曾霖，黃倩，王高祥，盧趙琦，陳美艷，劉德亮，楚淑芳，李惠林

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳 518033； 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京 210000；3.深圳市中醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 深圳 518033)

流行病學(xué)調(diào)查顯示我國(guó)18歲以上人群的糖尿病患病率為11.2%[1]，給社會(huì)帶來(lái)巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。糖代謝紊亂是導(dǎo)致糖尿病等代謝性疾病的主要病因，探討調(diào)控糖代謝的因素有助于理解糖代謝紊亂的原因，進(jìn)而有效地防治糖尿病等代謝性疾病。自2007年發(fā)現(xiàn)微RNA(microRNA,miRNA/miR)以來(lái)，目前通過(guò)miRNA測(cè)序技術(shù)已在人類基因組中發(fā)現(xiàn)約2 654種miRNA[2]，在不影響信使RNA(messenger RNA，mRNA)穩(wěn)定性的前提下，miRNA與mRNA的3′端或5′端非翻譯區(qū)結(jié)合，通過(guò)抑制下游基因表達(dá)行使其生物學(xué)功能，廣泛調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、凋亡以及各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，可作為疾病發(fā)生發(fā)展的生物標(biāo)志物。miRNA與糖代謝密切相關(guān)，miRNA影響糖代謝的機(jī)制主要體現(xiàn)在對(duì)胰島β細(xì)胞功能、胰島素的合成與分泌、胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控?，F(xiàn)就miRNA調(diào)控糖代謝的研究進(jìn)展予以綜述。

1 miRNA概述

1.1動(dòng)物miRNA的生物合成 miRNA的合成經(jīng)歷初級(jí)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物miRNA→miRNA前體→成熟miRNA的過(guò)程，此過(guò)程需要多種酶和輔助蛋白的協(xié)同作用，第一步，由RNA聚合酶合成長(zhǎng)達(dá)數(shù)千核苷酸堿基的初始微RNA；第二步，在核酸內(nèi)切酶Drosha和RNA結(jié)合蛋白迪格奧爾格綜合征臨界區(qū)域8共同作用，將初始微RNA的莖環(huán)結(jié)構(gòu)切割下來(lái)，生成miRNA前體，隨后細(xì)胞核輸出蛋白5將miRNA前體從細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)中，位于細(xì)胞質(zhì)中的miRNA前體隨即被Dicer(一種核糖核酸內(nèi)切酶)切割，此過(guò)程細(xì)胞和輔助蛋白反式激活反應(yīng)元件RNA結(jié)合蛋白、雙鏈RNA依賴性蛋白激酶蛋白激活因子協(xié)同作用，最終形成一條長(zhǎng)度約為22 nt的雙鏈RNA；第三步，第二步生成的雙鏈RNA被裝載至Argonaute(一種保守核酸導(dǎo)引蛋白)蛋白上，最終形成RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物(RNA-induced silencing complex,RISC)，5′端相對(duì)不穩(wěn)定的一條單鏈被降解，另一條單鏈保留于RISC中，最終形成成熟的miRNA。

1.2miRNA的作用機(jī)制 miRNA通過(guò)靶向mRNA 3′非翻譯區(qū)上的結(jié)合位點(diǎn)，攜帶RISC發(fā)揮以下3種作用：轉(zhuǎn)錄抑制、mRNA切割、mRNA降解，其中轉(zhuǎn)錄抑制作用最主要。RISC包括Ago蛋白和甘氨酸-色氨酸(glycine-tryptophan，GW)182兩個(gè)核心組件，GW182通過(guò)N端與Ago蛋白結(jié)合，其C端可招募其他輔助蛋白，在上述結(jié)合蛋白的協(xié)同作用下，從以下兩方面抑制mRNA翻譯：抑制80S核糖體形成，阻止翻譯起始；阻礙核糖體前進(jìn)，中止翻譯。

