鄭溫馨，羅苑苑，李樂，溫敏勇

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

肺炎患者出現(xiàn)嚴(yán)重低氧血癥或急性呼吸衰竭需要通氣支持，或者出現(xiàn)低血壓、休克等循環(huán)衰竭表現(xiàn)和其他器官功能障礙時(shí)可認(rèn)定為重癥肺炎。重癥肺炎可造成嚴(yán)重血行感染，從而導(dǎo)致患者死亡[1]。在目前新型冠狀病毒肺炎疫情肆虐的情況下，早期識(shí)別和干預(yù)重癥肺炎顯得尤為關(guān)鍵[2]。近年來，重癥肺炎患者的抗生素降階梯治療、纖支鏡支氣管肺泡灌洗聯(lián)合局部抗生素用藥等取得了令人滿意的臨床治療效果[3]。但由于抗生素耐藥率的逐年攀升，單純采用西藥治療的臨床優(yōu)勢(shì)已不明顯，而在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)治療，則可獲得良好的臨床效果[4]。

中醫(yī)學(xué)中無重癥肺炎的病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可將重癥肺炎歸屬“咳嗽”“喘證”“肺癰”“暴喘病”“喘脫”等病證的范疇，其辨治多從熱、毒、痰、瘀、虛入手。成人重癥肺炎的中西醫(yī)臨床特點(diǎn)、處方用藥均有別于小兒，故應(yīng)分開探討。本研究應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）對(duì)廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2018年1月至2020年12月收治的成人重癥肺炎病例的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，擬通過數(shù)據(jù)挖掘的方法分析成人重癥肺炎的證型分布規(guī)律及處方用藥特點(diǎn)，以期為臨床應(yīng)用中醫(yī)藥治療成人重癥肺炎提供參考。

1 資料和方法

1.1 病歷資料來源及篩選在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院病歷系統(tǒng)以“重癥肺炎”為檢索詞，檢索時(shí)間設(shè)定為2018年1月1日至2020年12月31日，其他選項(xiàng)設(shè)置為默認(rèn)，收集患者的基本信息、舌脈情況及中藥處方，嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行人工篩選后建立數(shù)據(jù)庫(kù)，并將相關(guān)數(shù)據(jù)導(dǎo)入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)進(jìn)行分析。

納入的病歷資料符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象明確診斷為“重癥肺炎”；②研究對(duì)象年齡≥18歲，不限性別、民族和籍貫；③治療方案中運(yùn)用中藥湯劑，且方劑組成、劑量等資料完整；④為治療有效的處方。

排除以下病歷資料：①未使用中藥進(jìn)行治療的病歷資料；②舌脈、處方用藥等數(shù)據(jù)不完整者。

1.2 數(shù)據(jù)的錄入與中藥名稱的規(guī)范化將收集的病歷數(shù)據(jù)通過軟件的“臨床采集”功能，逐項(xiàng)錄入至中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所研發(fā)設(shè)計(jì)的“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）”軟件，從而建立“中醫(yī)藥治療成人重癥肺炎數(shù)據(jù)庫(kù)”。數(shù)據(jù)的錄入采用雙人錄入模式，即由專人負(fù)責(zé)錄入，再由另一人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的審核，以保證錄入數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性。參照2020版《中華人民共和國(guó)藥典》[5]對(duì)中藥名稱進(jìn)行規(guī)范統(tǒng)一，如將“苡仁”統(tǒng)一為“薏苡仁”等。

1.3 數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)審核結(jié)束后，通過“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）”軟件的“統(tǒng)計(jì)報(bào)表系統(tǒng)”和“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”，對(duì)所錄入的數(shù)據(jù)進(jìn)行基本信息的統(tǒng)計(jì)分析，并依次對(duì)成人重癥肺炎的證型分布規(guī)律、用藥頻次、組方規(guī)律、核心藥物組合和潛在新方進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 基本信息分析在軟件的“統(tǒng)計(jì)報(bào)表系統(tǒng)”中，選擇醫(yī)案統(tǒng)計(jì)，在“西醫(yī)疾病”欄輸入“重癥肺炎”，共得到192條數(shù)據(jù)，即獲得符合條件的病例數(shù)為192例，其中男性141例，女性51例。納入分析的病例的年齡在18～99歲之間。其中18～40歲12例，41～60歲31例，61～80歲89例，81～99歲60例。由此可見，61～99歲為成人重癥肺炎的高發(fā)年齡段，占比約77.6%。

