呂四強，秦文恒，孫占國*

作者單位：1.濟寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，濟寧272013；2.濟寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，濟寧 272029

單指數(shù)擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)通過表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)來定量反映水分子在病變組織中的擴散運動，然而單指數(shù)DWI 無法區(qū)分組織內(nèi)單純水分子擴散和微循環(huán)灌注信息，影響了定量評估的準確性。而基于雙指數(shù)擬合模型的體素內(nèi)不相干運動加權(quán)成像(intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging，IVIM-DWI)可以通過多b 值擬合分別獲得病變內(nèi)水分子真實擴散和微循環(huán)灌注參數(shù)，能夠更加準確、客觀地反映病變組織的結(jié)構(gòu)和功能信息。近年來，隨著磁共振設(shè)備和采集技術(shù)的發(fā)展，IVIM-DWI 在肺部病變評估中的應(yīng)用潛力逐漸被重視[1-3]。本文就肺部IVIM-DWI 相關(guān)技術(shù)參數(shù)、IVIM-DWI 對肺良惡性病變的鑒別及其在肺癌評估中的應(yīng)用進展作一綜述。

1 IVIM-DWI的基本原理及其應(yīng)用現(xiàn)狀

IVIM-DWI 成像信號衰減的雙指數(shù)模型可用以下公式表示[4]：Sb/S0=(1-f)·exp (-bD)＋f·exp [-b (D+D*)]。其中Sb代表不同b值(b≠0 s/mm2)時的信號強度，S0代表b＝0 s/mm2時的信號強度；D 是真性擴散系數(shù)，也稱慢擴散系數(shù)(Dslow)，反映的是感興趣區(qū)純水分子的擴散運動；D*是偽擴散系數(shù)，也稱快速表觀擴散系數(shù)(Dfast)，代表感興趣區(qū)的毛細血管網(wǎng)的微循環(huán)灌注；f 是灌注分數(shù)，表示局部微循環(huán)灌注相關(guān)效應(yīng)與總擴散效應(yīng)的體積比，可用于確定感興趣區(qū)的血容量。D、D*單位均為mm2/s，f值無單位。

近年來，國內(nèi)外學(xué)者已將IVIM-DWI 廣泛應(yīng)用于頭頸部、乳腺、肝臟、腎臟等良惡性病變的鑒別及療效的評估中，研究結(jié)果表明IVIM-DWI 不僅可以鑒別腫瘤的良惡性，對于腫瘤性病變的分級和分期也具有指導(dǎo)作用[5-9]。但由于肺實質(zhì)氫質(zhì)子密度較小、呼吸運動偽影較大及病變-肺界面磁場不均質(zhì)性等的影響，IVIM-DWI在肺部的應(yīng)用依然面臨著諸多挑戰(zhàn)，目前相關(guān)應(yīng)用研究報道較少。但IVIM-DWI 作為一種無創(chuàng)功能學(xué)檢查方法，能夠彌補肺部病變單純形態(tài)學(xué)評估的局限性，具有重要的臨床應(yīng)用前景。

2 影響肺部IVIM-DWI成像的相關(guān)技術(shù)參數(shù)

除了掃描儀主磁體系統(tǒng)、梯度系統(tǒng)等硬件設(shè)施外，b 值的選擇、圖像采集序列、掃描時呼吸方式以及數(shù)據(jù)測量感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)的選取都可以直接或間接地影響肺部IVIM-DWI的圖像質(zhì)量和數(shù)據(jù)擬合的準確性。

2.1 b值的選擇對IVIM-DWI成像的影響

IVIM-DWI 需使用多個b 值才能將組織擴散信息與灌注信息分開。理論上來說，b值的數(shù)量越多，獲得的圖像質(zhì)量越好，數(shù)據(jù)擬合的準確性也就越高，但相應(yīng)的采集時間也會延長[10]。多個b 值中，低b 值獲得的數(shù)據(jù)穩(wěn)定性和重復(fù)性較差，所以應(yīng)適當(dāng)增加b＜200 s/mm2的b 值數(shù)量，且b＜50 s/mm2的數(shù)量至少設(shè)置兩個，才能有效提高灌注評估的準確性[11-12]。而在目前已發(fā)表的關(guān)于IVIM-DWI 在肺部應(yīng)用的文獻中，b 值的數(shù)量從4 到13 個不等，大多數(shù)學(xué)者常采用10 個左右的b 值進行數(shù)據(jù)擬合，最小b 值均設(shè)定b=0 s/mm2，最大b 值往往采用b=800 s/mm2或b=1000 s/mm2，其 中b＜200 s/mm2的 個 數(shù) 約 占b值總數(shù)的三分之二且分布較密集，而b＞200 s/mm2的個數(shù)約占b值總數(shù)的三分之一且分布較稀疏[3,13-15]。