2 miRNA調(diào)控糖代謝的機(jī)制

2.1miRNA與胰島β細(xì)胞功能 作為唯一合成胰島素的內(nèi)分泌細(xì)胞，胰島β細(xì)胞功能失調(diào)可直接導(dǎo)致糖代謝異常。miRNA可影響胰腺發(fā)育，調(diào)控胰島β細(xì)胞增殖、分化、凋亡。

2.1.1miRNA與胰腺發(fā)育 胰腺胚胎發(fā)育主要受配對(duì)框6、胰十二指腸同源框1、神經(jīng)原素3等轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，miR-7、miR-15a、miR-15b、miR-16、miR-106b、miR-124a、miR-195、miR-218、miR-375、miR-495均參與調(diào)控胰腺發(fā)育。配對(duì)框6促進(jìn)α細(xì)胞和β細(xì)胞分化，調(diào)控早期胰島形成，但配對(duì)框6過(guò)表達(dá)則可引起胰腺組織細(xì)胞凋亡，因此配對(duì)框6對(duì)胰腺發(fā)育起平衡調(diào)控作用，miR-7為人類胰腺組織中表達(dá)最豐富的miRNA，Kredo-Russo等[3]研究發(fā)現(xiàn)miR-7可靶向配對(duì)框6，通過(guò)抑制miR-7的表達(dá)阻礙胰腺發(fā)育。神經(jīng)原素3可促進(jìn)胰島祖細(xì)胞轉(zhuǎn)化為內(nèi)分泌細(xì)胞，miR-15a、miR-15b、miR-16、miR-106b、miR-124a、miR-195在小鼠胰腺發(fā)育過(guò)程中過(guò)表達(dá)，上述miRNA可下調(diào)神經(jīng)原素3的表達(dá)水平影響內(nèi)分泌祖細(xì)胞形成[4]。胰十二指腸同源框1參與調(diào)控胰腺發(fā)育以及胰腺前體細(xì)胞分化為胰島β細(xì)胞，而其自身亦受肝細(xì)胞核因子1β、肝細(xì)胞核因子6的調(diào)控。miR-375可調(diào)控胰腺胚胎發(fā)育，抑制miR-375的表達(dá)可導(dǎo)致胰腺發(fā)育異常，楊進(jìn)等[5]成功誘導(dǎo)人胚胎肝細(xì)胞定向分化為胰島素分泌細(xì)胞，在此過(guò)程中發(fā)現(xiàn)miR-375呈現(xiàn)先升高后降低的動(dòng)態(tài)表達(dá)，過(guò)表達(dá)的miR-375可抑制肝細(xì)胞核因子1β表達(dá)，上調(diào)胰十二指腸同源框1的表達(dá)，阻礙胰腺發(fā)育。Simion等[6]研究發(fā)現(xiàn)，miR-218和miR-495可調(diào)控肝細(xì)胞核因子6的表達(dá)，影響胰腺早期發(fā)育。

2.1.2miRNA與β細(xì)胞增殖或分化 β細(xì)胞增殖或分化主要受轉(zhuǎn)錄調(diào)控的影響。Menin蛋白在調(diào)控細(xì)胞周期與細(xì)胞增殖方面起重要作用，let-7a、miR-24可上調(diào)Menin蛋白表達(dá)，抑制β細(xì)胞增殖[7-8]。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白參與控制細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，可抑制β細(xì)胞增殖，Wang等[9]發(fā)現(xiàn)抑制miR-7表達(dá)可激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路，促進(jìn)β細(xì)胞增殖。

miRNA亦可通過(guò)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子影響β細(xì)胞命運(yùn)，如miR-15、miR-16、miR-195可通過(guò)靶向神經(jīng)原素3基因誘導(dǎo)β細(xì)胞再生[10]，而過(guò)表達(dá)的miR-7可下調(diào)配對(duì)框6的表達(dá)，抑制β細(xì)胞分化[11]。DNA甲基化對(duì)β細(xì)胞發(fā)育具有重要作用，10-11易位酶和胸腺嘧啶DNA糖苷酶可調(diào)控DNA去甲基化，在早期胚胎和生殖細(xì)胞發(fā)育中起關(guān)鍵作用，miR-26a可通過(guò)下調(diào)10-11易位酶、胸腺嘧啶DNA糖苷酶的表達(dá)增加小鼠胰島β細(xì)胞數(shù)量[12]。

