曾金生，乜煒成，孫麗麗，程淼

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院，北京 100700）

過(guò)敏性鼻炎-哮喘綜合征（CARAS）是一種同時(shí)發(fā)生在上、下呼吸道，并具有相同的氣道過(guò)敏反應(yīng)的獨(dú)立疾病，屬于“同一氣道，同一疾病”的呼吸道疾病，其內(nèi)在的免疫機(jī)制主要涉及Th2免疫反應(yīng)。CARAS的病理生理特征與個(gè)體特異的稟賦直接相關(guān)，這些個(gè)體先天就易受氣源性過(guò)敏原刺激并即刻發(fā)展為氣道超敏反應(yīng)[1]，主要臨床表現(xiàn)為鼻癢、鼻塞、噴嚏、流清鼻涕、咳嗽、喘息、胸悶等一系列的癥狀[2]。最新流行病學(xué)資料顯示，CARAS在世界范圍內(nèi)呈現(xiàn)出發(fā)病率越來(lái)越高的趨勢(shì)，有15%～38%的過(guò)敏性鼻炎患者同時(shí)患有過(guò)敏性哮喘[3]，在中國(guó)過(guò)敏性哮喘合并過(guò)敏性鼻炎的患病率為26%～54%[4]。目前激素和支氣管舒張劑仍然是西醫(yī)治療CARAS發(fā)作的主要手段，然而這些藥物表現(xiàn)出的激素依賴副作用及停藥后易復(fù)發(fā)等問(wèn)題不可忽視[5]。因此有效防治CARAS成為臨床亟待解決的問(wèn)題。中醫(yī)藥歷史悠久，近年來(lái)在防治CARAS中扮演了重要的角色，臨床觀察和研究發(fā)現(xiàn)，許多中醫(yī)方劑在治療CARAS中有著良好的療效，藥物副作用明顯減少[6]。因此，通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)深入挖掘和探討其中包含的重要藥物配伍規(guī)律具有重要意義。本研究將采用頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、聚類(lèi)分析、因子分析研究中醫(yī)藥治療CARAS的用藥規(guī)律，為臨床醫(yī)師提供用藥借鑒。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索方法 利用計(jì)算機(jī)在中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（WANFANG DATA）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）輸入“過(guò)敏性鼻炎-哮喘綜合征”、“CARAS”、“中醫(yī)”、“方劑”、“療效”等關(guān)鍵詞，檢索有關(guān)中醫(yī)藥治療過(guò)敏性鼻炎-哮喘綜合征的文獻(xiàn)報(bào)道，檢索時(shí)間為2000年1月1日至2021年4月30日。

1.2 文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①所選文獻(xiàn)均為運(yùn)用中醫(yī)藥治療CARAS的專家經(jīng)驗(yàn)或臨床研究；②所選文獻(xiàn)中患者均符合CARAS診斷，且無(wú)其他兼癥；③所選文獻(xiàn)明確提及治療有效，方藥組成完備，且所選方藥均為主方，不另含隨主方加減的方劑，服用方法為中藥湯藥內(nèi)服。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述、研究述評(píng)、中醫(yī)理論探討類(lèi)文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)整理 應(yīng)用Excel 2016建立文獻(xiàn)基本信息和藥物數(shù)據(jù)庫(kù)，根據(jù)《中藥大辭典》和全國(guó)高等中醫(yī)藥院?！笆濉币?guī)劃教材《中藥學(xué)》對(duì)文獻(xiàn)中的中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范化處理，如“蟬衣”統(tǒng)一規(guī)范為“蟬蛻”，“僵蠶”統(tǒng)一規(guī)范為“白僵蠶”，余皆仿此，所有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)由雙人錄入，保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.4 數(shù)據(jù)挖掘（1）頻數(shù)統(tǒng)計(jì)分析：應(yīng)用Excel 2016對(duì)藥物性味歸經(jīng)及其頻數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。（2）關(guān)聯(lián)規(guī)則分析：反映藥物和藥物之間的相互依存性和關(guān)聯(lián)性，以藥物（或藥對(duì)）出現(xiàn)的頻數(shù)作為支持度，結(jié)合規(guī)定的支持度閾值生成頻繁項(xiàng)集，探索處方藥物之間的共現(xiàn)規(guī)律，其支持度代表組合出現(xiàn)頻率，反映關(guān)聯(lián)規(guī)則的可信度；網(wǎng)絡(luò)圖可形象地看出各藥物關(guān)聯(lián)關(guān)系及其強(qiáng)度。（3）系統(tǒng)聚類(lèi)分析：根據(jù)藥物的變量特征歸類(lèi)，按照其性質(zhì)遠(yuǎn)近程度客觀分類(lèi)，將同一變量特征指標(biāo)歸為一類(lèi)，并以樹(shù)狀圖直觀的顯示出來(lái)[7-8]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)結(jié)果 根據(jù)上述檢索方法共檢索到288篇文獻(xiàn)，去除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余152篇，閱讀題目和摘要后剩余55篇，下載全文嚴(yán)格篩選后，剩余35篇文獻(xiàn)。

