劉房春，張健

泰達(dá)國(guó)際心血管病醫(yī)院心內(nèi)三科，天津 300457

冠脈介入治療是冠心病的主要治療方法。30年來(lái)冠脈介入治療經(jīng)歷了單純球囊擴(kuò)張時(shí)代、裸金屬支架時(shí)代到藥物洗脫支架時(shí)代，使術(shù)后靶血管的急性閉塞和再狹窄率明顯降低，明顯改善了患者的癥狀及預(yù)后。但是由于內(nèi)皮化的延遲，藥物洗脫支架（drug eluting stent， DES）存在支架內(nèi)血栓及支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)［1］，而且DES對(duì)于大血管病變、小血管病變、分叉病變等原位病變方面效果不理想。藥物涂層球囊（DCB）可以通過(guò)球囊擴(kuò)張將藥物釋放至血管壁，抑制新生內(nèi)膜的增生，從而起到預(yù)防再狹窄的作用，在小血管病變、彌漫性病變及支架內(nèi)再狹窄中顯示出優(yōu)越性。

1 DCB的作用機(jī)制

目前上市的DCB產(chǎn)品中均以使用紫杉醇作為藥物涂層，紫杉醇脂溶性好，其抗增殖作用穩(wěn)定。DCB的主要作用機(jī)制為：（1）抗組織增生作用，細(xì)胞攝取藥物后結(jié)合與微管蛋白導(dǎo)致微管功能障礙，從而抑制細(xì)胞分裂和轉(zhuǎn)移，從而抑制細(xì)胞增殖［2］。（2）DCB釋放藥物，球囊擴(kuò)張貼覆于血管壁提供了充分的接觸面積，使藥物能被血管壁迅速攝取，血管壁對(duì)藥物吸收具有均一性［3］。（3）藥物還可抑制平滑肌細(xì)胞的遷移和表型的改變，從而抑制內(nèi)膜增生性炎癥反應(yīng)［4］。（4）DCB無(wú)聚合物基質(zhì)的殘留及金屬網(wǎng)格［5］，從而減少了內(nèi)膜炎癥反應(yīng)，極大減少血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，且可縮短雙聯(lián)抗血小板的時(shí)間，為不能耐受雙聯(lián)抗血小板聚集及近期需要手術(shù)病人提供了治療選擇。本文主要對(duì)DCB在支架內(nèi)再狹窄、分叉病變與小血管病變、急性心肌梗死等原位血管病變中的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

2 DCB的循證研究和臨床應(yīng)用

2.1 DCB在支架內(nèi)再狹窄的應(yīng)用

DCB的臨床研究為治療支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR），積累了最多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。Scheller等［6］研究顯示紫杉醇DCB治療ISR的臨床預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，證明了DCB安全更高效。有研究結(jié)果表明在2年隨訪期未發(fā)生支架內(nèi)血栓事件，證明了DCB在治療ISR的安全性和有效性，而且可降低再次血運(yùn)重建的發(fā)生率［7］。

PEPCAD II研究［8］比較了紫杉醇DCB與第一代藥物洗脫支架（Taxus）治療ISR的療效，隨訪6個(gè)月發(fā)現(xiàn)，DCB組晚期官腔的丟失［（0.17±0.42）mm vs（0.38±0.61）mm，P=0.03］、ISR（3.4%vs20.4%，P=0.01）及靶血管的血運(yùn)重建率（3.1%vs 16.7%，P=0.02）均低于DES組。且12個(gè)月隨訪主要不良心血管事件的發(fā)生率及血運(yùn)重建率也低于DES組。此研究相關(guān)3年［9-10］隨訪也證實(shí)了DCB的安全性和有效性。

