降低化療和放療危害并最終延長患者的生存時間等優(yōu)勢[4]。中藥單體可以通過抑制CAFs中相關(guān)因子的釋放,進而阻止乳腺癌上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-mesenchymal Transition,EMT)的發(fā)生,從而抑制乳腺癌的轉(zhuǎn)移。因此,本文總結(jié)了GPER與CAFs與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系,以及中藥單體作用于CAFs進而抑制乳腺癌的增殖和轉(zhuǎn)移的分子機制。

1 CAFs的功能及其在乳腺癌細胞增殖和轉(zhuǎn)移中的作用

成纖維細胞是結(jié)締組織的主要細胞成分,在癌癥進展的所有階段均與癌細胞相關(guān)[5]。在乳腺癌中,約80%的基質(zhì)成纖維細胞為CAFs,其活化表型可促進乳腺癌細胞的增殖,并可在與原發(fā)腫瘤相似的轉(zhuǎn)移部位生長,是原發(fā)腫瘤微環(huán)境(Tumor Microenvironment,TM)中最具有代表性的細胞類型。CAFs主要由固有結(jié)締組織的成纖維細胞被癌細胞侵襲激活后產(chǎn)生,對癌癥的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移都具有重要影響,可以促進癌細胞生長、侵襲和免疫抑制[6]。

研究發(fā)現(xiàn),在腫瘤發(fā)生之初,CAFs與正常成纖維細胞一樣,可以被腫瘤細胞分泌的生長因子募集到腫瘤基質(zhì)中,用以修復(fù)受損組織并抑制腫瘤細胞的侵襲。然而隨著腫瘤的發(fā)展,CAFs繼續(xù)積聚細胞外基質(zhì)(Extracellular Matrix,ECM)蛋白、分泌生長因子并收縮和重塑ECM。CAFs自身也可以通過分泌生長因子和細胞因子[6-9],募集免疫細胞促進腫瘤進展[5,10],例如CAFs分泌的白細胞介素-32(Interleukin-32,IL-32)通過促分裂原活化的蛋白激酶(Mitogen Activated Protein Kinase,MAPK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)促進乳腺癌細胞侵襲和轉(zhuǎn)移[11],IL-33可以在轉(zhuǎn)移性TM中引發(fā)2型炎癥,進而促進乳腺癌肺轉(zhuǎn)移等[12]。同樣也能降解和重塑ECM成分,促進EMT過程和誘導(dǎo)干細胞分化[7-10]。CAFs還可以通過直接接觸癌細胞,將癌細胞拉離原發(fā)腫瘤灶,以促進癌癥的轉(zhuǎn)移[13]。

大量臨床數(shù)據(jù)和動物實驗結(jié)果均證明了癌癥包塊內(nèi)聚集的CAFs在癌癥進展中起作用以及基質(zhì)微環(huán)境對抑制癌癥發(fā)展的貢獻[14-15]。此外,間質(zhì)成纖維細胞可能促進局部產(chǎn)生雌激素,甚至通過與重要的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(如被生長因子激活的通路)的串?dāng)_進一步刺激了乳腺癌腫塊的生長[12]。所以如何通過抑制CAFs的增殖從而減少癌細胞的增殖、黏附和擴散或可成為癌癥防治的新策略。

2 GPER在乳腺癌CAFs中的定位及意義

GPER多定位在細胞膜上,在多種亞細胞結(jié)構(gòu),如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體、核糖體以及細胞核中也有存在[2]。在CAFs中,GPER定位于乳腺CAFs的核內(nèi),雌激素在CAFs的核內(nèi)刺激GPER和磷酸化EGFR之間的相互作用,從而導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄和相關(guān)的生物學(xué)反應(yīng)[16]。PUPO等[17]和LAPPANO等[18]通過電子顯微鏡觀察確定了GPER定位于從乳腺癌患者中提取的CAFs的核室中,首次證明了在GPER序列中存在一個假定的核定位序列(Nuclear Localization Sequence,NLS),它以輸入蛋白(Importin)依賴性方式調(diào)節(jié)CAFs中的受體核易位。在雌激素的作用下,GPER通過與靶基因c-fos的啟動子區(qū)域內(nèi)假定的ATRS基序結(jié)合,介導(dǎo)c-fos和結(jié)締組織生長因子(Connective Tissue Growth Factor,CTGF)的上調(diào),NLS參與GPER的核輸入,GPER通過輸入蛋白依賴性機制轉(zhuǎn)移到細胞核中。