2.2 舌脈分布對(duì)192例成人重癥肺炎病例的舌脈情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果見圖1。由圖1可知，成人重癥肺炎的舌脈象出現(xiàn)頻次居前10位的依次為：舌紅54次，脈弦27次，脈弦滑27次，苔白膩26次，脈滑21次，苔黃膩20次，脈滑數(shù)20次，脈細(xì)數(shù)20次，舌暗紅20次，舌淡紅18次。

圖1 192例成人重癥肺炎病例中出現(xiàn)頻次居前10位的舌脈象分布Figure 1 The distribution of the tongue manifestation and pulse state with the leading 10 occurrence frequency in 192 cases of severe adult pneumonia

2.3 證型分布及用藥頻次分析根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共錄入治療192例成人重癥肺炎的病例處方250首，涉及223味中藥。證型分布的分析結(jié)果顯示，成人重癥肺炎的中醫(yī)證型以痰熱壅肺證為主，其次為痰濁阻肺證及陰竭陽脫證，結(jié)果見圖2。對(duì)治療成人重癥肺炎的用藥頻次的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，用藥頻次≥20次的中藥有24味，結(jié)果見表1。

表1 治療成人重癥肺炎處方中頻次≥20次的中藥分布Table 1 The distribution of the herbs with the medication frequency being and over 20 times in the prescriptions for severe adult pneumonia

圖2 192例成人重癥肺炎病例的證型分布Figure 2 The distribution of syndrome types in 192 cases of severe adult pneumonia

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析根據(jù)Apriori算法，將支持度設(shè)置為0.10～0.20，置信度設(shè)置為0.65時(shí)，所得結(jié)果更符合臨床實(shí)際以及能深入地顯示核心藥物之間的規(guī)律[6]。故本數(shù)據(jù)挖掘分析將支持度設(shè)置為0.10（即藥物模式同時(shí)出現(xiàn)的頻次≥25次），置信度設(shè)置為0.650，最后得出頻次≥25次的藥物配伍模式總共有42個(gè)，結(jié)果見表2。

表2 治療成人重癥肺炎處方藥物中的高頻藥物組合分布Table 2 The distribution of the high-frequency herbal combination patterns in the prescriptions for severe adult pneumonia

在高頻藥物組合中，利用軟件的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析功能得出置信度＞0.650的潛在藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則，見表3。置信度的含義是當(dāng)“→”左側(cè)的藥物出現(xiàn)時(shí)，“→”右側(cè)藥物同時(shí)出現(xiàn)的概率，即置信度越高，該藥物配伍模式出現(xiàn)的可能性越大。因甘草在處方中多作為使藥出現(xiàn)，與其他藥物關(guān)聯(lián)可能性較大，故本研究未將甘草單獨(dú)位于“→”右側(cè)的置信度關(guān)聯(lián)列出。由表3可知，置信度＞0.650藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則按頻次大小從高到低依次為“陳皮、白術(shù)→茯苓”“冬瓜子→蘆根”等。采用軟件的“網(wǎng)絡(luò)展示”功能對(duì)藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)化展示，以直觀呈現(xiàn)潛在藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則，見圖3。

圖3 治療成人重癥肺炎處方藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示圖Figure 3 Network diagram of association rules of the herbs in the prescriptions for severe adult pneumonia

表3 治療成人重癥肺炎處方藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分布（置信度＞0.650）Table 3 The distribution of association rules of the herbs in the prescriptions for severe adult pneumonia（confidence＞0.650）

2.5 核心藥物組合及新方組合利用軟件的“新方分析”功能，設(shè)置相關(guān)度為5，懲罰度為2，對(duì)所收集的250首處方藥物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，最終得到14個(gè)核心藥物組合及7個(gè)新方組合，結(jié)果見表4、表5；并據(jù)此繪制新方組合的網(wǎng)絡(luò)展示圖，結(jié)果見圖4。