2.2 頻數(shù)統(tǒng)計(jì)分析

2.2.1 高頻藥物頻數(shù)分布 本研究涉及中藥共123味，組方42首，累計(jì)使用頻數(shù)553次，其中頻數(shù)較高的藥物為甘草、麻黃、辛夷、苦杏仁、五味子、半夏、細(xì)辛、黃芪。使用頻數(shù)≥5次的中藥見(jiàn)表1。

表1 過(guò)敏性鼻炎-哮喘常用藥物統(tǒng)計(jì)表（頻數(shù)≥5）

2.2.2 藥物種類(lèi)及性味歸經(jīng)分布 123味中藥按功效可歸納為9類(lèi)，分別為解表藥、補(bǔ)虛藥、化痰止咳平喘藥、理氣活血藥、息風(fēng)止痙藥、清熱藥、收澀藥、利水化濕藥、溫陽(yáng)藥9個(gè)類(lèi)別，其中解表藥和補(bǔ)虛藥所占比例最大。（見(jiàn)表2）取使用頻數(shù)≥4次的中藥共37味分析其藥物性味歸經(jīng)分布，總歸經(jīng)頻數(shù)為82次，歸經(jīng)前兩位分別是肺經(jīng)和脾經(jīng)；藥性總頻數(shù)37次，藥性以溫性和平性為主；五味總頻數(shù)43次，以辛味、苦味和甘味為主。（見(jiàn)圖1～3）

表2 高頻藥物功效分布

圖1 高頻藥物歸經(jīng)分布圖

圖2 高頻藥物藥性分布圖

圖3 高頻藥物藥味分布圖

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 運(yùn)用SPSS Modeler 18.0對(duì)高頻藥物（除甘草）進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，共得到二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則36條（支持度≥28%），二項(xiàng)關(guān)聯(lián)支持度較高是麻黃-細(xì)辛、麻黃-苦杏仁、麻黃-辛夷、辛夷-苦杏仁等。（見(jiàn)表3）從關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖中可以看出麻黃、甘草、杏仁、五味子、辛夷關(guān)系密切。（見(jiàn)圖4）

表3 二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分布（支持度≥28%）

圖4 高頻藥物網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)規(guī)則圖

2.4 系統(tǒng)聚類(lèi)分析 運(yùn)用SPSS Stastics 26.0對(duì)部分高頻藥物（使用頻率＞25%）進(jìn)行聚類(lèi)分析，結(jié)果顯示中藥可聚類(lèi)為8類(lèi)，聚類(lèi)結(jié)果如下圖、表所示。（見(jiàn)圖5、表4）

