陳鵬飛，郭 明,2，苗麗娜,3，歐陽嘉慧,3，郭曉琳，杜健鵬,2

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091；2.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院心血管病研究中心，北京 100091；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029；4.山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西 太原 030000）

心力衰竭（heart failure，HF）簡稱心衰，是一種由于心臟結(jié)構(gòu)和/或功能異常而導(dǎo)致心室充盈和/或射血功能受損的臨床綜合征，主要表現(xiàn)為呼吸困難、體液潴留和運動耐量下降等[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國現(xiàn)有心衰患者450萬人，且隨著人口老齡化加劇，冠心病和高血壓的發(fā)病率上升及各種危險因素的增加，慢性心力衰竭患病率逐年增高[2-3]。西醫(yī)目前治療慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）主要以腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS）抑制劑、利尿劑、擴血管藥物、β受體阻滯劑、抗心力衰竭等藥物治療為主，但容易造成用藥抵抗[4]，且改善及預(yù)后情況不一。而中醫(yī)藥治療CHF具有多靶點、多途徑、副作用小、受眾廣等優(yōu)勢，已成為一種新趨勢、新思路。

參芪益心湯由太子參、黃芪、制附子、桂枝、丹參、赤芍、麥冬、五味子、葶藶子、五加皮、甘草組成，具有益氣溫陽、活血利水功效，在治療CHF上取得了良好的臨床療效[5]。目前臨床上已有較多關(guān)于參芪益心湯治療CHF的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），但研究普遍樣本量不足，參考性不強。因此，為探討參芪益心湯治療CHF的有效性及安全性，本研究收集相關(guān)的RCT進行系統(tǒng)評價，以期為其臨床使用提供循證醫(yī)學(xué)參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）參芪益心湯加減治療CHF的RCT。（2）納入病例需明確診斷為CHF，導(dǎo)致CHF的原因不限，納入對象的年齡、性別、民族及病例來源不限，心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級。（3）對照組采用CHF常規(guī)西醫(yī)治療，包括利尿劑、血管擴張劑、強心劑、醛固酮受體拮抗劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及β-受體阻滯劑等指南或/和專家共識推薦的其他藥物。治療組采用常規(guī)西藥合用參芪益心湯治療。（4）結(jié)局指標(biāo)為臨床有效率、6 min步行距離、左室射血分?jǐn)?shù)、左室端軸縮短率、舒張早期及晚期充盈速度、心率變異性指標(biāo)（SDNN、SDANN、RMSSD）、匹茲堡睡眠質(zhì)量評分。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）非隨機對照研究；（2）單純描述性研究；（3）缺少結(jié)局指標(biāo)研究；（4）動物實驗類研究；（5）綜述；（6）經(jīng)驗報道；（7）用藥不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。

1.3 文獻檢索策略 檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang Data）、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、PubMed、Web Of Science、Cochrane Library和Embase數(shù)據(jù)庫，檢索自建庫至2021年7月1日所有應(yīng)用參芪益心湯治療CHF的RCT。中文檢索詞為：（參芪益心湯or參芪益心方）and（心力衰竭or心衰or心功能不全or喘證）；英文檢索詞為：（Shenqi Yixin Decoction）AND（chronic cardiac failure OR chronic heart failure）。

1.4 文獻篩選與信息提取 檢索得到的文獻首先通過Note-Express軟件剔除各數(shù)據(jù)庫中重復(fù)文獻，再由兩名數(shù)據(jù)員獨立閱讀文獻標(biāo)題及摘要，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)初步剔除明顯不符合要求的文獻。再閱讀全文復(fù)篩，嚴(yán)格根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)確定最終納入文獻。制作文獻信息提取表，進行信息提取及交叉核對，提取文獻信息，包括作者及發(fā)表年份、樣本量、年齡區(qū)間、干預(yù)措施、療程及觀察指標(biāo)等。如遇意見不統(tǒng)一則討論商定或交由第三方裁定。