圖4 治療成人重癥肺炎的新方組合網(wǎng)絡(luò)展示圖Figure 4 Network diagram of the new candidate prescriptions for the treatment of severe adult pneumonia

表4 治療成人重癥肺炎的潛在核心藥物組合Table 4 The potential core herbal combinations for the treatment of severe adult pneumonia

表5 治療成人重癥肺炎的新方組合Table 5 The new candidate prescriptions for the treatment of severe adult pneumonia

3 討論

重癥肺炎是由細(xì)菌、病毒等感染所致的嚴(yán)重的肺部炎癥，是導(dǎo)致重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）患者死亡的重要原因之一[7]。重癥肺炎可歸屬中醫(yī)“咳嗽”“喘證”“肺癰”“暴喘病”“喘脫”等病證的范疇，其中醫(yī)病機(jī)不離熱毒壅肺、痰瘀阻滯、氣血虧虛等。中醫(yī)關(guān)于暴喘病的認(rèn)識(shí)歷史悠久，其病名首見于華佗所著之《中藏經(jīng)》，書中云：“不病而暴喘促者死”。脾胃為后天之本，若脾之運(yùn)化失司，造成津液運(yùn)行與代謝障礙，則水濕、痰飲停聚于肺，從而出現(xiàn)痰濕凝聚所致的喘咳等癥狀[8]。由此可見，重癥肺炎的產(chǎn)生與肺、脾兩臟功能的失調(diào)密切相關(guān)。

3.1 舌脈分布特點(diǎn)本次研究共納入192例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的成人重癥肺炎患者，其舌脈分布以舌紅、脈弦、脈弦滑、苔白膩、脈滑較為常見，因重癥肺炎患者發(fā)病不離熱毒、痰濁和臟腑虧虛，熱邪犯肺、痰熱內(nèi)壅則表現(xiàn)為舌紅、脈弦、脈弦滑；脾虛則運(yùn)化失司，濕濁上泛舌面，則呈現(xiàn)出舌苔白膩、脈滑。舌脈分布特點(diǎn)符合重癥肺炎熱毒壅肺、痰瘀阻滯、氣血虧虛的病機(jī)。

3.2 證型及用藥頻次分布對(duì)中醫(yī)藥治療成人重癥肺炎的證型分布規(guī)律的分析結(jié)果顯示，痰熱壅肺證最為多見，其次為痰濁阻肺證及陰竭陽脫證。納入此次分析的病例多為老年人，正氣較青壯年不足，又兼感受外邪，正氣虧耗，邪助病勢(shì)，損耗正氣，最終發(fā)病?！捌樯抵础保夏耆巳羝鹁邮С?，飲食無節(jié)，則脾氣易虛，化生痰濁?！胺螢橘A痰之器”，痰濁貯于肺中，若阻滯肺絡(luò)，影響肺的宣發(fā)肅降功能，則發(fā)為痰濁阻肺證；若郁久化熱，則發(fā)展為痰熱壅肺證。痰熱壅肺證與痰濁阻肺證的治療宜清熱化痰、化濁排膿。熱邪耗傷陰津，導(dǎo)致陰液虧耗，“獨(dú)陽不生”，甚則“陰陽離決，精氣乃絕”，發(fā)為陰竭陽脫證，治療宜扶正固脫。