圖5 高頻藥物聚類(lèi)樹(shù)狀圖（使用頻率＞25%）

表4 高頻藥物聚類(lèi)分析結(jié)果（使用頻率＞25%）

運(yùn)用SPSS Statistics 26.0中的因子分析對(duì)高頻藥物（頻率＞25%）進(jìn)行降維運(yùn)算，結(jié)果顯示：Bartett球形檢驗(yàn)的F值為299.5，df=1 770，P=0.00；KMO為0.51＞0.5，表明適合進(jìn)行因子分析。進(jìn)行方差最大化旋轉(zhuǎn)，累計(jì)貢獻(xiàn)率為73.6%，提取出7個(gè)公因子，結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 高頻藥物因子分析結(jié)果

3 討論

CARAS屬于中醫(yī)學(xué)“鼻鼽”“哮病”的范疇[9]，主要病位在肺與鼻，兩者在生理上緊密相聯(lián)，病理上息息相關(guān)。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中[10]就有記載：“肺主鼻，在竅為鼻”“肺氣通于鼻，肺和則鼻能知臭香矣”“鼻者，肺之官也”“手太陰之別，名曰列缺……別走陽(yáng)明也”?！度数S直指方》[11]云：“鼻者，清氣出入之道路也。陰陽(yáng)升降，氣血和平，一呼一吸，榮衛(wèi)行焉?！薄吨T病源候論》[12]記載“肺臟為風(fēng)冷所乘，則鼻氣不和，津液壅塞而為鼻齆”。由此可見(jiàn)肺氣清利，則肺之精氣上榮清竅，鼻得肺之清陽(yáng)充養(yǎng)則竅道順暢、嗅覺(jué)靈敏；鼻為肺之門(mén)戶，鼻道通暢，有助于肺氣宣發(fā)肅降。若肺臟失調(diào)，衛(wèi)表不固，鼻竅易感受外邪為??；反之若鼻竅失其通暢，則肺之清氣難入，濁氣不出，致臟腑陰陽(yáng)失調(diào)、氣血不和?，F(xiàn)代研究表明，過(guò)敏性哮喘和過(guò)敏性鼻炎有著密切的聯(lián)系，炎癥過(guò)程可能是上呼吸道和下呼吸道之間串?dāng)_中最重要的環(huán)節(jié)。過(guò)敏性鼻炎通過(guò)增強(qiáng)下呼吸道炎癥和過(guò)敏原加重下氣道炎癥及高反應(yīng)性使過(guò)敏性哮喘發(fā)作，支氣管過(guò)敏原刺激也會(huì)增加全身和鼻黏膜炎癥[13]。雖然目前中醫(yī)各家關(guān)于CARAS的病因病機(jī)處于探索階段，尚未形成統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，但基于傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)理論，進(jìn)一步提出“肺鼻同病”新理論，已經(jīng)形成了理論共識(shí)[14]。

3.1 頻數(shù)統(tǒng)計(jì)、藥物種類(lèi)、性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析 頻數(shù)分析結(jié)果顯示使用頻率最高的藥物是甘草、麻黃、辛夷、苦杏仁、五味子、半夏、細(xì)辛、黃芪、蒼耳子等，藥物種類(lèi)主要以解表藥、補(bǔ)虛藥、化痰止咳平喘藥、理氣活血藥為主。CARAS基本病位在肺和鼻，肺開(kāi)竅于鼻，外合皮毛，功能主氣司呼吸，主行水；生理特點(diǎn)喜潤(rùn)惡燥，宣發(fā)肅降[15]；肺鼻功能失調(diào)臨床表現(xiàn)為咳嗽、鼻癢、鼻塞、噴嚏、流涕、喘息、胸悶等臨床癥狀，其中化痰止咳平喘是CARAS的主要治法。根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，臨床治療CARAS的高頻藥物歸經(jīng)多歸肺、脾二經(jīng)，藥味以辛、苦、甘為主，藥性以溫、平為主。一方面辛能行能散，苦能肅降，順?lè)涡l(fā)肅降之性；然肺為嬌臟，不耐寒熱燥濕之侵入，純辛、苦之味難免燥烈，故需以甘緩之；藥性多為溫、平之性，這也合肺嬌嫩清虛的生理特點(diǎn)。國(guó)醫(yī)大師洪廣祥認(rèn)為痰飲是慢性咳喘病的主要病理基礎(chǔ)[16]，他在繼承張仲景“病痰飲者，以溫藥和之”學(xué)術(shù)觀點(diǎn)基礎(chǔ)上，提出了“治肺不遠(yuǎn)溫”學(xué)術(shù)的觀點(diǎn)；又中醫(yī)學(xué)認(rèn)為脾為生痰之源、肺為貯痰之器，現(xiàn)代醫(yī)家一致認(rèn)為痰伏于肺是CARAS的內(nèi)在病理因素，故臨床不僅多以溫藥以化痰飲，而且注重肺脾同調(diào)，以杜生痰之源。