PEPCAD china研究［11］對(duì)DCB與DES治療ISR的對(duì)比發(fā)現(xiàn)，DCB組的晚期官腔丟失非劣于DES組［（0.5±0.5）mm vs（0.6±0.6）mm，P非劣效=0.0005］，12個(gè)月主要不良心血管事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。此研究結(jié)果表明了DCB不劣于DES，同時(shí)為支架內(nèi)再狹窄的治療提供了一種有效的治療方法。此研究的2年隨訪結(jié)果也表明DCB明顯降低患者的全因死亡及心血管死亡率。The RESTORE ISR China Randomized Trial評(píng)估了第一代Restore DCB和SeQuent Please DCB在DES-ISR中的應(yīng)用，1年隨訪結(jié)果表明兩組靶血管管腔狹窄程度相當(dāng)［12］。一項(xiàng)Meta分析（共1 976例ISR患者，其中DCB治療1 033例）結(jié)果顯示：兩組的全因死亡、心血管死亡及靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建率相當(dāng)［13］。因此，2018年ESC《血運(yùn)重建指南》推薦DCB治療支架內(nèi)再狹窄為I（A）類指征。

2.2 DCB在小血管病變中的應(yīng)用

小血管病變（直徑介于2.0～2.8mm）占冠脈介入治療的30%，其介入治療仍存在較高的再狹窄率，置入裸支架后再狹窄率高達(dá)25%，置入藥物洗脫支架后再狹窄為5%～25%。而且DCB具有良好的通過(guò)性能，避免出現(xiàn)支架植入困難的情況。首個(gè)DCB治療小血管病變的臨床研究，共入組114例患者，其中DCB組82例，DCB加裸支架組32例，主要臨床終點(diǎn)為6個(gè)月的管腔丟失，次要臨床終點(diǎn)為6個(gè)月的再狹窄率及1～3年的MACE的發(fā)生率［14］。6個(gè)月結(jié)果顯示：DCB組的晚期管腔丟失顯著低于DCB加裸支架組（0.16±0.38）mm vs（0.73±0.74）mm。DCB組再狹窄率更低（5.5%vs 44.8%）。36個(gè)月的MACE發(fā)生率DCB組更低（6.1%vs 37.5%）。靶血管的血運(yùn)重建率DCB更低（4.9%vs 28.1%）。BELLO研究是比較DCB和紫杉醇洗脫支架（PES）治療小血管病變（直徑＜2.8 mm）的臨床隨機(jī)試驗(yàn)，24個(gè)月隨訪顯示，DCB組MACE發(fā)生率和靶血管的血運(yùn)重建率低于PES組（14.8% vs 25.3%，P=0.08；6.8%vs 12.1%，P=0.25）［15］。BASKET-SMALL2研究是關(guān)于DCB和DES在小血管病變的一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照研究［16］，共入組758例患者（DCB組382例，DES組376例），12個(gè)月的MACE發(fā)生率，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（DCB 7.5%vs DES 7.3%，P=0.918）。RESTORE SVD隨機(jī)試驗(yàn)比較了256例2.0～2.75 mm原位病變應(yīng)用DCB和佐他莫司洗脫支架治療的效果［17］，DCB組和藥物洗脫支架組2年靶病變血運(yùn)重建方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（5.2% vs 3.7%，P=0.75）。根據(jù)以上研究結(jié)果，DCB是治療小血管病變的一種有效選擇。對(duì)于小血管病變DCB可能是DES的替代方案，具有正性血管重構(gòu)和縮短雙重抗血小板治療的優(yōu)勢(shì)。然而對(duì)于小于2.0 mm的非常小的冠狀動(dòng)脈血管應(yīng)采用冠狀動(dòng)脈球囊擴(kuò)張術(shù)或最佳的藥物治療，特別是在慢性冠狀動(dòng)脈綜合征的患者中。

2.3 DCB在分叉病變中的應(yīng)用

分叉病變一直是冠脈介入治療中比較棘手的問(wèn)題，無(wú)論是采用單支架技術(shù)還是復(fù)雜的雙支架技術(shù)（crush、cullote等），但是PCI術(shù)后MACE及邊支閉塞的發(fā)生率高達(dá)15%～20%［17］。