1.5 文獻質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane圖書館推薦的評估風(fēng)險偏倚工具，對所納入的研究進行偏倚風(fēng)險評估及方法學(xué)評價。由兩名研究員獨立評價并交叉核對結(jié)果，評價結(jié)果按照“低風(fēng)險”“高風(fēng)險”“不清楚”為標(biāo)準(zhǔn)進行判定，若評價結(jié)果不同則交由第三方裁定。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用Review Manager5.4軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料效應(yīng)指標(biāo)采用相對危險度（RR）進行分析，計量資料使用均方差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）分析，二者區(qū)間估計均用95%可信區(qū)間（CI）表示，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。運用χ2分析納入文獻的異質(zhì)性，若各研究間異質(zhì)性較?。≒＞0.1，I2＜50%），則使用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；反之，選用隨機效應(yīng)模型分析，若數(shù)據(jù)無法合并則行描述性分析。采用漏斗圖分析納入文獻量＞10篇的結(jié)局指標(biāo)資料的分布狀態(tài)，評估是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 檢索后共獲得中文文獻153篇，英文文獻0篇。剔除重復(fù)79篇，初篩剔除41篇，復(fù)篩剔除14篇，最終19篇文獻符合納入標(biāo)準(zhǔn)，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征 納入19項RCT研究[6-24]，1 804例患者，治療組903例，對照組901例，納入研究的基本特征見表1。

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價 對納入的19項研究進行方法學(xué)質(zhì)量評價。共有19項研究[6-24]采用隨機分組，其中6項研究[7,10,16-17,23-24]采用隨機數(shù)字表法分組，1項研究[11]采用電腦隨機分組法，均評為“低風(fēng)險”；2項研究[20-21]采用入院先后順序法，1項研究[18]采用入組單雙號法，均評為“高風(fēng)險”；其他研究未說明具體的隨機序列產(chǎn)生方法，評為“不清楚”。對于分配隱藏、是否使用盲法，所有研究均未明確報道，評為“不清楚”。對于選擇性報道，所有文獻數(shù)據(jù)均具有完整性，因此評為“低風(fēng)險”。其他偏倚均未報道，評為“不清楚”。（見圖2）

圖2 納入文獻偏倚風(fēng)險評價圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床有效率 16項RCT[6-7,9-17,19-22,24]對臨床有效率進行了評價。各項研究間無異質(zhì)性（P=0.72，I2＝0%），故采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，治療組的臨床有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.23，95%CI(1.18,1.29)，P＜0.000 01]。（見圖3）

圖3 臨床有效率比較的森林圖

2.4.2 6 min步行距離 5項RCT[8-10,14,18]對6 min步行距離進行了評價。各項研究間有較大的異質(zhì)性（P=0.002，I2=77%），故采用隨機效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，治療組CHF患者6 min步行距離明顯長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=104.02，95%CI（83.15，124.89），P＜0.000 01]。（見圖4）逐一剔除各研究以探索異質(zhì)性來源，發(fā)現(xiàn)去掉文獻[10]后，異質(zhì)性明顯降低（P=0.07，I2=58%），考慮異質(zhì)性大的原因可能與該研究的樣本量較大有關(guān)。

圖4 6 min 步行距離比較的森林圖

2.4.3 心功能指標(biāo)

2.4.3.1 左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）15項RCT[8-13,15-20,22-24]對左室射血分?jǐn)?shù)進行了評價。各項研究間有較大的異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=89%），故采用隨機效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，治療組患者LVEF水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=7.63，95%CI（5.93，9.33），P＜0.000 01]。（見圖5）逐一剔除各研究以探索異質(zhì)性來源，發(fā)現(xiàn)去掉文獻[17]、[24]后，異質(zhì)性明顯降低（P=0.000 2，I2=67%），考慮異質(zhì)性大的原因可能與該兩項研究療程較長有關(guān)。