GPER在乳腺癌中可從胞漿膜逆行轉(zhuǎn)運進入細胞內(nèi)的下級結(jié)構(gòu),最終定位于細胞核周圍[17],表明GPER在細胞功能改變時,以一種“來回穿梭”的形式存在于細胞內(nèi),這樣的“胞漿轉(zhuǎn)位”現(xiàn)象在乳腺癌CAFs中也存在。生理狀態(tài)下的TM是一個非常復(fù)雜的結(jié)構(gòu),所以CAFs可能受到其中多種成分的影響,腫瘤實質(zhì)細胞與CAFs是乳腺癌細胞中重要的組成部分,所以在體內(nèi)環(huán)境中乳腺癌細胞可能影響CAFs中GPER的細胞內(nèi)定位。余騰驊等[19]證明單獨培養(yǎng)的GPER定位于CAFs的細胞核,與人乳腺癌細胞MCF-7及MDA-MB-468細胞共培養(yǎng)后,細胞中的GPER出現(xiàn)胞漿轉(zhuǎn)位,雌激素和G1處理后,共培養(yǎng)條件下的CAFs中的成纖維細胞生長因子2(Fibroblast Growth Factor 2,FGF2)含量均明顯增加,且2種乳腺癌細胞的增殖能力增強,FGF2中和抗體可使該現(xiàn)象不出現(xiàn),證明了CAFs中GPER的胞漿轉(zhuǎn)位現(xiàn)象有利于雌激素/GPER/FGF2通路的活化,從而可能促進乳腺癌的進展。

迄今為止,GPER在細胞核中的功能仍有待充分驗證。研究表明,這些受體具有與膜相關(guān)蛋白相互作用的能力,使膜相關(guān)蛋白易位到細胞核中,并能調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄[20-22]。通過單分子NLS進行的GPER核區(qū)室化可以更好地理解該受體的生物學(xué)特性,也為詮釋其調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的可能性開辟了新途徑。

3 GPER在CAFs中活化后對乳腺癌增殖和轉(zhuǎn)移的影響

關(guān)于CAFs中GPER活化后對癌細胞發(fā)生和遷移行為的影響是近幾年該領(lǐng)域的研究熱點之一。CAFs能夠通過TM中釋放的相關(guān)因子,維持癌細胞的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移[23-24],而GPER介導(dǎo)相關(guān)因子的表達,也對癌細胞的增殖起到關(guān)鍵作用。

CAFs為癌細胞提供了支持其侵襲、擴散的微環(huán)境[24-27]。YANG和YAO[28]發(fā)現(xiàn)與正常成纖維細胞(Normal Fibroblast,NF)相比,CAFs可以促進MDA-MB-231細胞的增殖,遷移和侵襲。1型膠原蛋白(Collagen-1,coll-1)是TM因子之一,可調(diào)節(jié)癌細胞的生存、增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲。CAFs中Coll-1的表達量與GPER的表達量正相關(guān),GPER的下調(diào)抑制Coll-1的表達,從而誘導(dǎo)了細胞增殖的減少、S期的阻滯和MDA-MB-231細胞遷移與侵襲的抑制。證明了CAFs中GPER的上調(diào)可以促進三陰性乳腺癌(Triple Negative Breast Cancer,TNBC)的增殖,侵襲和遷移;而GPER的下調(diào)對TNBC癌細胞的作用相反,且GPER的表達水平與TNBC的預(yù)后正相關(guān)[29]。