轉(zhuǎn)錄因子v-maf肌腱膜纖維肉瘤癌基因同源物A對(duì)維持出生后小鼠的β細(xì)胞功能起關(guān)鍵作用，v-maf肌腱膜纖維肉瘤癌基因同源物A在2型糖尿病個(gè)體及糖尿病小鼠的胰腺組織中的表達(dá)水平下調(diào)，Nesca等[13]研究發(fā)現(xiàn)，miR-132可上調(diào)v-maf肌腱膜纖維肉瘤癌基因同源物A的表達(dá)，維持正常的β細(xì)胞功能。Ago蛋白參與miRNA對(duì)其靶基因的調(diào)控過(guò)程，前期研究表明Ago2與β細(xì)胞增殖相關(guān)[14]。miR-184在胰島素抵抗模型小鼠和2型糖尿病個(gè)體的胰腺組織中處于沉默狀態(tài)，miR-184的沉默可促進(jìn) Ago2的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)β細(xì)胞增殖，而在瘦素缺乏的ob/ob小鼠中，miR-184過(guò)表達(dá)可降低Ago2蛋白水平，從而阻止β細(xì)胞代償性增殖[15]。

miR-30家族在胚胎期胰腺組織中過(guò)表達(dá)，其中miR-30d可靶向調(diào)節(jié)因子X(jué)6，促進(jìn)人多功能干細(xì)胞分化為胰島素分泌細(xì)胞，miR-200a也具有類似作用，其機(jī)制可能為靶向轉(zhuǎn)錄因子鋅指E盒結(jié)合蛋白1和鋅指E盒結(jié)合蛋白2，抑制上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。敲除miR-375的小鼠會(huì)出現(xiàn)β細(xì)胞數(shù)量下降以及α細(xì)胞數(shù)量上升，此外通過(guò)DNA微矩陣技術(shù)和生物信息學(xué)技術(shù)篩選的miR-375作用靶點(diǎn)均負(fù)調(diào)控細(xì)胞增殖。Morpholinos(一種嗎啉核酸)可通過(guò)阻斷蛋白質(zhì)翻譯過(guò)程抑制目標(biāo)基因功能，Kloosterman等[10]運(yùn)用Morpholinos技術(shù)發(fā)現(xiàn)，敲除miR-375可導(dǎo)致胰腺形態(tài)學(xué)異常。

2.1.3miRNA與β細(xì)胞凋亡 miR-21在1型糖尿病β細(xì)胞凋亡過(guò)程中發(fā)揮重要作用，miR-21可通過(guò)上調(diào)程序性細(xì)胞死亡因子4表達(dá)水平，激活Bax家族，引起β細(xì)胞凋亡。髓細(xì)胞白血病1基因?yàn)榭沟蛲龅鞍准易錌細(xì)胞淋巴瘤2家族的重要成員，在細(xì)胞凋亡過(guò)程中發(fā)揮重要作用[16]。Roggli等[17]研究發(fā)現(xiàn)，miR-29a/b/c可下調(diào)髓細(xì)胞淋巴瘤1基因的表達(dá)，促進(jìn)非肥胖糖尿病小鼠β細(xì)胞凋亡。炎癥介質(zhì)在β細(xì)胞凋亡中起重要作用，研究表明白細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α等可上調(diào)miR-34a、miR-146a的表達(dá)，體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明下調(diào)miR-34a、miR-146a的表達(dá)可抑制促炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)的β細(xì)胞凋亡[18]。