圖5 左室射血分?jǐn)?shù)比較的森林圖

2.4.3.2 左室端軸縮短率（FS）10項RCT[9-13,15-16,18-20,22]對左室端軸縮短率進行了評價。各項研究間無異質(zhì)性（P=0.46，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，治療組CHF患者FS水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=6.54，95%CI（5.81，7.27），P＜0.000 01]。（見圖6）

圖6 左室端軸縮短率比較的森林圖

2.4.3.3 舒張早期及晚期充盈速度（E/A）9項研究[9-13,15,18-20,22]對舒張早期及晚期充盈速度進行了評價，各項研究間無異質(zhì)性（P=0.66，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，治療組CHF患者E/A水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.16，95%CI（0.13，0.19），P＜0.000 01]。（見圖7）

圖7 舒張早期及晚期充盈速度比較的森林圖

2.4.4 心率變異性 2項研究[6-7]對全部竇性心博RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）、RR間期平均值標(biāo)準(zhǔn)差（SDANN）、相鄰RR間期差值的均方根（RMSSD）進行了評價。各項研究間無異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，治療組患者心率變異性改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異統(tǒng)計學(xué)意義，其中：SDNN[MD=12.62，95%CI（10.27，14.97），P＜0.000 01]、SDANN[MD=10.01，95%CI（7.39，12.62），P＜0.000 01]、RMSSD[MD=7.55，95%CI（6.22，8.89），P＜0.000 01]。（見圖8）

圖8 心率變異性各指標(biāo)比較的森林圖

2.4.5 睡眠質(zhì)量 2項研究[6-7]對匹茲堡睡眠質(zhì)量評分進行了評價。各項研究間有較大異質(zhì)性（P=0.06，I2=71%），故采用隨機效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，治療組患者睡眠質(zhì)量改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-3.44，95%CI（-4.57，-2.30），P＜0.000 01]。（見圖9）

圖9 匹茲堡睡眠質(zhì)量評分比較的森林圖

2.4.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況 4篇文獻[7,14-16]提及了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，其中2篇文獻[7,16]報告治療期間兩組患者血常規(guī)、肝腎功能均正常，未出現(xiàn)不良反應(yīng)；劉躍華[15]報告了治療組出現(xiàn)1例頭暈病例，對照組出現(xiàn)1例惡心病例；尚加芬[14]報告了治療組出現(xiàn)1例惡心病例，對照組出現(xiàn)3例惡心、2例嘔吐、1例頭暈病例。

2.5 敏感性分析 對異質(zhì)性較大的結(jié)局指標(biāo)進行敏感性分析，采用逐一剔除各個研究的方法，結(jié)果顯示整體效應(yīng)值無明顯改變。說明即使存在異質(zhì)性，但整體效應(yīng)值穩(wěn)定。

2.6 發(fā)表偏倚評價 對臨床有效率及LVEF分析結(jié)果進行漏斗圖偏倚分析。兩個漏斗圖的研究效應(yīng)的點均大致呈對稱分布，提示臨床有效率及LVEF的Meta分析結(jié)果存在發(fā)表偏倚的可能性較小。（見圖10～11）