治療CARAS的藥物可歸為9類(lèi)，其中解表藥以麻黃、辛夷、細(xì)辛、蒼耳子、蟬蛻為主，祛風(fēng)解表，宣通鼻竅；補(bǔ)虛藥以黃芪、白術(shù)、白芍、甘草為主，補(bǔ)益脾肺之氣，肺脾同補(bǔ)，培土生金，實(shí)衛(wèi)氣以固表御邪。止咳化痰平喘藥以紫蘇子、苦杏仁、桔梗、半夏除“伏痰”以復(fù)肺宣發(fā)肅降之能，臨床發(fā)現(xiàn)，CARAS具有起病迅速，時(shí)發(fā)時(shí)止的發(fā)病特點(diǎn)，這符合“風(fēng)善行而數(shù)變”的致病特點(diǎn)，當(dāng)機(jī)體衛(wèi)外不固，外風(fēng)入侵皮毛，內(nèi)合肺臟，引起喘嗽、流涕等癥狀，治宜疏風(fēng)散邪，宣肺解表，同時(shí)應(yīng)根據(jù)體質(zhì)因素兼顧本虛，運(yùn)用補(bǔ)虛藥，補(bǔ)益肺脾腎[17]。史鎖芳等[18]通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)運(yùn)用益氣祛風(fēng)、宣痹化飲方治療CARAS，結(jié)果顯示治療組（純中藥組）治療4周、3個(gè)月后FEV1%、EOS、IgE改善均優(yōu)于對(duì)照組（純西藥組）（P＜0.05）。唐雪春等[19]認(rèn)為CARAS的主要病機(jī)為陽(yáng)虛氣弱、風(fēng)痰犯肺、肺失宣降，提出益氣溫陽(yáng)、平喘通竅法治療，擬定了以參蛤青龍湯、玉屏風(fēng)散及蒼耳子散三方合方加減而成的參蛤蒼龍湯治療CARAS，即在止咳平喘、宣肺化痰基礎(chǔ)上，加入益氣、溫陽(yáng)藥以固其本。

