李世興

抑郁癥是腦卒中后常見繼發(fā)性精神并發(fā)癥,其病因復(fù)雜且發(fā)病率較高,據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)資料顯示,腦卒中后2 周約有30%的患者并發(fā)抑郁障礙,1 年內(nèi)累計(jì)發(fā)生率高達(dá)40%～50%,不僅對(duì)患者認(rèn)知功能及生理功能造成嚴(yán)重影響,還可在一定程度上增加臨床病死率,現(xiàn)已成為神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生普遍關(guān)注的重點(diǎn)［1］。腦卒中后抑郁治療周期長(zhǎng)、治療難度較大,臨床治療多以藥物干預(yù)為主,其中度洛西汀是一種雙攝取抑制劑,能同時(shí)增強(qiáng)5-HT能神經(jīng)遞質(zhì)和去甲腎上腺素能遞質(zhì)傳導(dǎo),從而發(fā)揮較強(qiáng)的抗抑郁作用［2,3］。草酸艾司西酞普蘭能高選擇性抑制5-HT 再攝取,其口服后起效迅速,對(duì)緩解軀體不適,改善焦慮、抑郁等負(fù)性情緒均具有良好的效果［4］。既往諸多研究證實(shí),草酸艾司西酞普蘭與度洛西汀在多種繼發(fā)性抑郁障礙的臨床治療中均可取得較為理想的效果。因此,本研究對(duì)腦卒中后抑郁患者采用草酸艾司西酞普蘭聯(lián)合度洛西汀治療,旨在探討聯(lián)合用藥的臨床療效及對(duì)患者血清RBP4、5-HT 的影響,以期為臨床合理用藥提供參考。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月～2021 年12 月本院收治的192 例腦卒中后抑郁患者作為研究對(duì)象,納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合腦卒中臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),且經(jīng)磁共振成像(MRI)、頭顱CT 等影像學(xué)檢查確診；②符合腦卒中后抑郁的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］,且HAMD-17 項(xiàng)評(píng)分＞17 分；③意識(shí)清楚、應(yīng)答切題；④患者均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①抑郁發(fā)作伴有自殺傾向者；②既往精神疾病史或伴有精神、認(rèn)知功能障礙及感覺性失語者；③肝、腎功能嚴(yán)重?fù)p害者；④存在草酸艾司西酞普蘭、度洛西汀等治療藥物過敏或禁忌證者；⑤濫用酒精、藥物者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和觀察組,每組96 例。兩組一般資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較(n,)

表1 兩組一般資料比較(n,)