圖10 臨床有效率發(fā)表偏倚分析漏斗圖

圖11 左室射血分?jǐn)?shù)發(fā)表偏倚分析漏斗圖

3 討論

參芪益心湯是臨床上用于治療慢性心力衰竭的有效方劑，具有益氣溫陽強心、活血利水養(yǎng)陰功效。該方由太子參、黃芪、制附子、桂枝、丹參、赤芍、麥冬、五味子、葶藶子、五加皮、甘草組成。太子參、黃芪合而為君藥，二者相伍有益氣溫陽利水之效；桂枝、制附子為臣藥，二者為溫?zé)嶂罚赃_助陽散寒之效，并具有壯陽強心之用；丹參、赤芍為臣藥，以達活血化瘀通滯之功；茯苓、葶藶子、五加皮為臣藥，具有寧心利水滲濕的功效；佐以麥冬、五味子補陰斂液，以達陰中求陽之目的；甘草為使藥，調(diào)和諸藥。君臣佐使合而為用，相輔相成，以益氣溫陽強心為本，輔以活血化瘀通絡(luò)藥，使瘀血自除，脈道通暢，佐用利水消腫藥以治其標(biāo)。方中君藥太子參的主要成分為人參皂苷Rb1。現(xiàn)代藥理研究表明人參皂苷Rb1可以通過調(diào)節(jié)與心肌細(xì)胞凋亡相關(guān)的蛋白和mRNA，從而起到抑制心肌凋亡，提高心肌細(xì)胞耐缺氧的作用[25]。黃芪的主要有效成分為黃芪甲苷?，F(xiàn)代研究分析證實黃芪甲苷可以增強受損心肌細(xì)胞線粒體活性，提供更多能量代謝，促進端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶的表達，并抑制脂質(zhì)過氧化的損傷，減慢心肌細(xì)胞凋亡速度，對心肌細(xì)胞有很好的保護作用[26-27]。前期的臨床研究證實，參芪益心湯能夠有效改善慢性心力衰竭患者臨床癥狀和提高生活質(zhì)量，并且能夠調(diào)控凋亡基因，抑制受損心肌細(xì)胞凋亡，從而有效改善心臟功能[9]。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，本方能抑制慢性心力衰竭模型大鼠心肌纖維化，改善心室重塑，降低血清NT-proBNP水平[28]；參芪益心顆粒能改善慢性心力衰竭大鼠心臟指數(shù)、左室指數(shù)，并改善心肌K+、Na+離子代謝，調(diào)整血漿血管緊張素Ⅱ（AⅡ）水平[29]；參芪益心方能增加慢性心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞的磷酸肌酸和三磷酸腺苷含量，下調(diào)解偶聯(lián)蛋白2的表達，從而改善大鼠的心臟功能[30-31]。由此提示參芪益心湯是治療慢性心力衰竭有效方劑，有很好的臨床及實驗依據(jù)。

CHF是諸多心血管疾病的終末階段，亦是重要的死亡原因。研究發(fā)現(xiàn)心臟前、后負(fù)荷過重，心肌收縮舒張功能減弱，心室順應(yīng)性降低及心室重構(gòu)是影響心排血量的重要因素，且上述因素可影響心臟充盈射血功能[32-33]。LVEF、FS、E/A是心臟超聲檢查常用參數(shù)，可較好反映心臟的收縮舒張功能。6 min步行距離是通過步行距離的長短來判斷心功能強度、活動耐量的臨床常用檢測手段。由于CHF病程長并且可損傷心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)，可導(dǎo)致心律失?；蚴?，而心率變異性是反映心臟自主神經(jīng)損傷最為敏感的指標(biāo)，亦是評價CHF患者自主神經(jīng)功能的有效方式[34]。

本研究的局限性：（1）本研究納入的文獻總體質(zhì)量不高，所有文獻均未提及分配隱藏及是否采用盲法，可能會導(dǎo)致偏倚風(fēng)險；（2）西藥的種類、療程、劑量不同，因此異質(zhì)性可能較高；（3）納入文獻間參芪益心湯藥物用量、藥物質(zhì)量、藥物制法及療程的不一致，可能造成臨床異質(zhì)性較大；（4）未限定引起心力衰竭的具體原因，且西藥干預(yù)措施及合并疾病的不同，可能造成臨床異質(zhì)性較大。雖然本研究局限性較大，但仍對臨床選用參芪益心湯治療慢性心力衰竭具有一定的參考價值。

4 結(jié) 論

本研究證明參芪益心湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療能夠顯著改善CHF患者的臨床癥狀、心功能指標(biāo)、心率變異性及睡眠質(zhì)量，提高運動耐量，增強射血分?jǐn)?shù)及心臟收縮舒張功能，且不良反應(yīng)少，安全性高，有利于提高CHF患者生存質(zhì)量，改善CHF癥狀，增強心臟功能，可用于CHF的中藥治療。然而，受本研究局限性的影響，所得結(jié)論尚需要更多高質(zhì)量大樣本RCT予以證實。