3.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則表明，麻黃→細(xì)辛、麻黃→苦杏仁支持度最高，除此之外，麻黃、辛夷、半夏、五味子、黃芪、防風(fēng)、白芷、蒼耳子、白僵蠶、蟬蛻、地龍之間具有較好的關(guān)聯(lián)度。麻黃與苦杏仁是《傷寒論》的經(jīng)典配伍，兩藥相使，一宣一降，肺氣通調(diào)，相得益彰。蒼耳子、白芷、辛夷三藥均為蒼耳子散主要組成成分，除散風(fēng)除濕外，還具有宣通鼻竅之功；黃芪、防風(fēng)是組成玉屏風(fēng)散的重要藥對(duì)，《古今名方醫(yī)論》云[20]：“防風(fēng)遍行周身，稱治風(fēng)之仙藥，上清頭面七竅……為風(fēng)藥中之潤(rùn)劑，然衛(wèi)氣者，……惟黃芪能補(bǔ)三焦而實(shí)衛(wèi)，……是補(bǔ)劑中之風(fēng)藥也”。一項(xiàng)玉屏風(fēng)散合蒼耳子散治療變應(yīng)性鼻炎療效的Meta分析結(jié)果顯示：中藥玉屏風(fēng)散合蒼耳子散+西藥治療變應(yīng)性鼻炎較單用西藥治療臨床療效更優(yōu)，復(fù)發(fā)率更低，不良反應(yīng)更少[21]。鄭劼等[22]基于益氣固表功效探討玉屏風(fēng)散抗過(guò)敏復(fù)發(fā)的作用及機(jī)制，認(rèn)為玉屏風(fēng)散及其活性成分均可不同程度的作用于上皮屏障功能，通過(guò)影響PRRs相關(guān)通路的激活與表達(dá)，降低上皮細(xì)胞易感性，修復(fù)上皮細(xì)胞間的結(jié)構(gòu)完整性，抑制促過(guò)敏微環(huán)境的形成，發(fā)揮固表的作用。白僵蠶、蟬蛻、地龍三藥均為蟲(chóng)類(lèi)藥，《本草綱目》[23]記載“蟬蛻治頭風(fēng)眩暈”“高巔之上，唯風(fēng)獨(dú)到”，故眼、耳、鼻、咽喉及頭部諸多疾病，蟬蛻可作佳選。地龍性善游走，活血祛瘀功效見(jiàn)長(zhǎng)，僵蠶不僅祛風(fēng)解痙通絡(luò)、還善化痰散結(jié)，三藥合用，上下氣道兼顧，搜風(fēng)化痰祛瘀三效兼得。

3.3 聚類(lèi)分析、因子分析結(jié)果闡釋和比較 運(yùn)用SPSS Statistics 26.0對(duì)使用頻率＞25%的藥物共19味進(jìn)行聚類(lèi)，共可聚為8類(lèi)，C1:半夏、細(xì)辛、干姜、白芍、五味子，“干姜、細(xì)辛、五味子”配伍使用是張仲景治療痰飲病的常用配伍，青龍湯、苓甘五味姜辛湯、厚樸麻黃湯等方均以此為主溫化痰飲。三藥均性溫入肺，干姜、細(xì)辛溫肺化痰，五味子收斂肺氣，此三藥聯(lián)用，散中有收，收中有散，彼此協(xié)同，互相制約，體現(xiàn)了“病痰飲者，以溫藥和之”之義[24]。半夏亦為燥濕化痰之主藥，味辛，入肺、胃兩經(jīng)，治沖逆之咳嗽，白芍酸收斂陰，在此與五味子協(xié)同斂肺氣，制約溫藥燥烈之性。C2：麻黃、苦杏仁、地龍，麻黃、苦杏仁一宣一降，為止咳平喘常用藥對(duì)，臨床表明麻黃、地龍亦為常用藥對(duì)，特別適用于痰濁阻塞氣道之哮喘，臨床上具有很好的療效[25]。其配伍關(guān)系為相反，屬于寒溫并用之法。C3：甘草，益肺、脾氣兼調(diào)和諸藥。C4：黃芪、防風(fēng)，此二味藥取玉屏風(fēng)散之意，黃芪益氣實(shí)衛(wèi)，防風(fēng)祛風(fēng)解表，既可散邪又可扶助正氣。C5：白芷、紫蘇子，《本草經(jīng)解》[26]云：“白芷氣溫，稟天春和之木氣……入足陽(yáng)明胃經(jīng)、手陽(yáng)明大腸經(jīng)。氣味俱升，陽(yáng)也”“其子（紫蘇子）尤良，下降之性辛溫氣味尤甚也”，其入手太陰肺經(jīng)與足陽(yáng)明大腸經(jīng)，體現(xiàn)升降相合，表里臟腑同治的思想。C6：白僵蠶、蟬蛻，此二類(lèi)蟲(chóng)類(lèi)藥味辛，無(wú)毒，白僵蠶善泄風(fēng)痰，蟬蛻辛甘、微寒，輕浮發(fā)散，亦適用于小兒，現(xiàn)代藥理表明兩藥抗氣道過(guò)敏作用明顯。C7：辛夷、蒼耳子，兩藥宣通鼻竅作用明顯，主要治療CARAS上呼吸道癥狀。C8：白術(shù)、桔梗，《雷公炮制藥性解》記載“桔梗，味辛……入肺經(jīng)。主肺熱氣奔，痰嗽鼻塞，清喉利膈”，能載諸藥入肺。白術(shù)入脾經(jīng)，甘而除痰濕，培土生金，體現(xiàn)肺脾同調(diào)之義。主成分分析結(jié)果和聚類(lèi)分析結(jié)果大同小異，因子分析采用降維的思想，更加反映高頻藥物聚類(lèi)的主要信息，共提取7個(gè)因子，其中F2較C2多了桔梗，助麻黃宣肺之力，以合苦杏仁、地龍肅降之性。F3在甘草的基礎(chǔ)上增加了紫蘇子，甘草作為使藥，提示甘草統(tǒng)計(jì)意義不大，并突出紫蘇子在CARAS中的降氣平喘作用。