注：兩組比較,P＞0.05

1.2 方法 兩組均給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、抗凝、改善腦循環(huán)等神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療,并積極開展功能康復(fù)鍛煉,在此基礎(chǔ)上,對(duì)照組給予度洛西汀(Eli Lilly and Company,注冊(cè)證號(hào)H20110317,規(guī)格：30 mg)口服治療,初始劑量：30 mg/d,根據(jù)患者耐受程度逐漸增加至60 mg/d；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上,給予草酸艾司西酞普蘭(H.Lundbeck A/S,國(guó)藥準(zhǔn)字J20100165,規(guī)格：10 mg)口服治療,初始劑量：10 mg/d,根據(jù)患者耐受程度逐漸增加至20 mg/d。兩組治療期間定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能,均連續(xù)治療8 周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況以及治療前后HAMD 評(píng)分、NIHSS評(píng)分、血清RBP4 水平、血清5-HT 水平。①采用HAMD 評(píng)價(jià)心理狀態(tài),包括抑郁情緒、軀體性焦慮、自知力等17 個(gè)項(xiàng)目,評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)一般為正常、可能抑郁、肯定抑郁和嚴(yán)重抑郁4 個(gè)級(jí)別,其中正常：＜7 分；可能抑郁：7～17 分；肯定抑郁：18～24 分；嚴(yán)重抑郁：＞24 分。②采用NIHSS 評(píng)價(jià)神經(jīng)功能,包括意識(shí)水平、肢體運(yùn)動(dòng)等11 個(gè)項(xiàng)目,分值0～42 分,評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)一般為正?；蚪跽！⑤p度卒中、中度卒中、中-重度卒中和重度卒中5 個(gè)級(jí)別,其中正?；蚪跽＃骸? 分；輕度卒中：2～4 分；中度卒中：5～14 分；中-重度卒中：15～20 分；重度卒中：≥21 分。③血清RBP4、5-HT 水平：分別于治療前、治療8 周后采集兩組患者靜脈血5 ml,采用離心過濾機(jī)分離血清,離心頻率3000 r/min,離心半徑為15 cm,離心10 min,取上清放置在-20℃保存待測(cè)；采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(ELISA)法檢測(cè)血清RBP4、5-HT 水平,試劑盒均購(gòu)自美國(guó)Invitrogen 公司,操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。④不良反應(yīng)：記錄兩組治療期間惡心嘔吐、疲乏嗜睡、頭暈、癲癇等不良反應(yīng)發(fā)生情況。⑤療效判定標(biāo)準(zhǔn)：以臨床癥狀、HAMD 評(píng)分改善率作為臨床療效的評(píng)定依據(jù),顯效：治療后,精神障礙癥狀消失或明顯緩解,HAMA 評(píng)分減少率＞75%；有效：精神障礙癥狀較治療前緩解,HAMA 評(píng)分減少率為30%～75%；無效：癥狀無改善,HAMA 評(píng)分減少率＜30%。治療總有效率=顯效率+有效率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較［n(%)］

2.2 兩組患者治療前后HAMD、NIHSS 評(píng)分比較 治療前,兩組患者HAMD、NIHSS 評(píng)分比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療8 周后,兩組HAMD、NIHSS評(píng)分均較治療前降低,且觀察組患者HAMD、NIHSS評(píng)分均低于對(duì)照組,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后HAMD、NIHSS 評(píng)分比較(,分)

表3 兩組患者治療前后HAMD、NIHSS 評(píng)分比較(,分)

注：與本組治療前比較,aP＜0.05 ；與對(duì)照組治療8 周后比較,bP＜0.05

2.3 兩組患者治療前后血清RBP4、5-HT 水平比較治療前,兩組患者血清RBP4、5-HT 水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療8 周后,兩組血清RBP4水平較治療前降低,5-HT 水平較治療前升高,且觀察組RBP4 水平低于對(duì)照組,5-HT 水平高于對(duì)照組,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后血清RBP4、5-HT 水平比較()

表4 兩組患者治療前后血清RBP4、5-HT 水平比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05 ；與對(duì)照組治療8 周后比較,bP＜0.05

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較［n,(%)］

3 討論

腦卒中是臨床常見腦血管疾病,部分患者因肢體功能障礙常伴有明顯的情感障礙,其中以抑郁癥最為常見,臨床主要表現(xiàn)為情緒低落、主動(dòng)性差等精神缺失及軀體化癥狀。目前,臨床關(guān)于腦卒中后抑郁的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,多數(shù)學(xué)者考慮主要與卒中后神經(jīng)功能損傷、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)合成減少及機(jī)體體液介導(dǎo)的免疫機(jī)制等多種因素共同作用有關(guān)［6,7］。既往臨床研究表明,腦卒中后抑郁可影響患者認(rèn)知和神經(jīng)功能恢復(fù),甚至出現(xiàn)假性癡呆,增加致殘、致死風(fēng)險(xiǎn),對(duì)患者身心健康造成嚴(yán)重威脅［8］。因此,探索一種安全、有效的治療方案對(duì)改善患者抑郁、焦慮等負(fù)性情緒,促進(jìn)疾病的臨床轉(zhuǎn)歸具有積極意義。