2.2 采集序列對IVIM-DWI成像的影響

既往研究中，學(xué)者們多采用平面回波成像(echo-planar imaging，EPI)序列進行肺部IVIM-DWI 成像[16]。EPI 序列可以縮短掃描時間，減少呼吸運動偽影，但是磁敏感偽影可導(dǎo)致圖像失真，一些肺部小病灶的成像質(zhì)量更是難以保證[16]。針對這一問題，有學(xué)者嘗試采用快速自旋回波成像(turbo spin-echo，TSE)序列進行IVIM-DWI 成像。TSE 序列采用多重射頻重聚脈沖糾正磁場的不均質(zhì)性，可以很大程度上降低磁敏感偽影，減少圖像變形及失真[17-18]。Wan 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，對比EPI 和TSE 兩種IVIM-DWI 采集方式在肺癌中的應(yīng)用，與EPI序列相比，TSE 序列成像幾乎無失真，且ADC 值、D 值重復(fù)測量的穩(wěn)定性明顯提高，但伴隨圖像質(zhì)量提升的是采集時間的明顯延長，限制了TSE序列IVIM-DWI的常規(guī)應(yīng)用。近年來，有學(xué)者嘗試將梯度-自旋回波(gradient and spin echo，GRASE)序列應(yīng)用于磁共振胰膽管成像及顱腦DWI[19-20]，結(jié)果表明GRASE 序列既可以保證圖像的質(zhì)量，還可以縮短掃描時間，具有較大的臨床應(yīng)用潛力。目前尚未見將GRASE 序列用于肺部IVIM-DWI 成像的文獻報道，其應(yīng)用的可行性及成像效果亟待嘗試和探索。

2.3 掃描時呼吸方式對IVIM-DWI成像的影響

胸部MRI 圖像采集時常用呼吸方式包括自由呼吸，呼吸觸發(fā)及屏氣掃描三種，而目前尚未見關(guān)于三種呼吸采集方式對IVIM 成像質(zhì)量及定量參數(shù)影響的專題報道。既往胸部單指數(shù)DWI研究[21]表明，呼吸方式的選擇對于成像質(zhì)量具有一定影響，以自由呼吸下采集的圖像質(zhì)量最高。Swerkersson等[22]發(fā)現(xiàn)，對于體積較小的病灶或位于肺下葉的病灶，自由呼吸比呼吸觸發(fā)獲得的圖像質(zhì)量更穩(wěn)定。對于IVIM-DWI 掃描，屏氣呼吸掃描和呼吸觸發(fā)均容易受患者呼吸的影響，從而影響圖像的信噪比和掃描時間[23]，而自由呼吸IVIM-DWI 掃描的采集時間和圖像質(zhì)量都更易被臨床接受，因而被大多數(shù)學(xué)者采用[14-15,23]。

2.4 ROI的選取對IVIM-DWI數(shù)據(jù)測量的影響

目前，IVIM 數(shù)據(jù)測量時ROI 的選取標(biāo)準亦不統(tǒng)一，多數(shù)文獻采用最大層面勾勒法(避開壞死、囊變等區(qū)域)，但由于腫瘤的異質(zhì)性及血管分布差異，勾勒法測量無法全面、客觀地反映病灶整體的結(jié)構(gòu)特點[11,24]。全腫瘤容積直方圖分析(包含囊變、壞死等區(qū)域)已用于甲狀腺腫瘤[25]及肝臟腫瘤[26]的IVIM-DWI 成像中，其可獲取病灶內(nèi)所有體素的參數(shù)特征，而這一測量方法在肺部IVIM-DWI 中的研究應(yīng)用較少[27-28]。Yuan 等[29]研究發(fā)現(xiàn)，容積直方圖分析可提高觀察者間的短期重復(fù)性[組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intra-class correlation coefficients，ICC)為0.89～0.95]，能夠更準確地反映腫瘤的特征。因此肺部病變IVIM-DWI的研究設(shè)計中，應(yīng)盡量選用容積直方圖分析法獲取定量參數(shù)，以取得更準確的研究結(jié)果。