以上8類(lèi)藥物在臨床治療CARAS中有著重要指導(dǎo)意義，C1類(lèi)可分為兩組，一組辛溫化痰飲，另一組酸甘斂肺陰，該類(lèi)主要祛痰飲，斂肺氣，適用于痰飲明顯壅滯于肺者。C2類(lèi)麻黃、苦杏仁一宣一降，為平喘的經(jīng)典配伍，地龍亦為平喘之要藥，又兼化瘀息風(fēng)，治療風(fēng)邪較甚引起的喘咳、胸悶。C4類(lèi)黃芪、防風(fēng)益氣固表，因大多CARAS患者具有先天稟賦不足，素體肺脾兩虛的特點(diǎn)，黃芪、防風(fēng)益肺脾，固衛(wèi)氣。C5、C6類(lèi)白芷、紫蘇子、白僵蠶、蟬蛻宣通鼻竅，有效緩解上呼吸道癥狀，配合宣肺平喘藥體現(xiàn)肺鼻同治之義。C7辛夷、蒼耳子宣通鼻竅，改善癥狀。C8桔梗宣肺，白術(shù)健脾，肺氣宣則氣機(jī)條暢，脾氣健則痰無(wú)所生，兩者配伍一方面杜絕生痰之源，另一方面清肅貯痰之器，宣肺健脾，肺脾同治。以上8類(lèi)藥物相互配伍，為治療CARAS一般用藥規(guī)律。

綜上，通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)治療CARAS的高頻藥物及常用藥對(duì)、藥組進(jìn)行了全面總結(jié)，科學(xué)、客觀地揭示了CARAS的用藥特色和組方規(guī)律，由此可見(jiàn)，針對(duì)標(biāo)實(shí)，CARAS的治療在疏風(fēng)解表（宣通鼻竅）、化痰止咳、降氣平喘的基礎(chǔ)上適當(dāng)使用蟲(chóng)類(lèi)藥?kù)铒L(fēng)通絡(luò)；同時(shí)兼顧本虛，適當(dāng)補(bǔ)益肺脾，需特別注重肺鼻同調(diào)、肺脾同治的臨床思維，這對(duì)臨床CARAS的辨治組方具有借鑒意義。此次研究不足之處在于，一方面部分文獻(xiàn)為臨床個(gè)案經(jīng)驗(yàn)，涉及方藥的有效性尚未通過(guò)嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)證實(shí)；另一方面，目前關(guān)于CARAS的文獻(xiàn)及臨床應(yīng)用方劑數(shù)量有限，還需要更大樣本的臨床數(shù)據(jù)深入探究其用藥規(guī)律。