研究表明,類固醇受體和生長因子受體之間的功能性相互作用對乳腺癌的進展起著至關(guān)重要的作用[30-32]。Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是一種經(jīng)典的細胞間通信機制,在許多細胞類型和不同發(fā)育階段起作用,在哺乳動物發(fā)育過程中,Notch信號控制著器官發(fā)生的各個方面,包括神經(jīng)發(fā)生、血管發(fā)生、肌發(fā)生和造血等[32],研究表明,Notch通路的失調(diào)與癌癥干細胞更新、血管生成和化學(xué)抗性有關(guān)。雌激素在GPER和Notch通路之間進行正向串?dāng)_,在CAFs中GPER參與了Notch依賴性轉(zhuǎn)錄,觸發(fā)了Notch/Snail信號通路,從而引起EMT的發(fā)生[33]。證明了Notch信號通路介導(dǎo)了乳腺癌細胞和CAFs中雌激素GPER信號通路,且雌激素可通過該機制刺激乳腺癌的進展。

GPER是缺氧誘導(dǎo)因子1α(Hypoxia Inducible Factor-1α,HIF-1α)的轉(zhuǎn)錄靶點,并在缺氧性乳腺TM中激活血管內(nèi)皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)表達和血管生成,有資料顯示,具有血管生成作用的胰島素樣生長因子1(Insulin-like Growth Factors,IGF1)/胰島素樣生長因子1受體(IGF1R)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可激活乳腺癌細胞中的GPER。ERNESTINA M等[34]分析了近5 000例乳腺癌患者的基因表達數(shù)據(jù),并使用來自患者乳腺腫瘤包塊的原代CAFs細胞,研究GPER在調(diào)節(jié)IGF1觸發(fā)的VEGF表達和血管生成中的作用,確定了IGF1/IGF1R信號轉(zhuǎn)導(dǎo)參與細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)和蛋白激酶B(AKT)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來誘導(dǎo)HIF-1α,也影響了其靶點GPER和VEGF的表達。HIF-1α和GPER之間的功能合作對于IGF1誘導(dǎo)的VEGF的轉(zhuǎn)錄激活至關(guān)重要,HIF-1α和GPER都參與了VEGF誘導(dǎo)的人血管內(nèi)皮細胞管形成。

CIRILLO等[35]發(fā)現(xiàn),一種具有致癌作用的環(huán)境污染物3-甲基膽固醇(3-methylcholanthrene,3MC),可通過SkBr3細胞和CAFs中的芳香烴受體(Aryl Hydrocarbon Receptor,AHR)和GPER激活人表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(Extracellular Signal-regulated Kinases,ERK)/c-Fos信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,上調(diào)細胞周期素(Cyclin)D1/A/E,從而刺激乳腺癌SkBr3細胞和CAFs,促進乳腺癌的發(fā)展。

總體而言,GPER活化后介導(dǎo)了一系列的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,促進了CAFs釋放相關(guān)因子,進而對乳腺癌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移起到一定的作用,這些發(fā)現(xiàn)為利用TM靶向治療乳腺癌提供了新方向。

4 雌激素作用于乳腺癌CAFs的GPER介導(dǎo)機制

作為乳腺癌發(fā)展的關(guān)鍵因素,CAFs參與了與癌癥相關(guān)的轉(zhuǎn)移行為,包括釋放各種生長因子、細胞因子、蛋白酶和激素(包括雌激素)介導(dǎo)的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲。實際上,雌激素是乳腺癌微環(huán)境中的活躍分子,在生理和病理生理條件下都影響著乳腺癌基質(zhì),如CAFs等的活性和行為,GPER可以作為該細胞應(yīng)答雌激素相關(guān)效應(yīng)的重要介導(dǎo)者[36]。CAFs可在生理水平雌激素作用下,快速誘導(dǎo)ERK的磷酸化和早期基因如c-fos和結(jié)締組織生長因子(Connective Tissue Growth Factor,CTGF)以及Cyclin D1的表達,且上述效應(yīng)由GPER介導(dǎo)[37]。

GPER通過激活EGFR信號通路發(fā)揮作用,介導(dǎo)多種信號通路[38]。GPER的激活可導(dǎo)致肝素結(jié)合生長因子(Heparin Binding Epidermal Growth Factor,HB-EGF)的釋放,進而觸發(fā)EGFR/ERK通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)[39]。CAFs中的GPER活化后可介導(dǎo)雌激素對癌癥相關(guān)基質(zhì)的作用,并且CAFs可能通過GPER/EGFR/ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與雌激素產(chǎn)生的正反饋回路來促進乳腺癌的進展,特別是腫瘤相關(guān)巨噬細胞抗性[40]。