2.2miRNA與胰島素合成 胰島素合成受血糖水平調(diào)控，葡萄糖在葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體作用下進(jìn)入β細(xì)胞，經(jīng)糖酵解和三羧酸循環(huán)產(chǎn)生腺苷三磷酸，致使胞內(nèi)腺苷三磷酸/腺苷二磷酸比值增高，通過(guò)作用于胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶，使胰島素基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件v-maf肌腱膜纖維肉瘤癌基因同源物A、配對(duì)框6、叉頭框轉(zhuǎn)錄因子O1與胰島素基因啟動(dòng)子結(jié)合，調(diào)控胰島素合成。

miRNA主要通過(guò)以下兩種方式調(diào)控胰島素合成[19]。首先，miRNA阻礙β細(xì)胞糖代謝和腺苷三磷酸生成過(guò)程。miR-130a、miR-130b、miR-152在糖耐量異常和2型糖尿病患者胰島中過(guò)表達(dá)，上述過(guò)表達(dá)的miRNA可負(fù)調(diào)控葡萄糖激酶和丙酮酸脫氫酶E1α亞單元，抑制糖酵解，同時(shí)阻礙丙酮酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)腺苷三磷酸/腺苷二磷酸比值下降，降低胰島素的合成[20]。線粒體解偶聯(lián)蛋白2為線粒體內(nèi)膜的跨膜蛋白，在不產(chǎn)生腺苷三磷酸的情況下，可介導(dǎo)質(zhì)子從內(nèi)外膜間隙轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體內(nèi)膜，在維持線粒體功能方面起著關(guān)鍵作用，線粒體解偶聯(lián)蛋白2過(guò)表達(dá)可降低腺苷三磷酸生成，阻礙胰島素合成，miR-15a可通過(guò)抑制線粒體解偶聯(lián)蛋白2表達(dá)而增加胰島素合成[21]。單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1轉(zhuǎn)運(yùn)乳酸和丙酮酸入線粒體，參與β細(xì)胞中腺苷三磷酸生成，miR-29直接抑制單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的表達(dá)，降低腺苷三磷酸生成，減少胰島素合成[22]。

其次，miRNA可直接調(diào)控胰島素基因的表達(dá)。miR-7在分泌胰島素樣肽的細(xì)胞和β細(xì)胞中過(guò)表達(dá)，在小鼠中，miR-7通過(guò)抑制配對(duì)框6的表達(dá)抑制胰島素基因轉(zhuǎn)錄[3]；在果蠅中，miR-7抑制胰島素樣肽基因Ilp2的轉(zhuǎn)錄，但具體機(jī)制不明[23]。β-制動(dòng)蛋白1可調(diào)控G蛋白偶聯(lián)受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，在胰高血糖素樣肽-1受體脫敏中起到重要作用[24-25]，miR-7可通過(guò)靶向β-制動(dòng)蛋白1(可進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)調(diào)節(jié)核因子κB等轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)而調(diào)控基因表達(dá))調(diào)控胰高血糖素樣肽-1介導(dǎo)的胰島素合成[26]。miR-19b、miR-124a、miR-802可抑制胰島素基因轉(zhuǎn)錄，miR-124a可靶向叉頭框A1、神經(jīng)元分化因子1，干擾胰島素基因轉(zhuǎn)錄[27]，表皮生長(zhǎng)因子可通過(guò)誘導(dǎo)表達(dá)序列標(biāo)簽2的激活以抑制miR-124a的表達(dá)，從而維持正常的β細(xì)胞功能[28]。過(guò)表達(dá)的miR-19b可通過(guò)靶向神經(jīng)元分化因子1，干擾胰島素基因轉(zhuǎn)錄[29]，miR-30d、miR-24、miR-26a、miR-148、miR-186通過(guò)下調(diào)胰島素基因轉(zhuǎn)錄抑制因子性別決定區(qū)Y框蛋白6的表達(dá)，促進(jìn)胰島素基因的表達(dá)[30]。