PEPCAD V分叉病變研究［18］共入選了28例分叉病變的患者，研究結(jié)果顯示，隨訪9個(gè)月結(jié)果發(fā)現(xiàn)主支和分支晚期官腔丟失分別為（0.38±0.46）mm和（0.21±0.48）mm，說(shuō)明DCB治療分叉病變具有可行性。Stella研究［19］顯示DCB組較普通球囊組在分叉病變中更具優(yōu)勢(shì)。DEBSIDE分叉病變研究［20］顯示，12個(gè)月隨訪結(jié)果顯示主支及的邊支的靶病變的血運(yùn)重建率分別為10%和2%，進(jìn)一步驗(yàn)證了PEPCAD-BIF的研究結(jié)果。因此，DCB為分叉病變的治療提供了一種新的方法和策略，但是需進(jìn)一步大規(guī)模的臨床研究。

2.4 DCB在原發(fā)大血管病變中的應(yīng)用

近年來(lái)，多個(gè)國(guó)家推薦使用DCB治療原發(fā)大血管病變（直徑大于2.8 mm），因此循證醫(yī)學(xué)癥狀也隨之增多。季福綏團(tuán)隊(duì)研究［22］共納入595處病變，其中222例為大血管病變，隨訪顯示主要心血管不良事件大血管病變組低于小血管病變組（0.0% vs 1.4%），靶血管血運(yùn)重建率較低（0.0%vs 1.1%）。國(guó)外DEBUT研究［23］把出血高風(fēng)險(xiǎn)需要介入治療的患者分為DCB組（81例）和BMS組（82例），術(shù)后9個(gè)月隨訪顯示，DCB組靶病變血運(yùn)重建率低（0.0%vs 6%），主要心血管不良事件DCB組更低。有研究表明觀察DEB治療冠狀動(dòng)脈原位大血管病變（直徑≥3.0 mm）的療效和安全性，共入選118例患者（135例病變），隨訪12個(gè)月的靶病變血運(yùn)重建例數(shù)為4例，占3.4%，總的血運(yùn)重建數(shù)為13例，占11.0%[24]。此研究進(jìn)一步證實(shí)了DEB在原位病變大血管中應(yīng)用的安全性和有效性。因此，DCB治療原發(fā)大血管病變是安全和有效，但是與DES的比較尚缺乏大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，這是未來(lái)的研究方向之一。