LUO等[41]觀察到雌激素以及G1以劑量依賴的方式觸發(fā)乳腺癌CAFs瞬時細胞指數(shù)升高,這一促進作用可以被GPER選擇性拮抗劑G15阻斷,證明GPER介導(dǎo)了乳腺癌CAFs中的黏附/擴散、增殖和遷移,雌激素可能會影響與癌癥相關(guān)的基質(zhì),并通過CAFs促進乳腺癌的發(fā)展。LUO等[42]還發(fā)現(xiàn),盡管MCF-7的CAFs中,雌激素的效應(yīng)更多地與ERα介導(dǎo)作用相關(guān),但也觀察到GPER觸發(fā)的快速信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程可調(diào)控雌激素效應(yīng)基因,如c-fos、B細胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)、Cyclin D1/A/E、CTGF和早期生長反應(yīng)因子1(Early Growth-Response Factor 1,ERR-1)等的表達。因此,可以證明CAFs中的GPER活化后與乳腺癌細胞的增殖、學(xué)抗性和轉(zhuǎn)移有關(guān)。

前文提到余騰驊等[19]證明乳腺癌CAFs中雌激素/GPER/蛋白激酶A(PKA)/FGF2通路可能在癌癥轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。SANTOLLA等[43]發(fā)現(xiàn),經(jīng)過雌激素刺激后的CAFs的條件培養(yǎng)基與MAD-MB-231細胞共培養(yǎng),激活了FGF2/成纖維細胞生長因子受體1(Fibroblast Growth Factor Receptor 1,FGFR1)旁分泌信號,促進了CTGF的表達,導(dǎo)致MDA-MB-231細胞的遷移和侵襲。證實了雌激素和GPER激動劑G1通過GPER-EGFR-ERK1/2通路誘導(dǎo)了FGF2的上調(diào)和分泌,從而激活ER陰性乳腺癌CAFs中的GPER/EGFR/ERK/c-fos/激活蛋白-1(Activator Protein1,AP-1)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)。FGFR1是最常擴增的FGFRs家族成員,其擴增/表達與乳腺癌患者的生存率下降相關(guān),通過以上發(fā)現(xiàn)表明,GPER與FGF2/FGFR1旁分泌激活轉(zhuǎn)導(dǎo)機制相關(guān),可能促進乳腺癌的發(fā)展。

沉默調(diào)節(jié)蛋白的表達在許多癌細胞中會發(fā)生改變,有研究發(fā)現(xiàn),在乳腺癌細胞中,煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)+依賴的組蛋白脫乙?；赋聊畔⒄{(diào)節(jié)因子1(Silence Information Regulator1,SIRT1)對由ERα介導(dǎo)的致癌信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。SANTOLLA等[44]確定了在SkBr3細胞和CAFs中,雌激素和G-1可以通過GPER誘導(dǎo)SIRT1的表達,并繼續(xù)激活EGFR/ERK/c-fos/AP-1轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,因此推測SIRT1可能包含在由雌激素通過GPER促成乳腺癌進展的轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中。

因為雌激素是乳腺細胞外基質(zhì)循環(huán)調(diào)節(jié)的主要驅(qū)動力,癌細胞的發(fā)展又受到多種因素和機制的影響,而雌激素和CAFs在癌癥進展中起著至關(guān)重要的作用,因此了解雌激素及其受體和CAFs在癌癥發(fā)生和轉(zhuǎn)移中的作用將旨在創(chuàng)新抗癌策略,尋找癌癥治療新靶點開拓更廣闊的前景,通過調(diào)節(jié)雌激素作用于TM或可成為治療乳腺癌的新思路。