2.3miRNA與胰島素分泌 miRNA主要從以下兩方面調(diào)控胰島素的分泌。首先，miRNA可干擾電化學(xué)信號(hào)傳遞，β細(xì)胞內(nèi)腺苷三磷酸/腺苷二磷酸比值增高可同時(shí)引起β細(xì)胞膜上腺苷三磷酸敏感的鉀通道關(guān)閉，細(xì)胞膜極化，激活電壓門控L型Ca2+通道開(kāi)放，Ca2+內(nèi)流增加，刺激胰島素分泌顆粒與細(xì)胞膜融合，將合成的胰島素分泌至細(xì)胞外。miR-26a通過(guò)抑制電壓門控Ca2+通道α-1C亞通道阻礙胰島素顆粒與細(xì)胞膜融合[31]。miR-802可抑制Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴激酶Ⅱ介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制Ca2+內(nèi)流，減少胰島素分泌[32]。胰高血糖素樣肽-1通過(guò)多條途徑增加β細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量，進(jìn)而促進(jìn)胰島素分泌，miR-204在β細(xì)胞過(guò)表達(dá)，可通過(guò)抑制胰高血糖素樣肽-1受體的表達(dá)減少胰島素分泌[33]。

其次，miRNA干擾β細(xì)胞的胞吐過(guò)程，miR-7通過(guò)抑制α-突觸核蛋白的表達(dá)，減少對(duì)可溶性N-乙基馬來(lái)酰亞胺敏感因子結(jié)合蛋白受體復(fù)合物的募集，抑制β細(xì)胞分泌囊泡與細(xì)胞膜融合[34]。戴帽蛋白可調(diào)控肌動(dòng)蛋白骨架的重塑，miR-375通過(guò)靶點(diǎn)肌營(yíng)養(yǎng)蛋白基因調(diào)控戴帽蛋白的α1亞基的功能，進(jìn)而干擾β細(xì)胞胞吐[35]。突觸融合蛋白結(jié)合蛋白1(syntaxin-binding protein 1,Stxbp1)為可溶性N-乙基馬來(lái)酰亞胺敏感因子結(jié)合蛋白受體復(fù)合物蛋白成員，可介導(dǎo)胰島素顆粒與細(xì)胞膜融合過(guò)程，2型糖尿病患者胰島中Stxbp1表達(dá)下調(diào)，而miR-9、miR-218、miR-322可直接抑制Stxbp1基因表達(dá)，下調(diào)Stxbp1的表達(dá)[36]。

2.4miRNA與胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 外周靶組織通過(guò)胰島素受體結(jié)合循環(huán)中的胰島素，激活胰島素受體底物，磷脂酰肌醇-3-激酶的p85調(diào)節(jié)亞基即被募集到鄰近質(zhì)膜，p110α催化亞基通過(guò)與p85調(diào)節(jié)亞基結(jié)合將底物4,5-二磷酸磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)化為3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate,PIP3)，進(jìn)而激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/Akt)信號(hào)通路，磷酸酯酶與人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因(phosphates and tensin homologue deleted on chromosome ten gene,PTEN)可將PIP3轉(zhuǎn)化為磷酸化亞型。PIP3與Akt結(jié)合后通過(guò)靶向糖原合成酶激酶3促進(jìn)糖原合成。