3 IVIM-DWI在鑒別肺部腫瘤良惡性中的應(yīng)用

惡性腫瘤細胞增殖速度快，細胞排列緊密，水分子擴散受限程度高于良性腫瘤[30]。因此，單指數(shù)DWI 或IVIM-DWI 均能對肺腫瘤良惡性的鑒別提供依據(jù)，其中IVIM-DWI 可通過D 值反映真實的水分子擴散，理論上應(yīng)較ADC 值具有更高的診斷效能。Yuan 等[31]的一項IVIM-DWI 鑒別肺良惡性腫瘤的研究發(fā)現(xiàn)，D 值鑒別肺腫瘤良惡性的準確率(72.2%)和敏感度(91.3%)均顯著高于ADC(準確率66.7%，敏感度81.2%)。Wan等[11]的研究結(jié)果與Yuan 等相仿，發(fā)現(xiàn)D 值鑒別肺腫瘤良惡性的診斷效能[曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.884]高于ADC 值(AUC 為0.832)。一篇Meta 分析[2]也得出D 值對肺腫瘤良惡性的鑒別診斷效能最佳(AUC=0.90)，其次是ADC 值(AUC=0.86)。Jiang等[32]發(fā)現(xiàn)IVIM-DWI在肺腫塊(直徑＞3 cm)的良惡性鑒別中，D 值的診斷效能高于ADC 值，其敏感度和特異度分別為90.57%和89.47%，然而在肺結(jié)節(jié)(直徑≤3 cm)的良惡性鑒別中卻發(fā)現(xiàn)ADC 值的診斷效能最高?？梢姡琁VIM-DWI 成像對肺部小病灶良惡性的鑒別價值尚不明確，這可能與小病灶更易受到呼吸運動、磁敏感偽影和部分容積效應(yīng)的影響有關(guān)。

目前，IVIM-DWI 成像中，f 和D*值對肺部病變良惡性的鑒別診斷價值尚存在較大的爭議。Wang等[33]和Deng等[15]研究發(fā)現(xiàn)，f 值可以鑒別肺癌和炎性病變。然而，更多的文獻認為f和D*不能作為鑒別肺腫瘤良惡性的參考指標(biāo)，一方面因為部分良惡性肺腫瘤的微循環(huán)灌注狀態(tài)在一定程度上較為類似[23]；另一方面回波時間的設(shè)定、組織的T2弛豫時間均對f值有較大影響，進而降低了f 值的穩(wěn)定性[11,24]。雖然f 和D*值目前在肺腫瘤良惡性鑒別中的價值仍存在爭議，但它們作為反映病變灌注信息的參數(shù)，仍具有重要的應(yīng)用潛力，有待規(guī)范掃描參數(shù)、擴大樣本量對其進一步探討。

4 IVIM-DWI在肺癌精準評估中的應(yīng)用

IVIM-DWI 不僅可以鑒別肺腫瘤的良惡性，在鑒別肺癌不同亞型中也具有一定的潛力。侯月嬌等[34]研究發(fā)現(xiàn)D 值鑒別小細胞肺癌和非小細胞肺癌的診斷效能最高(AUC 為0.874)，而D*和f值的鑒別價值有限。Zheng等[24]研究也發(fā)現(xiàn)小細胞肺癌的ADC、D值顯著低于非小細胞肺癌，且以D值的診斷效能最高(AUC 為0.82)。小細胞肺癌D 值更低的現(xiàn)象主要與小細胞肺癌增殖速度快，細胞外間隙較非小細胞肺癌更小，進而導(dǎo)致腫瘤內(nèi)水分子擴散明顯受限有關(guān)。上述兩項研究均表明D*和f值不能有效區(qū)分肺癌的病理亞型。然而，Peng等[30]卻發(fā)現(xiàn)腺癌組的f值顯著高于鱗癌組和小細胞肺癌組，f值對不同細胞類型的肺癌具有一定的鑒別意義。Liu 等[1]把44 例肺腺癌的患者分成低級別組(原位癌、微浸潤癌或貼壁為主腺癌)、中級別組(乳頭狀或腺泡狀為主腺癌)和高級別組(微乳頭或?qū)嶓w為主腺癌)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)f 值在肺腺癌的病理分級評估中也具有一定價值。