5 中藥及其活性成分作用于乳腺癌CAFs的GPER介導(dǎo)機制

近年來中藥單體的抗癌作用已被廣泛研究,有希望運用于增生性腫瘤的治療,研究發(fā)現(xiàn)其抗癌效應(yīng)與改善TM密切相關(guān),可通過調(diào)節(jié)TM中的相關(guān)因子抑制癌癥的發(fā)生發(fā)展。HAO等[45]證實夏枯草多糖(PVP)可以通過抑制CAFs中堿性成纖維細胞生長因子(Basic Fibroblast Growth Factor,bFGF)的表達來抑制CAFs的生長和遷移,從而對乳腺癌SkBr-3細胞的增殖起到間接性抑制作用。中藥單體可通過多種機制調(diào)節(jié)腫瘤基質(zhì),尤其是CAFs,從而使增生性TM正?；?以改善化學(xué)治療藥物和納米藥物的不良反應(yīng)。同時,中藥單體可以抑制癌癥相關(guān)基質(zhì)與癌細胞之間的相互作用,從而抑制癌細胞的增殖、侵襲、遷移和耐藥性[46]。

YAO等[47]發(fā)現(xiàn),來自中藥青蒿的青蒿琥脂和二氫青蒿素可以抑制CAFs誘導(dǎo)的乳腺癌細胞生長和轉(zhuǎn)移,也可以通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子β(Transforming Growth Factor-β,TGF-β)信號促使CAFs凋亡。大黃素可通過抑制CAFs分泌TGF-β阻止乳腺癌EMT的發(fā)生[48],黃連素與其有相似的效果[49],也可通過抑制CAFs分泌TGF-β,從而抑制PI3K/AKT/mTOR信號通路活性抑制乳腺癌的EMT。有研究表明,在乳腺癌CAFs中,PI3K/AKT信號通路可以誘導(dǎo)CAFs中的GPER轉(zhuǎn)運,在前文中提到CAFs中GPER的胞漿轉(zhuǎn)位現(xiàn)象有利于雌激素/GPER信號通路活化,從而可能促進乳腺癌的進展[38];所以黃連素在CAFs中抑制PI3K/AKT/mTOR信號通路的活性可能與其經(jīng)GPER介導(dǎo)的雌激素樣作用相關(guān)。

姜黃素(二氟甲酰甲烷)是中藥姜黃的一種多酚類衍生物,已被證實具有抗癌活性,可以對致癌基因表達,細胞周期調(diào)節(jié),細胞凋亡,癌癥發(fā)生和轉(zhuǎn)移的多種生物學(xué)途徑起作用[50-51]。姜黃素可以通過作用于CAFs進而影響胰腺癌、前列腺癌的EMT和侵襲[52]。在乳腺癌中,姜黃素可以上調(diào)CAFs中的P16、P21、P53等抑癌基因水平,并抑制JAK2/STAT3信號通路,減少旁分泌IL-6、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(Matrix Metalloproteinase-2,MMP-2)、MMP-9、TGF-β和基質(zhì)細胞衍生因子(Stromal Cell-derivedFactor1,SDF-1)等因子抑制乳腺癌細胞的侵襲/遷移[53]。磷酸葡萄糖異構(gòu)酶/自分泌運動因子(Phosphoglucose Isomerase/Autocrine Motility Factor,PGI/AMF)在糖酵解和糖異生中起重要作用,并與癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān),能夠誘導(dǎo)乳腺癌細胞EMT[54]。AMF可以通過降低AMF受體和GPER的水平,從而激活A(yù)KT和ERK信號通路,抑制JAK/STAT信號通路激活[55]。瘦素作為促有絲分裂因子可能在人類癌癥的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用,因此被認為是乳腺癌治療的新方向[56]。有研究表明,瘦素基因的表達可以通過激活雌激素受體來調(diào)節(jié),而姜黃素可以抑制瘦素基因表達和分泌,且姜黃素對瘦素的作用與ERα的表達正相關(guān)[57]。因此,姜黃素可能通過雌激素/GPER信號通路作用于乳腺癌CAFs,并抑制JAK2/STAT3信號通路發(fā)揮抗癌效應(yīng)。