陷窩是一種參與胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞膜內(nèi)陷結(jié)構(gòu)，陷窩的標(biāo)志蛋白陷窩蛋白為胰島素受體的重要調(diào)控因子。Trajkovski等[37]發(fā)現(xiàn)miR-103和miR-107可抑制陷窩蛋白的表達(dá)，阻礙胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。Let-7在小鼠肌肉組織中表達(dá)，可通過(guò)抑制胰島素受體、胰島素受體底物2、胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體的表達(dá)干擾胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[38]。miR-15b、miR-33、miR-378則分別通過(guò)抑制胰島素受體、胰島素受體底物2、p110α的表達(dá)阻礙胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[39-41]。過(guò)表達(dá)的細(xì)胞因子信號(hào)抑制劑(suppressor of cytokine signaling,SOCS)通過(guò)下調(diào)胰島素受體底物1、胰島素受體底物2表達(dá)阻斷胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，miR-185可下調(diào)SOCS3的表達(dá)，促進(jìn)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[42]。過(guò)表達(dá)的miR-802可上調(diào)SOCS1、SOCS2的表達(dá)，抑制胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[32]。氧化固醇結(jié)合蛋白相關(guān)蛋白8在Akt磷酸化過(guò)程中起著重要作用，過(guò)表達(dá)的miR-143可下調(diào)氧化固醇結(jié)合蛋白相關(guān)蛋白8的表達(dá)，減弱胰島素對(duì)Akt的激活，阻礙胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[43]。miR-155在肥胖個(gè)體呈現(xiàn)過(guò)表達(dá)，脂肪組織來(lái)源的miR-155可下調(diào)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ的表達(dá)，導(dǎo)致胰島素抵抗[44-45]。

miRNA亦可調(diào)控胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)后的肝糖代謝。miR-19a可下調(diào)PTEN的表達(dá)，抑制PTEN對(duì)糖原合成酶激酶3的激活，刺激肝糖原合成[46]。肝細(xì)胞表達(dá)的miR-33可導(dǎo)致糖原磷酸化酶、磷酸葡糖變位酶水平下降，促進(jìn)肝糖原生成[47]。肌肉組織表達(dá)的miR-27a可抑制糖原磷酸化酶、磷酸葡糖變位酶、α-葡萄糖苷酶，增加糖原的累積[48]。磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶、葡糖-6-磷酸酶是肝糖異生的主要調(diào)節(jié)因子，其激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α及叉頭框轉(zhuǎn)錄因子O1的調(diào)控。miR-27、miR-29、miR-451、miR-33b、miR-446b可通過(guò)直接靶向糖異生相關(guān)酶以及轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控糖異生。miR-446b可直接抑制磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶的表達(dá)，降低糖異生水平[49]，miR-27通過(guò)靶向叉頭框轉(zhuǎn)錄因子O1負(fù)調(diào)控肝糖異生[50]。miR-29在葡萄糖激酶糖尿病大鼠肝臟組織中過(guò)表達(dá)，過(guò)表達(dá)的miR-29通過(guò)下調(diào)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α、葡萄糖-6-磷酸酶的表達(dá)抑制肝葡萄糖生成[51]。在肝臟組織中，葡萄糖和胰島素可通過(guò)抑制甘油激酶的表達(dá)上調(diào)miR-451的表達(dá)，miR-451可通過(guò)Akt-叉頭框轉(zhuǎn)錄因子O1-磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶/葡萄糖-6-磷酸酶信號(hào)通路調(diào)控肝糖異生[52]。miR-33b可直接抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶的表達(dá)以降低糖異生，miR-33b和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1為同種基因的共同表達(dá)物，固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1可促進(jìn)肝糖原生成，同時(shí)抑制糖異生基因表達(dá)，而胰島素可上調(diào)miR-33b和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1的表達(dá)，以有效地抑制肝糖異生[47]。

3 小 結(jié)

糖代謝紊亂為糖尿病等相關(guān)代謝性疾病的主要病理生理特征，miRNA具有組織特異性，在體液中含量穩(wěn)定，可穿梭于細(xì)胞之間，因此miRNA可有效作為疾病早期診斷的標(biāo)志物。miRNA通過(guò)干預(yù)β細(xì)胞功能、調(diào)節(jié)胰島素的合成與分泌、調(diào)控胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等調(diào)控糖代謝。近年發(fā)現(xiàn)miRNA可被遠(yuǎn)處細(xì)胞攝取，發(fā)揮類似“激素”的傳遞信號(hào)的作用，可在一定程度預(yù)測(cè)糖代謝紊亂，但目前研究處于起步階段。隨著研究不斷深入，miRNA將有助于糖尿病等相關(guān)代謝性疾病的診斷和治療。