2.5 DCB在急性心肌梗死中應(yīng)用

冠脈介入治療是目前急性心肌梗死最佳的治療方法，從經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)到裸支架植入，以及目前廣為應(yīng)用的藥物洗脫支架。介入治療可以緩解冠脈狹窄、縮小梗死范圍，改善患者臨床預(yù)后。但是，由于支架內(nèi)再狹窄、植入后早期和晚期支架血栓形成原因，需要長(zhǎng)期的雙重抗血小板治療，從而增加出血風(fēng)險(xiǎn)。晚期支架相關(guān)的主要心血管不良事件發(fā)生在PCI術(shù)后1～5年之間，這也成為臨床上一個(gè)治療挑戰(zhàn)。由于DCB的無(wú)金屬網(wǎng)格植入、抗增殖藥物涂層均勻傳遞以及抑制了內(nèi)皮細(xì)胞炎癥，充分體現(xiàn)了其在急性心肌梗死治療中有理論上的治療優(yōu)勢(shì)。目前關(guān)于DCB應(yīng)用于急性心肌梗死的研究相對(duì)較少。PAPPA研究［25］是第一個(gè)觀察DCB在直接PCI中安全和有效性的臨床試驗(yàn)，共入組100例STEME患者，其中59例患者行DCB血管成形術(shù)，41例患者因C-F型夾層行緊急支架植入治療，1年的隨訪結(jié)果顯示，僅5例發(fā)生了M A C E事件，結(jié)果表明單用DCB治療是安全有效的。該研究的主要缺陷是單中心、缺乏長(zhǎng)期的隨訪結(jié)果。有研究表明比較急性ST段抬高型心肌梗死患者應(yīng)用DCB和藥物涂層支架（DES）后臨床及造影結(jié)果［26］。75例患者隨機(jī)分為DCB組和DES組，主要研究終點(diǎn)是主要心血管不良事件和6個(gè)月晚期官腔丟失。6個(gè)月結(jié)果顯示，只有DES組不良事件發(fā)生率為5.4%，晚期官腔的丟失DCB組優(yōu)于DES組（-0.09±0.09）mm vs（0.10±0.19）mm。該研究顯示急性ST段抬高型心肌梗死患者單純應(yīng)用DCB治療6月后具有較好的臨床和造影結(jié)果。 REVELATION研究［27］是最近發(fā)表的評(píng)估在急性ST段抬高型心肌梗死患者中使用DCB和DES的療效和安全性。在這項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，120例患者按1：1接受DCB或DES治療，主要終點(diǎn)為9個(gè)月的冠脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)結(jié)果(FFR)。隨訪9個(gè)月時(shí)，DCB組平均FFR為0.92±0.05，DES組為，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（0.91±0.06，P=0.27）。此外，DCB組和DES組在晚期官腔丟失和臨床預(yù)后方面沒(méi)有顯著差異。該研究表明單純DCB治療在療效和安全性方面不劣于DES。PEPCAD NSTEMI研究［28］共入選 210例患者，分為支架組（其中裸支架56%，DES44%）和DCB組（85%單純DCB，15%補(bǔ)救支架），主要終點(diǎn)是靶病變失敗率，次要終點(diǎn)包括主要不良心血管和個(gè)體的臨床終點(diǎn)。在（9.2±0.7）月的隨訪中，DCB靶病變失敗率方面優(yōu)于支架，并且在死亡、心肌梗死和靶病變血運(yùn)重建方面和支架治療之間沒(méi)有顯著差異。此研究是第一個(gè)證明DCB對(duì)急性非ST段抬高型心肌梗死患者的安全性和有效性的試驗(yàn)。張大鵬等研究［29］對(duì)比(DCB)與藥物洗脫支架(DES)在接受急診冠狀動(dòng)脈介入治療的急性心肌梗死患者中的有效性與安全性。共入組380例心肌梗死患者，其中接受DCB治療者180例(DCB組)，置入DES者200例，比較兩組患者的預(yù)后。結(jié)果顯示對(duì)于接受急診介入治療的急性心肌梗死患者，使用DCB與DES同樣安全、有效，使用DCB治療者的術(shù)中冠狀動(dòng)脈夾層發(fā)生率高于DES，但多為B型以下。

2.6 DCB在其他病變中的應(yīng)用

DCB在彌漫性病變、鈣化病變及慢性閉塞病變中進(jìn)行了探索性研究，王鶴儒等［30］研究納入僅用DCB治療的CTO患者，共34例，其中24例(79.40%)再通滿意，再狹窄率11.8%。Basavarajaiah等［31］研究表明，DCB在小而長(zhǎng)的彌漫性病變患者中有更好的療效。Rissanen等［32］研究共入選65例患者的82處鈣化病變，在充分旋磨后采用DCB處理，術(shù)后給予雙聯(lián)抗血小板聚集1個(gè)月后改為單抗治療，研究結(jié)果顯示12個(gè)月及24個(gè)月的主要心血管不良事件發(fā)生率分別為14%和20%，靶病變重建率分別為1.5%和3.0%。該研究表明DCB在充分旋磨后的鈣化病變中應(yīng)用DCB是安全和有效的。但目前仍需進(jìn)一步大規(guī)模的臨床研究證實(shí)DCB的有效性和安全性。

3 結(jié)果和展望

大量的臨床試驗(yàn)已證實(shí)DCB治療治療ISR的安全性和有效性，同時(shí)也有證據(jù)支持DCB用于分叉病變、小血管病變等原發(fā)病變的治療，因此DCB為冠脈介入治療提供了新的策略和理念。

盡管如此，DCB在原發(fā)病變的相關(guān)研究較少，樣本量也有限觀察時(shí)間短，其次，DCB雖能有效抑制血管內(nèi)膜的增生，但是不能克服血管壁的彈性回縮及不能解決夾層帶來(lái)的急性血栓。因此需要多中心、大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及長(zhǎng)期隨訪，以進(jìn)一步明確DCB的安全性和有效性。