白藜蘆醇首先在20世紀70年代首次在葡萄中發(fā)現(xiàn),后來在中藥虎杖和桑椹中也發(fā)現(xiàn)含有這種成分。白藜蘆醇可以通過抑制CAFs條件培養(yǎng)基處理過的乳腺癌細胞分泌的cyclinD1、c-Myc、MMP-2和MMP-9等因子,從而抑制轉(zhuǎn)錄因子SOX2(SRY-box Transcription Factor,SOX2)的表達和AKT及STAT3的激活,使乳腺癌細胞的增殖、遷移和侵襲被抑制[58]。白藜蘆醇可以在T47D乳腺癌細胞系中,通過劑量依賴的方式引起p53的凋亡以及ER的下調(diào)[59]。白藜蘆醇可以從mRNA和蛋白水平下調(diào)ER、IGF-1受體、p-AKT 1/2/3和cyclinD1的表達,抑制雌激素和雙酚A(Bisphenol A,BPA)在卵巢癌細胞系BG1中的增殖[60]。雙酚A可通過與ERα、ERβ或GPER相互作用,發(fā)揮類似雌激素的活性。因此,白藜蘆醇在乳腺癌癥中可以下調(diào)ER致雌激素效應(yīng)減弱,發(fā)揮抑制癌癥基質(zhì)細胞增殖、抑制乳腺癌的效應(yīng)。

目前,中藥單體通過影響癌細胞與CAFs的相互作用對抗增生性腫瘤已經(jīng)有很多實驗和理論依據(jù),但中藥單體作為天然雌激素樣成分與CAFs中的雌激素受體結(jié)合,從而串?dāng)_TM和癌癥細胞之間的聯(lián)絡(luò)卻少有提及。因為雌激素是乳腺細胞外基質(zhì)循環(huán)調(diào)節(jié)的主要驅(qū)動子,中藥單體是否可以通過雌激素/GPER信號通路對CAFs和乳腺癌胞進行串?dāng)_從而發(fā)揮抗癌作用,值得進一步深入研究。

6 討論

近年來,由于GPER陽性細胞—CAFs可以通過分泌生長因子和細胞因子促進乳腺癌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移,而得到了廣泛關(guān)注。在CAFs中,GPER定位于核室內(nèi),其活化后可以通過介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和增殖、遷移相關(guān)因子的表達從而影響乳腺癌的發(fā)展。而很多中藥及其活性成分都被報道過可以通過作用于CAFs中的GPER介導(dǎo)機制從而抑制乳腺癌的發(fā)展。

CAFs是TM中的重要角色,可參與促進癌癥的發(fā)生和發(fā)展。例如,CAFs可通過分泌趨化因子、生長因子而發(fā)揮旁分泌作用,進而促進增生腫瘤的侵襲性和化學(xué)治療耐受性[61]。因此,人們在近幾年的研究認識到CAFs是降低抗化療藥耐藥性和癌癥復(fù)發(fā)的化學(xué)療法的較重要的靶點之一。除了抑制癌細胞的增殖外,許多中藥單體還具有靶向不同類型基質(zhì)細胞的能力,從而對增生性腫瘤細胞的侵襲、增殖和遷移表現(xiàn)出間接抑制作用。這些中藥單體通常通過各種信號通路調(diào)節(jié)TM,在癌癥治療中起著全面的協(xié)調(diào)作用。近年來,GPER作為一種新型的細胞增殖、遷移介導(dǎo)分子已引起越來越多的關(guān)注。尤其是現(xiàn)已證明,GPER可以作為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子介導(dǎo)CAFs對雌激素的應(yīng)答反應(yīng),引發(fā)細胞增殖、遷移、黏附/擴散等;GPER參與了CAFs衍生因子對乳腺癌細胞侵襲性特征的旁分泌作用,而GPER在CAFs中的胞漿轉(zhuǎn)位現(xiàn)象更是為抑制乳腺癌的發(fā)展提供了新思路。總體而言,大量研究使人們對GPER在CAFs中的作用有了進一步的了解,關(guān)于中藥單體激活CAFs中的GPER信號通路在防治乳腺癌中的應(yīng)用,還需要更全面、更深入的體內(nèi)外實驗進行探索,以進一步揭示雌激素/GPER信號通路在癌細胞和TM中的作用,尋找和建立更高效、更具針對性的抗癌策略。

利益沖突聲明：無。