度洛西汀屬于二環(huán)類化合物,在改善負(fù)性情緒方面的療效更為突出,同時(shí)也可通過作用于多種中樞神經(jīng)遞質(zhì),減少脊髓內(nèi)傷害性刺激信號(hào)的上傳,從而緩解神經(jīng)病理性疼痛［9,10］。草酸艾司西酞普蘭是一線精神類藥物,口服后起效迅速,具有良好的抗焦慮、抗抑郁作用。近年來研究表明,草酸艾司西酞普蘭在減輕腦組織缺血損傷、促進(jìn)海馬細(xì)胞生長(zhǎng)方面也具有較好的療效［11］。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療總有效率高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療8 周后,兩組HAMD、NIHSS 評(píng)分均較治療前降低,且觀察組患者HAMD、NIHSS 評(píng)分均低于對(duì)照組,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。提示草酸艾司西酞普蘭聯(lián)合度洛西汀治療腦卒中后抑郁療效顯著。考慮作用機(jī)制主要是,度洛西汀具有雙通道調(diào)節(jié)作用,能增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-HT 能和去甲腎上腺素能活性,提高大腦及腦脊液中5-HT、去甲腎上腺素等中樞神經(jīng)遞質(zhì)濃度。草酸艾司西酞普蘭可高選擇性的、劑量依賴性的抑制5-HT 受體阻斷和再攝取,亦可結(jié)合變構(gòu)位點(diǎn),提高突觸間隙內(nèi)5-HT 含量,發(fā)揮興奮腦皮層神經(jīng)、提高大腦皮層可塑性的作用。兩藥聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同效應(yīng),可發(fā)揮良好的抗抑郁效果,亦能促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。

精神病理學(xué)研究表明,單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在腦卒中后抑郁的發(fā)病過程中起重要調(diào)節(jié)作用［12］。5-HT 是一種主要由顆粒細(xì)胞合成并釋放的神經(jīng)遞質(zhì),在多種刺激因素作用下,可通過調(diào)節(jié)腦部組織中相關(guān)神經(jīng)元,提高腦神經(jīng)的興奮性,進(jìn)而對(duì)人體睡眠、精神和情緒等發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用［13］。臨床研究表明,當(dāng)機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌代謝異常時(shí),可導(dǎo)致體內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)活性降低,5-HT 濃度隨之下降,患者往往出現(xiàn)明顯的精神萎靡、抑郁等癥狀,進(jìn)一步說明血清5-HT 等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量改變與腦卒中后抑郁的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［14］。RBP4 是一種由肝臟分泌的視黃醇結(jié)合蛋白,在人體血清、腦脊液及其他體液中分布廣泛,可參與機(jī)體脂代謝過程。臨床研究表明,在微血管病變以及2 型糖尿病患者中,血清RBP4 水平顯著升高,且表達(dá)水平與甘酯酶活性密切相關(guān)［15］。另有研究表明,血清RBP4 在腦卒中后抑郁的發(fā)病機(jī)理中扮演著重要角色,其表達(dá)水平可反映患者病情的嚴(yán)重程度,發(fā)生機(jī)制可能與下丘腦-垂體-腎上腺軸的活性有關(guān)［16］。本研究結(jié)果顯示,治療8 周后,兩組血清RBP4 水平較治療前降低,5-HT 水平較治療前升高,且觀察組RBP4 水平低于對(duì)照組,5-HT 水平高于對(duì)照組,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。提示草酸艾司西酞普蘭聯(lián)合度洛西汀治療可調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),通過促進(jìn)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT 合成和釋放、抑制血清RBP4 水平來改善抑郁狀態(tài)。另外,本研究結(jié)果顯示,兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。提示兩藥聯(lián)合應(yīng)用耐受性良好,且毒副作用低?？紤]其原因可能與草酸艾司西酞普蘭藥理機(jī)制單純且代謝途徑單一有關(guān)。

綜上所述,草酸艾司西酞普蘭聯(lián)合度洛西汀治療腦卒中后抑郁具有良好的抗抑郁效果,可調(diào)節(jié)患者血清RBP4、5-HT 水平,改善神經(jīng)功能,且不良反應(yīng)發(fā)生率低、毒副作用小,值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。