用藥頻次分析結(jié)果顯示，出現(xiàn)頻次較高的中藥有甘草、茯苓、半夏、白術(shù)、陳皮、桔梗、黃芩、黨參、薏苡仁、桃仁、苦杏仁、枳實(shí)、黃芪、浙貝母、蘆根等，這些中藥的突出功效包括清熱解毒、化濁排膿、燥濕化痰、宣肺平喘、健脾益氣等。其中用藥頻次最高的是甘草，甘草為補(bǔ)氣藥，在方中常作為使藥出現(xiàn)，具有補(bǔ)脾益氣、清熱解毒、化痰止咳的作用。現(xiàn)代藥理研究表明，甘草及其有效成分具有抗氧化、抗炎調(diào)免疫、解毒等藥理作用[9]。用藥頻次低于甘草的中藥為茯苓、半夏、白術(shù)、陳皮等，此4味藥為“二陳湯”的主要組成，可健脾燥濕化痰，用于治療痰濕蘊(yùn)肺證。肺為嬌臟，易受外邪侵襲，脾為肺之母，肺與脾胃關(guān)系密切。痰的生成主要責(zé)之于脾，如《石室秘錄·臟治法》所云：“肺氣之傷，必補(bǔ)脾氣，脾氣既傷，肺氣亦困，故補(bǔ)肺必須補(bǔ)脾，而補(bǔ)脾必須補(bǔ)肺?！惫试谂R床治療疾病過程中，治肺之病勿忘治脾，從而固后天之本[10]。由此可知，用藥頻次居前5位的藥物多為健脾益氣之品也不足為奇。觀其余用藥，桔梗入肺經(jīng)，開宣肺氣，為諸藥舟楫，合黃芩、浙貝母、苦杏仁為宣降配伍，可清熱化痰，治療痰熱壅肺證?；蛴棉曹尤屎咸胰?、蘆根、枳實(shí)，取“葦莖湯”之義以通腑逐瘀排膿，治療痰濁阻肺證。更不忘配伍黨參、黃芪以固護(hù)正氣，同時(shí)鼓邪外出。

3.3 組方規(guī)律本次研究高頻藥物組合的前3位分別是“甘草，茯苓”“半夏，茯苓”和“半夏，甘草”，相關(guān)系數(shù)最高的關(guān)聯(lián)規(guī)則為“陳皮，白術(shù)-＞茯苓”。甘草和茯苓是本次研究處方中使用頻次最高的兩味藥，茯苓甘淡，甘則能補(bǔ)，淡則能滲，故茯苓能滲濕健脾以消已聚之飲、杜生痰之源，與甘草配伍，增強(qiáng)了補(bǔ)益脾氣的功效，是治病求本之意。成人重癥肺炎證型雖以痰熱壅肺證為主，然痰熱不離脾虛之本，脾虛則易招致邪熱入侵、痰熱內(nèi)生，或脾虛生痰，郁而化熱，故上述藥物組合及相關(guān)系數(shù)最高的藥對(duì)都體現(xiàn)了通過顧護(hù)脾胃之氣來促進(jìn)重癥肺炎患者康復(fù)的中心思想。半夏辛溫而燥，燥濕化痰。半夏、茯苓相伍，體現(xiàn)了朱丹溪“燥濕滲濕則不生痰”之理。李哲等[11]的藥理研究證實(shí)，半夏具有鎮(zhèn)咳、祛痰等作用，與甘草相伍，具有鎮(zhèn)咳、祛痰、抗氧化、抗炎、調(diào)免疫、解毒等作用。陳皮辛溫苦燥，理氣行滯，燥濕化痰，乃“治痰先治氣，氣順則痰消之意”。顧思浩等[12]的研究表明，白術(shù)具有抗腫瘤、抗炎、調(diào)節(jié)消化系統(tǒng)等藥理作用。綜上所述，陳皮、白術(shù)、茯苓相伍，可改善重癥肺炎患者咳嗽咯痰、納差、嘔吐、腹瀉等癥狀，在臨床上該配伍值得推廣。

3.4 新方組合本次分析共得到7個(gè)新方組合。新方組合1中，竹茹清熱化痰，石菖蒲開竅豁痰和胃，枳實(shí)下氣開痞散結(jié)，厚樸行氣消脹除滿，大黃蕩滌腸胃邪熱積滯。竹茹、石菖蒲合用，可清熱化痰和胃；枳實(shí)、厚樸、大黃合用，取“小承氣湯”之義，輕下熱結(jié)；五藥合用，肺腸同治，可治療成人重癥肺炎痰熱壅肺證兼有腑氣不通的患者，這也符合夏欣田等[13]應(yīng)用“肺腸同治”理論治療新型冠狀病毒肺炎的思路。

新方組合2中，神曲、山楂、稻芽消食和胃，砂仁化濕開胃，干姜溫肺化飲。亓雪等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，干姜具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抑菌等作用，并且對(duì)消化系統(tǒng)也具有顯著療效。余藥促進(jìn)脾胃運(yùn)化功能，諸藥合用，可用于治療成人重癥肺炎痰濕蘊(yùn)肺證導(dǎo)致患者納差欲嘔者。