此外，IVIM-DWI在肺癌的分化、分期及增殖狀態(tài)的評估中也具有一定的潛能。理論上分化程度低的非小細胞肺癌增殖能力強、細胞致密、血供豐富。余芬芬等[35]的研究表明低分化的非小細胞肺癌D*和f值均高于高分化者，但D值的意義沒有得到體現(xiàn)，可能與其納入的樣本量較小有關(guān)。此外，Ye等[36]研究發(fā)現(xiàn)D 值可用于術(shù)前評估肺癌縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢出，其診斷敏感度及特異度分別為70.0%、84.1%，對肺癌術(shù)前N 分期具有一定的價值。還有研究發(fā)現(xiàn)ADC 和D 值與肺癌患者Ki-67 的表達狀態(tài)呈負相關(guān)，均能夠反映腫瘤細胞的增殖情況，其中D值的診斷效能最高(AUC為0.85)[24]。另有學(xué)者報道，D值與肺癌表皮因子生長受體的突變狀態(tài)也有一定相關(guān)性[37]?？梢?，IVIM在肺癌的精準診斷中具有重要的臨床應(yīng)用潛力，有待進一步探索。

5 IVIM在肺癌療效評估中的應(yīng)用

由于多數(shù)肺癌確診時已是晚期，對于晚期非小細胞肺癌臨床主要以藥物化療和分子靶向治療為主。既往研究發(fā)現(xiàn)，IVIM-DWI參數(shù)與腫瘤細胞密度、微血管密度及增殖指數(shù)存在一定的相關(guān)性，其參數(shù)的變化可以反映腫瘤治療前后的病理改變[38-39]。研究表明，IVIM-DWI參數(shù)D和ADC值均具有較好的組內(nèi)重復(fù)性及組間一致性[ICC 為0.918～0.944；組間變異系數(shù)(within coefficient of variation，WCV)為5.04%～6.64%]，其對于肺癌治療前后的變化及隨訪的評估是可行的[22]。江建芹等[40]把聯(lián)合化療一周期的26 例晚期非小細胞肺癌患者根據(jù)實體瘤評價標(biāo)準分為治療有效組和無效組，對比治療前后IVIM-DWI參數(shù)的變化，發(fā)現(xiàn)有效組治療前ADC、D和f值均明顯低于化療后，無效組治療前僅f 值低于化療后，而ADC 和D 值治療前后無變化。對比常規(guī)化療藥物，抗血管生成藥物可以選擇性抑制腫瘤血管生成、誘導(dǎo)細胞凋亡，毒副作用更小，可明顯改善患者預(yù)后。Shi 等[41]對荷瘤小鼠進行抗血管藥物CA4P 治療，應(yīng)用IVIM-DWI 評估治療前后腫瘤的變化并與病理對照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)f和D*能夠在非小細胞肺癌出現(xiàn)形態(tài)學(xué)變化之前無創(chuàng)性地反映出CA4P 的治療效果。還有學(xué)者應(yīng)用IVIM-DWI 評估納米藥物治療小鼠非小細胞肺癌的療效，發(fā)現(xiàn)D 值與腫瘤組織Ki-67 的表達水平呈負相關(guān)，可通過D 值變化反映腫瘤細胞的增殖狀態(tài)，進而預(yù)測非小細胞肺癌的治療效果[42]。綜上，IVIM-DWI可以對肺癌早期治療的效果進行評估，預(yù)測抗腫瘤藥物治療應(yīng)答的可靠性，從而區(qū)分出潛在的治療有效或者無效的人群，避免無效人群的過度醫(yī)療。

6 總結(jié)與展望

綜上所述，IVIM-DWI 可以無創(chuàng)地反映組織中水分子的擴散和微循環(huán)灌注有關(guān)的信息，在肺部病變良惡性的鑒別診斷、肺癌的精準評估及肺癌療效的早期評估中具有重要的應(yīng)用前景。目前IVIM-DWI掃描技術(shù)的標(biāo)準化設(shè)定(如b值數(shù)量及分布的選擇、ROI的選取、掃描技術(shù)的選擇等)仍沒有統(tǒng)一的標(biāo)準，需要在后續(xù)的研究中不斷地完善和優(yōu)化。此外，由于D*和f值的不穩(wěn)定性，其在肺部病變評估中的應(yīng)用價值仍需進一步探索。相信隨著MR 技術(shù)的不斷創(chuàng)新和進步，IVIM-DWI 成像技術(shù)將會在未來肺部病變的診斷和治療的評估中發(fā)揮更重要的作用。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。