新方組合3中，生石膏清熱瀉火，瓜蔞皮清熱寬胸化痰，桑葉清肺潤(rùn)燥，麻黃宣肺平喘。4藥相伍，可治療成人重癥肺炎痰熱壅肺證患者見咳嗽痰多氣喘者，也可兼治成人重癥肺炎后期肺熱津傷致肺燥咳嗽者。

新方組合4中的生石膏、瓜蔞皮、蘆根可清瀉肺胃之熱，浙貝母善清熱解毒散結(jié)，桔梗與苦杏仁、冬瓜子呈宣降配伍，不僅有利于肺氣的宣發(fā)肅降，更可使腸腑得通，全方可用于治療成人重癥肺炎痰熱壅肺證見胸悶氣喘者。

新方組合5為“黃連解毒湯”的化裁方，其中梔子可清瀉三焦之火，黃芩清上焦之火，黃連既入上焦以清瀉心火，又入中焦以瀉中焦之火，燈心草也可清心火，膽南星善清熱化痰。唐照琦等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，膽南星具有清熱、抗炎鎮(zhèn)痛、抗驚厥、抗氧化等藥理作用。5藥合用，可治療成人重癥肺炎痰熱壅肺證熱極致煩躁者。

新方組合6取“三子養(yǎng)親湯”之意。其中萊菔子、紫蘇子、苦杏仁、桑白皮可降氣止咳平喘，桔梗宣肺祛痰，合浙貝母可清化痰熱，可治療成人重癥肺炎痰熱壅肺證致氣逆食滯者。

新方組合7中，澤瀉合豬苓可利水滲濕，其中澤瀉兼可瀉熱，豬苓專以淡滲利水，車前子清熱利水通淋，檳榔行氣利水，4藥合用立“利小便以實(shí)大便”之法，共奏祛濕實(shí)便之功，可治療成人重癥肺炎痰濕蘊(yùn)肺證致大便稀溏者。

2018年修訂的《社區(qū)獲得性肺炎中醫(yī)診療指南》[16]指出，痰熱壅肺證是重癥肺炎的常見證型，其推薦使用的方藥貝母瓜蔞散中的藥物組成如瓜蔞配伍浙貝母、石膏配伍黃芩均在本研究中的新方組合中均有所體現(xiàn)。且上述指南進(jìn)一步指出，痰熱壅肺證較肺炎輕中度患者的證候嚴(yán)重而復(fù)雜，常涉及肺脾氣虛，故治療以祛邪扶正為大法，此觀點(diǎn)與本研究結(jié)果不謀而合。與此同時(shí)，王海峰[17]及張晨曦等[18]的研究也指出，痰熱壅肺證為重癥肺炎的常見證型。本研究對(duì)虛實(shí)夾雜證候的處方用藥進(jìn)行了深入地挖掘和組合，列出了具體方藥。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)肺脾同治法在治療重癥肺炎中的重要性，進(jìn)一步體現(xiàn)了肺脾同治法對(duì)重癥肺炎臨床治療的指導(dǎo)意義。

4 小結(jié)

本研究基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)，分析總結(jié)了中醫(yī)藥治療成人重癥肺炎的證型分布規(guī)律及處方用藥特點(diǎn)，結(jié)果提示，成人重癥肺炎的治療當(dāng)以清熱化痰、化濁排膿、瀉熱通腑、扶正固脫等為主要治法，但在臨床實(shí)踐過程中仍應(yīng)勿忘肺脾同治。本研究結(jié)果也提示了“治病求本”“治病勿忘本”治療原則。但本研究也存在一定局限性：研究?jī)H對(duì)單個(gè)醫(yī)院的病案資料進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，其數(shù)據(jù)來源具有單一性，故限制了本次研究結(jié)論的外推性。

本研究所采用的處方資料為患者使用藥物后病情均得以改善或緩解的臨床數(shù)據(jù)，對(duì)此類處方的藥物使用規(guī)律進(jìn)行挖掘和分析，有利于總結(jié)治療經(jīng)驗(yàn)，可為臨床治療成人重癥肺炎提供參考。